Мястото на Omalizumab в лечението на тежка астма

Бронхиалната астма (БА) е едно от най-честите хронични заболявания, което засяга около 300 милиона души по целия свят и продължава да бъде значителен обществен здравен проблем¹. Тя е хетерогенно заболяване, което може да има различни клинични и патофизиологични характеристики². Хроничното възпаление на дихателните пътища (ДП), характерно за астмата се асоциира с обратима обструкция на последните и бронхиална хиперреактивност, които се проявяват със симптоми като свирене и стягане в гърдите, кашлица и задух. Приблизително 70% от пациентите с БА са с алергичен фенотип, който се характеризира с повишени серумни нива на алерген-специфични IgE, а симптомите им се предизвикват от алергени – полени, животински епидермални алергени, микрокърлежи в домашния прах³.

Актуалните указания за лечение и контрол на БА препоръчват стъпаловиден подход на лечение и въпреки че много от пациентите постигат контрол със стандартните терапии, значителна част продължават да имат симптоми и екзацербации (ЕКЦ), независимо от използването на инхалаторни кортикостероиди (ИКС) и дългодействащи β2-адренорецепторни агонисти (ДДБА).

Omalizumab (OMZ) е хуманизирано анти-IgE моноклонално антитяло, което е одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през 2003 г. за възрастни и юноши (над 12-годишна възраст) с умерена до тежка персистираща алергична БА, чиито симптоми са неадекватно контролирани с ИКС⁴. В Европейския съюз OMZ е одобрен за лечение на пациенти на възраст над 6 години с тежка персистираща алергична БА, които са неадекватно контролирани с ИКС и ДДБА⁵.

При алергичната БА, имунната система реагира неадекватно на определен чужд протеин (по принцип безвреден), което води до развитие на възпалителни реакции и поява на характерните за астмата симптоми⁶. Алергените, които влизат в контакт с ДП се представят на Т-лимфоцитите от дендритните клетки, които инициират клетъчно-медииран имунен отговор – особено матурацията и миграцията на Th-клетките. Th2-клетките, от своя страна,  стимулират В-клетките да произвеждат IgE антитела, както и секрецията на проалергенни цитокини като IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. IL-4 е от съществено значение за образуването на IgE, докато IL-5 участва в струпването на еозинофили и базофили, които след това спомагат за възпалителния процес⁷.

Отделеният от В-клетките IgE се свързва към високочувствителните IgE рецептори (FcεRI) на повърхността на мастоцитите и базофилите и в присъствието на алергена предизвиква дегранулация и освобождаване на простагландини, левкотриени, хистамин, протеази, екзогликозидази, протеогликани и цитокини, които предизвикват ранната алергична реакция. Дендритните клетки също имат FcεRI и контактът им с IgE и алерген води до Th2- и еозинофил-асоциираната късна фаза на алергичния отговор⁸. Така, разбирането, че IgE играе ключова роля в алергичната БА стимулира изследванията на терапевтичния потенциал на таргетната срещу антитялото терапия.

OMZ е хуманизирано моноклонално антитяло от тип IgG, което съдържа рамкиращи човешки участъци и определящи комплементарността региони от мише анти-IgE антитяло. OMZ се свързва специфично със свободния (несвързан) IgE и образува omalizumab/IgE комплекси, като така намалява нивата на свободен IgE и предотвратява взаимодействието му с FcεRI, както и с нискоафинитетните IgE рецептори⁹. Тъй като свързаният с OMZ IgE не може да взаимодейства допълнително с FcεRI, антитялото е в състояние да инхибира IgE-индуцираното освобождаване на възпалителни медиатори от мастоцити и базофили без стимулиране на дегранулация.

Тъй като IgE регулира своя собствен рецептор, намаляването на свободния IgE при лечение с OMZ води също и до down-регулация на експресията на FCεRI (но не и на нискоафинитетните IgE рецептори) върху мастните клетки, базофили и циркулиращи дендритни клетки^9,10. Този ефект се наблюдава също и при неатопичната БА¹¹.

Редуцирането на експресията на FCεRI върху мастоцитите допринася също за намаляване на представянето на антигена от дендритните клетки и на освобождаването на медиатори в отговор на контакта с алергена. Така, без значение дали чрез директното си действие – чрез свързване с IgE и/или индиректно чрез десенсибилизация на ефекторните клетки, супресията на свободния IgE корелира на популационно ниво с намаляването на симптомите на БА^12-14.

След приложение на OMZ намаляват серумните нива на свободен IgE, но тъй като антитялото образува комплекс с предварително несвързания IgE, това допринася за увеличаване на общия IgE (съставен от свободни IgE и omalizumab/IgE комплекси). Следователно, не е адекватно да се оценява терапевтичния отговор чрез измерване на нивата на общ IgE. Първоначално се е смятало, че образуването на IgE остава постоянно във времето, но резултатите от последните изследвания показват, че по време на терапията с OMZ, продукцията на IgE първоначално намалява, след това образува плато¹⁵. След първоначалното натрупване нивата на общите IgE намаляват успоредно с понижаването на производството на IgE, което предполага, че то се регулира чрез обратна връзка, определяна от нивото на свободен IgE, което достига ново равновесие след около 5 години лечение с OMZ. Този модел предполага също, че след преустановяване на лечението с omalizumab, образуването на IgE бавно ще се върне към изходните нива.

Клиничната ефикасност на OMZ при пациенти със средно тежка и тежка алергична БА е доказана в няколко мащабни клинични проучвания при възрастни, юноши и деца.

Проучвания при възрастни и юноши

В пет проучвания (фаза III) при пациенти на възраст 12 – 75 години с тежка алергична астма лечението с OMZ е намалило честотата на астматичните ЕКЦ в сравнение с контролата (плацебо или най-добрия терапевтичен стандарт), със статистически значимо понижаване в 4 от петте проучвания^6-20. Анализът на данните от седем изследвания с едногодишно лечение с OMZ (включително пет рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани и две рандомизирани отворени проучвания) потвърждава положителното въздействие на медикамента върху ЕКЦ на астмата, както и намаляване на честотата на непланираните амбулаторни посещения, лечението в спешни звена и хоспитализациите, в сравнение с плацебо²¹. Допълнително, OMZ се свързва със значително намаляване на симптомите на астма и подобряване на качеството на живот (според Asthma Quality of Life Questionnaire).

В изследвания, които включват фаза на намаляване на приемания кортикостероид, пациентите, които са били на OMZ, значително са намалили употребата на ИКС, в сравнение с контролните групи по време на фазите на редуциране на стероида, а някои от тях са били в състояние дори напълно да преустановят приема на ИКС. Нещо повече, намаляването на ЕКЦ, симптомите и употребата на медикаменти при нужда са били постигнати с OMZ, въпреки редуцирането на ИКС употребата.

Ефектът на OMZ върху изострянето на БА е доказан също в наскоро проведеното проучване EXTRA – A Study of Omalizumab (Xolair) in Subjects With Moderate to Severe Persistent Asthma (голямо рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изследване, при което всички пациенти изходно са били на високи дози ИКС и ДДБА)²². Резултатите показват, че добавянето на OMZ намалява риска за ЕКЦ за период от 48 седмици с 25% в сравнение с плацебо (0.66% в групата OMZ срещу 0.88 в групата на плацебо; P = 0.0006), както и увеличава времето до първото изостряне на астмата с 26% (hazard ratio 0.74 [95% CI, 0.60-0.93]; P = 0.008).Други клинични ползи от OMZ, в сравнение с плацебо, са били по-значителното подобрение на качеството на живот, по-голямото намаляване на употребата на спасителни медикаменти, както и по-голямото подобрение на симптомните скорове. Подгруповият анализ показва по-голям ефект на терапията с OMZ при пациентите, които са получавали ИКС и ДДБА в сравнение с тези, които са били на ИКС плюс ДДБА плюс поддържащо лечение с орални кортикостероиди (ОКС).

Данните от проучванията от реалния живот (real-life studies) за ефективността на OMZ съвпадат с тези, получени от клиничните изпитвания^23-25. Проучването eXpeRience – The eXpeRience registry: the „real-world“ effectiveness of omalizumab in allergic asthma представлява мултицентров, с едно рамо, обсервационен регистър, в който 943 пациенти, които са започнали лечение с OMZ в рамките на 15 седмици от включването, са проследявани в продължение на две години. Резултатите показват, че в сравнение с изходното ниво, терапията с OMZ е довела до значителна редукция на годишната честота на клинично значимите и тежките ЕКЦ на 12-ия и 24-ия месец. Допълнително, в сравнение с 12-те месеца преди започването на лечението с OMZ, пациентите са използвали по-малко ОКС, имали са по-малко хоспитализации, посещения в спешните звена и непланирани посещения при лекар поради астмата, като е наблюдавано и подобрение на белодробната функция, симптомите, контрола на астмата, както и в Global Evaluation of Treatment Effectiveness (GETE), в продължение на двегодишно лечение с OMZ. Подобни данни са докладвани и в наблюдателно проучване, проведено във Франция сред възрастни пациенти, които са получавали OMZ (n = 374). Коригираният относителен риск за хоспитализация или визити в спешна помощ по време на лечението с OMZ е 0.40 (95% CI, 0.28-0.58) в сравнение с периода преди терапията, като OMZ се свързва със значително намаляване на нуждата от OКС.

Няколко проучвания са показали също, че употребата на OMZ в рутинната клинична практика намалява използването на здравни ресурси^26-28. Така например, одит на свързаните с астмата използвани ресурси в Ирландия за срок от 6 месеца преди и след започване на OMZ показват, че значително са намалели броят на хоспитализираните пациенти, средният брой на хоспитализациите, дните, прекарани в болница, броят на изострянията, курсовете с OКС и загубените от работа дни, в периода от 6 месеца след началото на лечение с OMZ (P < 0.0001).

Базата данни на разходите за здравеопазване на САЩ е била използвана за проследяване на изразходването на здравни ресурси от 644 пациенти за 12 месеца след започване на OMZ. През това време делът на пациентите, които са посетили спешно звено или са били хоспитализирани, както и средният брой посещения на спешна помощ и хоспитализациите, е намалял значително в общата кохорта и в подгрупата на пациентите, които са получавали изходно високи дози ИКС, ДДБА и ОКС (п = 439).

В САЩ, изследването на съотношението цена/ефективност при пациенти с неконтролирана астма показва, че добавянето на OMZ към стандартната терапия подобрява годините живот, съобразени с качеството му (quality-adjusted life years, QALY), като същевременно увеличава преките медицински разходи²⁹. Анализът на получените данни предполага, че съотношението цена-ефективност за OMZ е подобно на това при другите биологични средства, показани за лечение на хронични заболявания. Данните от холандската кохорта на eXpeRience регистъра показват пък, че за Холандия лечението с OMZ е рентабилно от обществена гледна точка.

Проучвания при деца

Резултатите от клиничните проучвания с omalizumab при деца (на възраст 6-12 години) са в съответствие с тези при възрастни и подрастващи. Проведени са две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани изследвания при деца и трето – при градски деца, юноши и млади хора (6-20 години)^30-32.Във всичките три проучвания лечението с OMZ е довело до значително намаляване на ЕКЦ. В проучването на градските деца и юноши процентът на пациентите, които са получили изостряне в продължение на 60 седмици от лечението с OMZ, е 30.3%, в сравнение с 48.8% в групата на плацебо (р < 0.001), а сезонните пикове в ЕКЦ са почти елиминирани в групата на OMZ. В двете проучвания само при деца OMZ е довел до значително намаляване на ЕКЦ, въпреки значителното понижаване на дозата на ИКС по време на фазата на стероидна редукция. Във всичките три проучвания при пациентите е редуцирана значително дозата на ИКС, което е потенциално важно предимство с оглед на риска за дългосрочните негативни ефекти на стероидната терапия при деца. Други предимства на OMZ, наблюдавани при тези изследвания, включват намаляване на симптомите, хоспитализациите, непланираните посещения при лекар, пропуснатите от училище дни и нуждата от спасителна терапия.

Резултатите от проучване от реалния живот, което оценява ефикасността и безопасността на OMZ при 104 деца с тежка астма (на възраст 6-18 години), са в съответствие с получените от клиничните проучвания данни³³. Те показват, че лечението над една година с OMZ е довело до значително подобряване на контрола на астмата и FEV1 и значимо понижена честота на ЕКЦ, хоспитализации и ИКС доза³⁴. В допълнение, 16-седмично терапевтично проучване във Великобритания показва, че OMZ позволява значително намаляване на дневната доза prednisolone и се асоциира с подобряване на контрола на БА и качеството на живот при 34 деца с тежка астма.

Проучвания при други популации

Резултатите от няколко проучвания подкрепят ефикасността на OMZ при по-възрастни пациенти с тежка алергична БА^35,36. Едно от тях е ретроспективно изследване при ветерани от САЩ (средна възраст 60 години), а другото е анализ на данните от две обсервационни проучвания в Европа. Американското изследване показва значително намаляване на острите ЕКЦ (P <0.01) и подобрение на белодробната функция и контрола на астмата (P <0.01) в 12-те месеца след започване на лечението с OMZ, в сравнение с предходната година. Европейският анализ сравнява резултатите при пациентите на възраст >/=50 години с тези <50 години и показва, че OMZ води до значително намаляване на тежките ЕКЦ и в двете възрастови групи (68.9% в по-високата възрастова група срещу 75.4% в по-младата – и за двете P<0.001 срещу предхождащия проучването период). Пациентите и от двете групи са имали значително намаляване на дневните симптоми на астма и нощните събуждания по време на терапията с OMZ, но при по-възрастните пациенти е била по-висока честотата на преустановяване на лечението. Изследователите предполагат, че малко по-слабия отговор на приема на OMZ и по-високият на отказване от терапията при пациентите на възраст >/=50 години, могат да бъдат свързани с по-голямата честота на фиксирана обструкция на ДП в тази възрастова група.

Има данни и за това, че OMZ може да бъде ефективен и при лечение на свързаната с астма назална полипоза. Серията случаи показват намаляване на назалния полипен скор и значително подобрение на симптомите при пациентите с тежка БА и носна полипоза^37,38. Има ограничени данни за ефикасността на OMZ при активни пушачи и бивши пушачи с анамнеза за значителни пакетогодини, тъй като тези пациенти най-често са изключвани от клиничните проучвания с OMZ, но се предполага, че ефикасността му е подобна на тази при непушачите.

Противовъзпалителният ефект на OMZ е изследван в малко проучвания. Бронхиалните биопсични проби  от пациенти с лека стероид-наивна БА и които са получили OMZ, показват значително намаляване на инфламаторните клетки в епитела и субмукозата (еозинофили, IgE+ клетки, FcεRI+ клетки, IL-4-секретиращи клетки и CD3+ Т-лимфоцити), в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо³⁹. OMZ води също до намаляване на нивата на циркулиращи Т-лимфоцити и еозинофили⁴⁰. Сравнено с плацебо, 12-седмичното лечение с OMZ значително намалява нивата на положителните на IL-2, IL-3 и GM-CSF Т-лимфоцити в периферната кръв и увеличава еозинофилната апоптоза. Tака, данните от проучванията показват, че OMZ има допълнителни модулиращи ефекти както върху еозинофилната, така и върху Т-клетъчната функция, което води до отслабване на освобождаването на възпалителните медиатори.

Клетъчните процеси в алергичната каскада водят до възпаление и хиперреактивност на ДП, като повтарящите се цикли на тяхното увреждане и последващо възстановяване допринасят за ремоделирането им. Данните от наскоро проведено рандомизирано проучване показват, че в сравнение с плацебо, OMZ значително намалява задебеляването на стената на ДП (измерено с компютърна томография с висока резолюция). Някои данни от проведени изследвания предполагат, че OMZ може да промени естествения ход на болестта^41,42. Така например, дългосрочното (6 години) лечение с omalizumab при 18 пациенти с БА е довело до значително намаляване на базофилният отговор към алергени, като този ефект се запазва 12-36 месеца след спиране на приложението на OMZ. При тези проучвания повечето пациенти са били с добър контрол на БА през  следващите 3 години. Данните от провежданото в момента проучване X-PORT (рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано) ще помогнат за определяне на продължителност­та на клиничните ефекти на OMZ след прекратяване на успешна дългосрочна терапия.

OMZ се прилага като подкожна инжекция на всеки 2 или 4 седмици, като дозата се определя на базата на серумните нива на общия IgE и телесното тегло⁵. За да предизвика достатъчно намаляване на нивата на IgE (т.е. до прицелно ниво <50 ng/mL), дозирането трябва да бъде в моларен излишък от около 15 пъти над изходното ниво на IgE. Въз основа на тези изчисления, може да са необходими 75 до 600 mg OMZ  на всяко приложение, с максимално препоръчвана доза от 375 mg на всеки 2 седмици в САЩ и 600 mg на всеки 2 седмици в Европейския съюз. Пациентите, чиито изходни нива на IgE или телесно тегло са извън границите на дозировъчната таблица, не трябва да получават OMZ.

В Европейския съюз дозировъчната схема за приложение на OMZ е претърпяла няколко ревизии – през 2010 и отново през 2012. Първата промяна позволява на повече пациенти да получават OMZ чрез увеличаване на горната граница на изходните нива на допустими IgE – 30-1500 IU/mL (30-700 IU/mL преди промяната). Тази ревизия се основава на доказателствата за ефикасността на OMZ при пациенти с нива на IgE над предишния праг от 700 IU/mL. През 2012 г., таблицата отново е актуализирана, като се дава възможност на някои пациенти, които получават OMZ 225 или 300 mg на всеки 2 седмици, да продължат лечението си с 450 или 600 mg на всеки 4 седмици. В САЩ, схемата за дозиране  запазва първоначалните критерии за допустимост по отношение на изходните нива на IgE (30-700 IU/mL). Вероятно дозирането на OMZ ще претърпи допълнителни промени с течение на времето в посока на разширяване на критериите на допустимост и опростяване на приложението.

Обобщените данни от рандомизирани проучвания при пациенти на възраст 12 – 75 години с алергична астма показват обща честота на нежеланите събития с OMZ, подобна на тази при плацебо или в контролните групи⁴³. Най-често съобщаваните нежелани реакции са: назофарингит, главоболие, инфекции на горните ДП и синуит.

В клинични проучвания при деца най-често са били наблюдавани назофарингит, инфекции на горните ДП, главоболие и синуит.

Нежелани събития, предполагащи реакция на свръхчувствителност (включително анафилаксия, уртикария и серумна болест) се наблюдават рядко при клиничните проучвания с OMZ и с по-ниска честота в сравнение с други моноклонални антитела, използвани с други индикации. Уртикария е наблюдавана при 1.3% от пациентите, които са получавали OMZ и 1.3% в контролните групи, а анафилаксия е настъпила при съответно 0.14% и 0.07%. Няма съобщения за случаи на серумна болест или синдром, подобен на серумната болест, и не е наблюдаван пациент, при който да са измерени антитела срещу OMZ. Въпреки че в предклиничните проучвания има отразени случаи на тромбоцитопения, намаляване на броя на тромбоцитите на >/=100 х 10⁹/L се наблюдава при едва 3.4% от болните на OMZ и 2.3% от контролите. 120 случая на възможни анафилактични реакции са въведени в базата данни за безопасност за постмаркетинговия период 1.06.2003 – 31.12.2006, което отговаря на 2 на 1000 лекувани пациенти, въз основа на оценка на експозицията на 57 300 пациенти.

Като цяло, OMZ има нисък потенциал за имуномедиирани реакции, както се очаква от неговата хуманизирана структура (IgG1 kappa е 95% човешки и 5% миши). В допълнение, omalizumab/IgE комплексите са разтворими и следователно не се преципитират в бъбреците и не предизвикват свързани с имунни комплекси заболявания.

Анализът на обобщените данни от клинични проучвания фаза I-III с OMZ показва дисбаланс в честотата на злокачествените заболявания между плацебо (0.18%) и OMZ (0.5%). Въпреки по-високата честота в сравнение с плацебо, наблюдаваният процент на малигненост в групата на OMZ е сравним с този в общата популация. Няма съобщения за случаи на злокачествени заболявания при деца от 6 до <12 години, с изключение на един случай в контролната група.

По-нов анализ на данните от 32 рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания не показва връзка между лечението с OMZ и повишен риск за злокачествени заболявания⁴⁴. Честотата на първични неоплазии на 1000 пациентогодини е 4.14 в групата на OMZ, в сравнение с 4.45 при плацебо (rate ratio 0.93 [95% CI, 0.39-2.27]).

Въпреки това, за да се установи потенциалният риск за злокачествени заболявания по време на рутинната клинична практика, по искане на FDA е инициирано проспективно постмаркетингово проучване за безопасност (EXCELS – The Epidemiologic Study of Xolair). Това обсервационно кохортно проучване включва около 5000 пациенти, лекувани с OMZ и приблизително 2800 контролни пациенти, които не са получавали OMZ, всички от които са проследявани за период до 5 години. Междинните резултати от EXCELS не показват увеличаване на риска за първично новопоявило се злокачествено заболяване при дългосрочната употреба на OMZ⁴⁵. Окончателният анализ включва 18 426 човекогодини на проследяване в кохортата на OMZ и 10 844 човекогодини на проследяване в контролната кохорта, като се установява подобна за двете кохорти честота на първично новопоявила се неоплазия (rate ratio 0.84 [95% CI, 0.62-1.13]). Времето до първата потвърдена първично новопоявила се малигненост също не се различава между двете групи. След отчитане на потенциалните замъгляващи и рискови фактори, коефициентът на риск (OMZ срещу не-omalizumab) е 1.09 (95% CI, 0.87-1.38) за всички първични злокачествени заболявания и 1.15 (95% CI, 0.83-1.59) за всички първични злокачествени заболявания, но с изключение на немеланомния рак на кожата.

Междинният анализ на данните от EXCELS показват дисбаланс по отношение на честотата на преходни исхемични атаки (rate ratio за OMZ срещу не-omalizumab от 3.31 [95% CI, 0.55 до безкрайност]) и исхемичен инсулт (rate ratio 1.69 [95% CI, 0 до безкрайност]) ⁴⁶. Това е довело до анализ на данните от всички контролирани клинични проучвания (25 проучвания фаза II/III), който показва числено, но не и статистически значимо по-висока честота на артериални тромбоемболични събития (ATE) при OMZ в сравнение с контролите (6.29 срещу 3.42) (hazard ratio от 1.86 [95% CI, 0.73-4.72]). Анализът на докладваните на FDA случаи на ATE за периода между 2004 и 2011 г. показва, че OMZ се свързва с по-висока честота на ATE в сравнение с други лекарства за астма (odds ratio 2.75 [95% [CI, 2.39-3.16]), но не и в сравнение с всички лекарства, включени в Системата за докладване на нежеланите реакции (odds ratio 1.09 [95% CI, 0.95-1.24]) ⁴⁷.

Въпреки че данните показват безопасност по отношение на OMZ и ATE, те не са достатъчно убедителни, поради което FDA изисква задълбочен анализ на случаите на ATE във всички проучвания с OMZ, който включва всички рандомизирани двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания с продължителност >/=8 седмици. Резултатите показват, че честотата на ATE на 1000 пациентогодини е 2.69 (5 на всеки 1856 пациентогодини) при пациентите на OMZ и 2.38 (4 на 1680 пациентогодини) за тези, получавали плацебо (rate ratio 1.13 [95% CI, 0.24-5.71]). Така, този анализ не потвърждава повишения риск за ATE при лечение с OMZ.

Бременност. Въпреки че опитите с животински модели не показват вредни ефекти на OMZ върху бременността или ембрионалното развитие, фактът, че OMZ преминава плацентарната бариера, предполага, че съществува потенциал за увреждане на плода. Поради тази причина OMZ не се препоръчва за употреба по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо.

Не всички пациенти отговарят на лечението с OMZ, като преустановяването на терапията при тези нонреспондери ще намали ненужната лекарствена експозиция и здравните разходи. Следователно е важно идентифицирането на факторите, които да определят  пациентите, които най-вероятно биха реагирали на лечението с OMZ. В обобщен анализ на две плацебо-контролирани, клинични проучвания (фаза III), факторите, показателни за по-тежка астма (анамнеза за нужда от спешно лечение, увредена белодробна функция – ФЕО₁ </=65% от очаквания и висока доза ИКС) са били предиктивни и за по-добър отговор към добавянето (add-on) на OMZ към лечението⁴⁸. Въпреки това, по-скорошен анализ на данните от 7 рандомизирани контролирани проучвания при по-голяма популация установява, че е трудно да се определи кои пациенти ще имат най-голяма полза от лечението с OMZ ⁴⁹. Глобалната оценка на ефективността на лечението (GETE) на 16-та седмица се явява най-адекватният предиктор на резултатите от терапията и така към момента оценката на лекуващия лекар след 16 седмици от началото на лечението е част от изискванията на Европейския съюз като предпоставка за определяне на необходимостта от продължаване на терапията. Данните от наскоро проведеното рандомизирано, отворено проучване EXALT потвърждават, че GETE на 16-та седмица е целесъобразна при по-голямата част от пациентите. Въпреки това, някои болни, които не се повлияват на четвъртия месец, може да реагират на лечението, ако OMZ се продължи за по-дълъг период от време, преди оценката. Обратно, малка част от отговорилите на 16-та седмица са били нонреспондери на 32-та седмица.

Анализът на последните данни от проучването EXTRA показва, че и други изходни параметри могат да бъдат полезни предиктори на отговора⁵⁰. Изследваните пациенти (n = 850) са категоризирани в групи според изходните им нива на фракцията на издишан азотен оксид (FeNO), еозинофилите в периферната кръв и серумния периостин, който е маркер на Th2-асоциираното възпаление на ДП. Намаляването на ЕКЦ на астмата след 48 седмици спрямо плацебо е било значително по-голямо в подгрупите на пациентите с високо в сравнение с ниско изходно ниво на всички 3 биомаркери. Тези резултати могат да са от полза с оглед на един по-стратифициран подход за лечение на астма с биологични средства, което потенциално да подобри съотношението цена/ефективност, но са необходими допълнителни изследвания в тази насока.

Оптималната продължителност на лечението с OMZ все още не е определена. Slavin и сътр. установяват, че намаляване на дозата на OMZ на 6-я месец води до рецидив на симптомите на БА при пациентите, оценени като отговорили на 16-та седмица. Въпреки това, по-дългосрочните данни показват, че благоприятните ефекти на OMZ се запазват след спирането на лечението при малък брой от пациентите, които са получавали OMZ за 6 години. В едно проучване 18 пациенти, които са получавали OMZ в продължение на 6 години, са оценени три години след спиране на лечението. Повечето от болните са съобщили, че астмата им се е подобрила или е останала стабилна в този период на 3-годишно проследяване. Необходими са обаче  повече изследвания, за да се потвърдят тези данни.

Фармакокинетичните и фармакодинамичните характеристики предполагат, че образуването на IgE намалява с продължителността на лечението (с приблизително 54% годишно), като относителното производство на общия IgE достига ново равновесие след около 5 години лечение с OMZ. След преустановяване на терапията, образуването на IgE се предвижда да нарасне бавно, с потенциално връщане до изходното ниво след 15 години, което показва, че може да не се наложи продължаване на терапията за постоянно, но се изискват по-нататъшни изследвания за определяне на оптималната продължителност на лечението.

X-PORT е провеждащо се в момента едногодишно проучване на пациентите от EXCELS, които са получавали OMZ в продължение на 5 или повече години и които са били рандомизирани да продължат или да прекратят OMZ, с проследяване за още една година. Очаква се резултатите от X-PORT да помогнат за изясняване на клиничните ефекти на прекратяването на терапията след успешно дългосрочно повлияване.

Лечението с OMZ може да бъде свързано с анафилактични реакции, които понякога настъпват за първи път след многократно приложение, поради което лекарите се съветват да следят пациентите за симптоми на анафилаксия след всяка доза и да бъдат подготвени за реагиране при анафилактична реакция. Указанията на Omalizumab Joint Task Force of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology препоръчват период на наблюдение от 2 часа за първите три и 30 минути за всяка следваща инжекция. Препоръчва се също така, лекарите сами да преценят дали да продължат OMZ  въз основа на оценка на отговора на 16-та седмица. Тъй като серумните концентрации на свободен IgE и на OMZ след началото на лечението не са точен предиктор за клиничен отговор, не е необходимо да се мониторират нивата на серумния IgE по време на лечението с OMZ.

Omalizumab е активно изследван и за няколко други респираторни индикации, различни от алергична астма. Така например, в различни проучвания той е показал ефикасност при пациенти с неатопична БА, както и потенциал в лечението на тежка неалергична БА, свързана с повишени серумни нива на IgE, алергична бронхопулмонална аспергилоза, свързана с кистична фиброза или астма и аспирин-индуцирана респираторна болест, но са необходими допълнителни проучвания в тази насока.

Ефектът на OMZ е оценен и при редица състояния, различни от БА. Най-много доказателства от рандомизирани контролирани проучвания има за ролята на omalizumab в лечението на пациенти с хронична спонтанна/идиопатична уртикария (ХСУ). Резултатите от екстензивните клинични проучвания показват, че OMZ значително намалява симптомите на ХСУ при пациентите, които остават симптоматични въпреки стандартната терапия с H1-блокери. Изследва се и потенциалната роля на OMZ при лечението на хипер-IgE синдром и за профилактика на анафилаксия при провеждане на алерген-специфична имунотерапия.

Omalizumab представлява важна възможност за лечение на пациентите с умерена до тежка или тежка алергична БА, които остават неконтролирани въпреки настоящите стандартни терапии. Последните проучвания са в подкрепа на ефикасността и поносимостта на OMZ в лечението на неадекватно контролирана алергична БА, като последните промени в таблицата за дозиране в Европейския съюз разширява популацията на пациентите, подходящи за лечение с OMZ. Очаква се провежданите в момента изследвания да предоставят допълнителна информация за оптималната продължителност, за дългосрочната безопасност и ефикасност на терапията на алергична БА с OMZ.

Литература:

1. To T., Stanojevic S., Moores G. et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health, 12 (2012), p. 204

2. Busse W., Banks-Schlegel S, Wenzel S. Pathophysiology of severe asthma. J Allergy Clin Immunol, 106 (2000), pp. 1033–1042

3. Novak N., Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol, 112 (2003), pp. 252–262

4. Genentech Inc. Xolair: FDA Prescribing Information. Updated July 2010.

5. Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Xolair (omalizumab) 150 mg solution for injection. UK Summary of Product Characteristics.

6. Holgate S., Chuchalin A., Hebert J. et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy, 34 (2004), pp. 632–638

7. Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med, 18 (2012), pp. 716–725

8. Sallmann E., Reininger B., Brandt S. et al. High-affinity IgE receptors on dendritic cells exacerbate Th2-dependent inflammation. J Immunol, 187 (2011), pp. 164–171

9. Kuhl K., Hanania N. Targeting IgE in asthma. Curr Opin Pulm Med, 18 (2012), pp. 1–5

10. Pelaia G., Gallelli L., Renda T. et al. Update on optimal use of omalizumab in management of asthma. J Asthma Allergy, 4 (2011), pp. 49–59

11.Garcia G., Magnan A., Chiron R. et al. A proof of concept randomized-controlled trial of omalizumab in patients with severe difficult to control nonatopic asthma. Chest, 144 (2013), pp. 411–419

12. Slavin R., Ferioli C., Tannenbaum S. et al. Asthma symptom re-emergence after omalizumab withdrawal correlates well with increasing IgE and decreasing pharmacokinetic concentrations. J Allergy Clin Immunol, 123 (2009), pp. 107–113

13. Lowe P., Tannenbaum S., Gautier A. et al. Relationship between omalizumab pharmacokinetics, IgE pharmacodynamics and symptoms in patients with severe persistent allergic (IgE-mediated) asthma. Br J Clin Pharmacol, 68 (2009), pp. 61–76

14. Zhu R., Zheng Y., Putnam W. et al. Population-based efficacy modeling of omalizumab in patients with severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy. AAPS J, 15 (2013), pp. 559–570

15. Lowe P., Renard D. Omalizumab decreases IgE production in patients with allergic (IgE-mediated) asthma; PKPD analysis of a biomarker, total IgE. Br J Clin Pharmacol, 72 (2011), pp. 306–320

16. Busse W., Corren J., Lanier B. et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 108 (2001), pp. 184–190

17. Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Resp J, 18 (2001), pp. 254–261

18. Ayres J., Higgins B., Chilvers E. et al. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with poorly controlled (moderate-to-severe) allergic asthma. Allergy, 59 (2004), pp. 701–708

19. Bousquet J., Cabrera P., Berkman N. et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy, 60 (2005), pp. 302–308

20. Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy, 60 (2005), pp. 309–316

21. Darveaux J., Busse W. Biologics in Asthma-The Next Step Toward Personalized Treatment. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, Volume 3, Issue 2, Pages 152-160

22. Hanania N., Alpan O., Hamilos D. et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med, 154 (2011), pp. 573–582

23. Brusselle G., Michils A., Louis R. et al. “Real-life” effectiveness of omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma: the PERSIST study. Respir Med, 103 (2009), pp. 1633–1642

24. Braunstahl G., Chen C., Maykut R. et al. The eXpeRience registry: the ‘real-world’ effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respir Med, 107 (2013), pp. 1141–1151

25. Grimaldi-Bensouda L., Zureik M., Aubier M. et al. Does omalizumab make a difference to the real-life treatment of asthma exacerbations?: results from a large cohort of patients with severe uncontrolled asthma. Chest, 143 (2013), pp. 398–405

26. Costello R., Long D., Gaine S.  et al. Therapy with omalizumab for patients with severe allergic asthma improves asthma control and reduces overall healthcare costs. Ir J Med Sci, 180 (2011), pp. 637–641

27. Lafeuille M., Dean J., Zhang J. et al. Impact of omalizumab on emergency-department visits, hospitalizations, and corticosteroid use among patients with uncontrolled asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 109 (2012), pp. 59–64

28. van Nooten F., Stern S., Braunstahl G. et al. Cost-effectiveness of omalizumab for uncontrolled allergic asthma in the Netherlands. J Med Econ, 16 (2013), pp. 342–348

29. Campbell J., Spackman D., Sullivan S. The costs and consequences of omalizumab in uncontrolled asthma from a USA payer perspective. Allergy, 65 (2010), pp. 1141–1148

30. Lanier B, Bridges T., Kulus M. et al. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol, 124 (2009), pp. 1210–1216

31. Milgrom H., Berger W., Nayak A. et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics, 108 (2001), p. E36

32. Busse W., Morgan W., Gergen P. et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med, 364 (2011), pp. 1005–1015

33. Deschildre A., Marguet C., Salleron J. et al. Add-on omalizumab in children with severe allergic asthma: a 1-year real life survey. Eur Respir J, 42 (2013), pp. 1224–1233

34. Brodlie M., McKean M., Moss S. et al. The oral corticosteroid-sparing effect of omalizumab in children with severe asthma. Arch Dis Child, 97 (2012), pp. 604–609

35. Korn S., Schumann S., Kropf C. et al. Effectiveness of omalizumab in patients 50 years and older with severe persistent allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 105 (2010), pp. 313–319

36. Verma P., Randhawa I., Klaustermeyer W. Clinical efficacy of omalizumab in an elderly veteran population with severe asthma. Allergy Asthma Proc, 32 (2011), pp. 346–350

37. Penn R., Mikula S. The role of anti-IgE immunoglobulin therapy in nasal polyposis: a pilot study. Am J Rhinol, 21 (2007), pp. 428–432

38. Guglielmo M., Gulotta C., Mancini F. et al. Recalcitrant nasal polyposis: achievement of total remission following treatment with omalizumab. J Investig Allergol Clin Immunol, 19 (2009), pp. 158–159

39. Djukanović R., Wilson S., Kraft M. et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med, 170 (2004), pp. 583–593

40. Noga O., Hanf G., Brachmann I. et al. Effect of omalizumab treatment on peripheral eosinophil and T-lymphocyte function in patients with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 117 (2006), pp. 1493–1499

41. Nopp A., Johansson S., Ankerst J. et al. CD-sens and clinical changes during withdrawal of Xolair after 6 years of treatment. Allergy, 62 (2007), pp. 1175–1181

42. Nopp A., Johansson S., Adedoyin J. et al. After 6 years with Xolair; a 3-year withdrawal follow-up. Allergy, 65 (2010), pp. 56–60

43. Corren J., Casale T., Lanier B. et al. Safety and tolerability of omalizumab. Clin Exp Allergy, 39 (2009), pp. 788–797

44. Long A., Rahmaoui A., Rothman K. et al. Incidence of malignancy in patients with moderate-to-severe asthma treated with or without omalizumab. J Allergy Clin Immunol (2014) ePub ahead of print March 27, 2014

45. Eisner M., Miller M., Chou W. et al. Omalizumab and malignancy: interim results from the EXCELS study. Eur Respir J, 38 (Suppl 55) (2011), p. 719S

46. FDA. Early Communication about an Ongoing Safety Review of Omalizumab (marketed as Xolair). July 2009.

47. Ali A., Hartzema A. Assessing the association between omalizumab and atherothrombotic events through spontaneous adverse event reporting. J Asthma Allergy, 5 (2012), pp. 1–9

48. Bousquet J., Wenzel S., Holgate S. et al. Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest, 125 (2004), pp. 1378–1386

49. Bousquet J., Rabe K., Humbert M. et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med, 101 (2007), pp. 1483–1492

50. Hanania N., Wenzel S., Rosen K. et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med, 187 (2013), pp. 804–811