Мукоактивни лекарства

R. Balsamo^*

L. Lanata^*

C.G. Egan^#

^*Dompé SPA, Милано,

^#Primula Multimedia SRL, Ospedaletto, Пиза, Италия

Eur Respir Rev 2010; 19: 116, 127–133

Резюме: Мукусната хиперсекреция (МХ) е клиничен белег на тежките респираторни болести като астма, кистична фиброза и ХОББ. Инфекцията на лигавицата на дихателните пътища (ДП) и/или възпалението, асоциирано с тези болести в допълнение към бактериите, апоптозните клетки и клетъчния детрит често повишават нивата на продуктите на възпалението като неутрофилна ДНК и филаментозен актин и така повишават продукцията и вискозитета на мукуса (М). Мукоактивните (МА) вещества са лекарства на избор за лечението на респираторните болести, при които МХ е клинично усложнение. Основната цел на мукоактивни медикаменти е да повишат способността за отделяне на храчките и/или да намалят мукусната хиперсекреция. Понастоящем на пазара са разпространени много мукоактивни медикаменти и те могат да се класифицират според техния предполагаем механизъм на действие. Мукоактивните лекарства включват експекторанти, мукорегулатори, муколитици и мукокинетици. Чрез развиването на разбирането ни за специфичните ефекти на мукоактивните агенти ние можем да подобрим терапевтичната употреба на тези лекарства. Настощият преглед представя на най-често използваните в клиничната практика мукоактивни лекарства, както и потенциалния им механизъм на действие.

Ключови думи: N-ацетилцистеин, карбоцистеин, ердостеин, мукоактивен, мукус.

При здравите индивиди мукусната секреция (МС) не е в излишно количество и мукуса се отстранява от цилиарните епителни клетки и се отвежда към ларингса за преглъщане. Повишението на мукусната секреция може да е проблем, особено ако степента на секрецията надвиши тази на отстраняването му чрез нормалната цилиарна функция. Повишената мукусна секреция (хиперсекреция) е клиничен белег на тежки респираторни болести като астма, кистична фиброза, ХОББ. Обикновено по време на инфекция и/или възпаление лигавицата на дихателните пътища отговаря чрез повишение на обема на секретирания мукус. Този отговор се дължи главно на хиперплазията и хипертрофията на гоблетовите клетки и субмукозните жлези. Този феномен е известен като секреторна хиперреактивност. Възпалителният процес причинява загуба на клетки и цилиарна функция, деструкция на сърфактантния слой от фосфолипазите на дихателните пътища и промяна на биофизичните свойства на мукуса. Остатъчните продукти, образувани при възпалителния процес, включват неутрофилна ДНК, загинали/апоптозни клетки, бактерии и клетъчен детрит. Всички тези фактори допринасят за нагнояването на мукуса и, когато се отдели през устата, той се обозначва като храчка.

Мукусът е високо олигомеризиран муцинов полимер, съставен от вода и различни макромолекулни глико­протеини като част от неговата структура на гел. Лекарствата, повлияващи секрецията на дихателните пътища, се произвеждат от много години и се използват главно за очистване на респираторния тракт. Медикаментите, синтезирани специфично да променят вискозоеластичните свойства на мукуса и да стимулират секреторния клирънс, се наричат “мукоактивни”. Правени са опити да се охарактеризират веществата, влияещи на мукуса, но те не са били достатъчно успешни^8,9. Основната трудност при описанието на мукоактивните субстанции се дължи на факта, че много от тях имат припокриващи се ефекти. Въпреки това мукоактивните лекарства могат най-общо да се разделят на няколко групи в зависимост от основния им механизъм на действие – експекторанти, мукорегулатори, муколитици или мукокинетици(табл. 1 и фиг. 1).

Таблица 1. Мукоактивни лекарства и потенциалният им механизъм на действие.

Фигура 1. Химически структури на избрани експекторант, мукорегулатор, муколитик и мукокинетик.

Под експекторант се разбира вещество, което предизвиква освобождаване или отстраняване на мукоса от дихателните пътища. Това изисква изкашляне или изкихване, за да се осовободи мукуса и да се придвижи от белите дробове към горните дихателни пътища. Когато запушалки от мукус обтурират големите, средните или малките дихателни пътища, изкашлянето подпомага отстраняването на запушалките. Лечението с експекторант подобрява аерацията на алвеолите и намалява нервното дразнение, причинено от механичните дразнения от мукусните запушалки или от възпалителните им съставки. Това на свой ред намалява механичното усилие на дишането и диспнеята. Все още е неясен точният механизъм на действие на експекторантите, въпреки че се счита, че е свързан със стомашните вагусови рецептори и ефрентните парасимпатикусови рефлекси, предизвикващи екзоцитоза на по-слабо вискозен мукус. Често използвани експекторанти са аерозоли (хипертоничен разтвор), йодосъдържащи съставки, глицерил гуайаколат (гуайфенезин) и модификатори на йонните канали като P2Y2 пуринергични агонисти.

Хипертоничен разтвор: По-рано се е считало, че хипертоничният разтвор (на сол, урея или аскорбинова киселина) индуцира цилиарния мотилитет, протеолизата и втечняването на мукуса. Това се е обяснявало с вътре- и междумолекулното свързване и осмотичната хидратация на вътрелуменната течност. Проведени проучвания са доказали, че дълготрайната употреба на инхалаторен хипертоничен разтвор подобрява белодробната функция при пациенти с кистична фиброза (КФ). За инхалаторния манитол също е доказано, че е полезен при несвързани с кистична фиброза бронхиектазии. Мета-анализ на краткосрочни клинични проучвания показва, че небулизираният хипертоничен разтвор на сол подобрява мукоцилиарния клирънс само при кистична фиброза, но е по-слабо ефективен от дезоксирибонуклеазата. Въпреки това този метод (независимо дали се изпозлва разтвор на сол или манитол) е доказано полезен за предизвикване на храчка за диагностични и изследователски цели.

Йодосъдържащи съставки: Счита се, че йодосъдържащите експекторанти спомагат за секрецията на течност в дихателните пътища. Въпреки че йодидите се използват отдавна в клиничната практика, тяхната употреба все още се дискутира заради потенциалната им токсичност. Йодираният глицерол, който за първи път е използван през 1915 г., намалява дискомфорта в гръдния кош и има антитусивен ефект при пациенти с хроничен бронхит, без да засяга диспнеята или белодробната функция. Домиодолът, друг йодиран органичен продукт, значително намалява симптомите на острите белодробни инфекции или на екзацербациите на хроничния бронхит при деца.

Гуайфенезин (глицерил гуайаколат): Гуайфенезинът няма муколитична активност, но намалява повърхностното напрежение на бронхиалния секрет. Няма данни, доказващи антисептичните и антитусивните му ефекти. Полезният ефект от използването на гуайфенезина като експекторант за симптоматично лечение на кашлицата се изразява в продукцията на малки количества гъст вискозен секрет. Гуайфенезинът стимулира холинергичния път и повишава секрецията на мукус от субмукозните жлези на дихателните пътища. В рандомизирани клинични проучвания, обаче, не е доказана клиничната му ефективност.

Модификатори на йонните канали: Трицикличните нуклеотиди (уридин трифосфат и аденозин трифосфат) регулират йонния транспорт чрез P2Y2 пуринергичните рецептори, повишаващи вътреклетъчния калций. Небулизираният уридин трифосфат аерозол в присъствието или отсъствието на амилорид доказано увеличава мукоцилиарния клирънс при здрави доброволци. Понастоящем се разработват P2Y2 пуринергични рецепторни агонисти и в момента е в ход фаза 3 на проучвания с тях.

Лекарствата, регулиращи мукусната секреция или влияещи на мрежата ДНК/F-актин, се наричат мукорегулаторни (МР) агенти. Други вещества с подобен ефект са карбоцистеинът, антихолинергиците, глюкокортикоидите и макролидните антибиотици. Механизмът на действие на тези субстанции е твърде широкообхватен. Например, карбоцистеинът, който е антиоксидант, възстановява вискозоеластичните свойства на мукуса и има противовъзпалителни и защитни ефекти върху респираторните клетки. Антихолинергиците блокират активността на парасимпатикусовите нерви и така намаляват мукусната секреция. Глюкокортикоидите са противовъзпалителни лекарства, претендиращи да подобряват мукоцилиарния клирънс. Мукорегулаторните субстанции са разгледани по-подробно в статията.

Карбоцистеин: S-карбоксиметилцистеинът (карбоцистеин или СКМЦ, SCMC, разпространяван още под формата на лизинат, СКМЦ-Лиз, SCMC-Lys) е мукоактивно лекарство с антиоксидантни и противовъзпалителни свойства, широко използвано за лечението на ХОББ (фиг. 1). Предклиничните и клиничните проучвания на фармакологичните свойства на СКМЦ са показали, че този цистеинов дериват има способността да повишава синтезата на сиаломуцини – важни структурни съставки на мукуса. СКМЦ възобновява баланса между сиаломуцините и фукомуцините най-вероятно чрез вътреклетъчно стимулиране активността на сиалил-трансферазата и така възстановява вискозоеластичните свойства на мукуса. Счита се, че СКМЦ не действа директно върху структурата на мукуса за разлика от N-ацилцистеинът (НАЦ, NAC) или N-ацистелинът (НАЛ, NAL). Данни от опити с животни показват, че СКМЦ повишава хлоридния транспорт през епитела на дихателните пътища, което допълва неговото мукорегулаторно действие. Освен мукорегулаторната активност на СКМЦ се проучва и механизма на противовъзпалителните му ефекти. В предклинични и клинични изследвания е доказано, че карбоцистеинът намалява неутрофилната инфилтрация в лумена на дихателните пътища, намалява нивата на интерлевкин-8 (IL-8) и IL-6 и 8–изопростана в издишания въздух на болни от ХОББ. Тъй като хемотактичното струпване на мононуклерани клетки от периферната кръв в белия дроб, стимулирано от IL-8, играе основна роля в развитието и поддържането на много възпалителни болести, инхибирането на продукцията на IL-8 допълва лечебния ефект на СКМЦ-Лиз. Тези противовъзпалителни ефекти по-рано са били директно приписвани на тиоетерната група лекарства, които са изчиствали реактивните кислородни видове (РКВ, reactive oxygen species, ROS). При риновирусните инфекции карбоцистеинът модулира възпалението на дихателните пътища чрез намаляване продукцията на цитокини. In vitro е доказано, че той инхибира прилепването на бактериите и вирусите към цилиарните епителни клетки.

Допълнителни доказателства има и за това, че респираторни клетки, третирани със СКМЦ-Лиз. стимулират подобния на кистична фиброза трансмембранен регулатор на проводимостта (КФТР, CF transmembrane conductance regulator, CFTR) канал, което води до значително повишение на трансмембранния поток на хлориди и глутатйон (GSH). Наскоро бе демонстрирано, че СКМЦ-Лиз. има защитен ефект върху респираторните клетки на хора по време на оксидативен стрес. В това изследване клетките, изложени на оксидативен стрес и впоследствие третирани със СКМЦ-Лиз., са стимулирали трансмембранния поток на GSH и хлориди. Това е повишило концентрацията на GSH и така се е неутрализирало повишението на РКВ в клетките, експресиращи КФТР канала. Тези находки ни дават повече светлина върху антиоксидантните защитни ефекти, които упражнява СКМЦ-Лиз.

В допълнение към доказаните in vitro полезни ефекти, СКМЦ се е оказал полезен и при пациенти. Той е ефективно и безопасно лекарство, използвано за лечението на ХОББ в рандомизирани клинични проучвания, намаляващо честотата на екзацербациите и подобряващо качеството на живот на пациентите. Трябва да се обърне внимание на проучването PEACE (Preventive Effect on ACute Exacerbation), в което пациентите са били китайци (25% непушачи) и са имали ограничен достъп до други лекарства, използвани при екзацербации (дългодействащи бронходилататори и инхалаторни кортикостероиди). Не са били съобщени данни за токсичност при хора и животни, както и за взаимодействия с други лекарства. Установено е, че СКМЦ самостоятелно или в комбинация с други антиоксидантни медикаменти подобрява оксидативния стрес и хроничното възпаление при тежки хронични болести, в частност при напреднал рак и свързаните с него синдроми.

Антихолинергични медикаменти: Антихолинергичните лекарства се използват често като мукорегулатори. В дихателните пътища при човека активността на холинергичните парасимпатикусови нерви е активен стимул за мукусната секреция. Секреторният отговор се медиира от М3 мускариновите рецептори, които се намират върху субмукозните клетки на дихателните пътища. Антихолинергичните медикаменти – атропин, ипратропиум, скополамин, гликопиролат и тиотропиум – блокират секреторните рефлекси и намаляват продукцията на жлезите и обема на храчките. Атропинът (често използван под формата на атропин метонитрат) блокира мукоцилиарния клирънс на гела, но не и зол–фазата на мукуса. За разлика от него ипратропиум бромид не засяга мукоцилиарния транспорт. М1 рецепторът не участва в мукусната секреция, но заедно с М3 контролира водната секреция.

Глюкокортикоиди: Глюкокортикоидите са мощни противовъзпалителни средства, широко използвани за лечение на острите екзацербации при пациентите с астма и ХОББ. За тях се приема, че повлияват мукоцилиарния клирънс. За преднизолона е доказано, че подобрява белодробния клирънс при стабилни астматици. Въпреки това общото мнение е, че стероидите имат ограничен ефект върху мукусната секреция.

Макролидни антибиотици: Макролидните антибиотици се използват успешно за лечението на много хронични възпалителни белодробни болести. Те включват еритромицин, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин. При кистична фиброза лечението с азитромицин или кларитромицин се счита за стандарт в терапията. Клинично е доказано, че макролидите намаляват продукцията на храчки при тежка бронхорея, дифузен панбронхит, синобронхиален синдром и отит. Точният механизъм на действие на макролидите изисква допълнителни проучвания, но е известно, че специфичните им ефекти включват потискане на неутрофилния хемотаксис, лимфоцитната и макрофагеалната функция и модулиране на гладката мускулатура на дихателните пътища и нервния импулс. Данните при пациенти с ХОББ са ограничени и понякога противоречиви, но като цяло показват полза от клиничното приложение на макролидите. Въпреки това трябва да се изследва дългосрочната безопасност на тези антибиотици за лечение на ХОББ.

Под муколитици се разбират медикаменти, намаляващи вискозитета на мукуса. Те се категоризират на “класически”, ако деполимеризират гликопротеините на муцина, и на “пептидни”, деполимеризиращи ДНК и F-актиновите полимерни мрежи.

Класически муколитици: НАЦ освен антиоксидантните и противовъзплаителните си свойства е и муколитично лекарство и се използва широко за лечението на ХОББ (фиг. 1). Прилагането му като аерозол дисоциира дисулфидните мостове и други свързани по подобен начин съставки на гела и така намалява вискозитета му. Множеството проведени наблюдения върху НАЦ са показали, че той не само притежава муколитични свойства, но има и антиоксидантни ефекти, които предпазват от увреждащото действие на свободните радикали. НАЦ намалява възпалението на дихателните пътища при пушачи, като намалява концентрациите на лизозима и лактоферина, инхибира неутрофилния и моноцитния хемотаксис in vitro, намалява активирането и броя на неутрофили и макрофаги в бронхоалвеоларната лаважна течност при пушачи, инхибира прикрепването на бактериите към цилиарните епителни клетки in vitro и in vivo. Някои данни предполагат, че оралното приложение на НАЦ може да намали честотата на екзацербациите при хроничен бронхит. Скорошните контролирани рандомизирани клинични проучвания не показват намаление на честотата на екзацербациите при пациентите с ХОББ, лекувани с НАЦ, освен в подгрупата, неприемаща инхалаторни кортикостероиди. Лечението на пациенти със стабилна, умерена към тежка ХОББ с НАЦ е довело до подобрение във физическата активност, което може да се дължи на намаление на затворения въздух (air trapping). При НАЦ, както при карбоцистеина, съществуват малко доказателства от опити с хора, че той упражнява действието си чрез директни ефекти върху мукуса.

Лизиновата сол, алтернатива на НАЦ, е НАЛ, също муколитично и антиоксидантно тиолово съединение. Основното му предимство пред НАЦ е под формата на разтвор с неутрално рН, докато НАЦ е кисел разтвор и следователно е дразнещ при инхалиране. Подобно на НАЦ, НАЛ също е показал противовъзпалителни ефекти in vitro и in vivo и въпреки че са необходими още големи рандомизирани проучвания, това муколитично лекарство може да представлява интерес за лечението на ХОББ.

Наскоро, с цел преодоляване на проблемите, наблюдавани при тиолите, НАЦ и НАЛ, бяха синтезирани други муколитици, известни като нови тиоли – ердостеин и фудостеин. Ердостеинът е антиоксидант и притежава муколитични свойства, а също така намалява прилепчивостта на бактериите. Малко рандомизирано клинично проучване е показало намаление на екзацербациите, продължителността на болничния престой и подобрение на качеството на живот при пациентите с ХОББ, лекувани с ердостеин спрямо плацебо. Необходими са допълнителни изследвания, за да се проверят тези първоначални резултати. При пациенти с ХОББ пушачи ердостеинът намалява нивата на РКВ и цитокините (IL-6 и IL-8) съответно в периферната кръв и бронхиалните секрети. Фудостеинът е съединение, донор на цистеин, с по-голяма бионаличност от НАЦ. Той намалява хиперсекрецията чрез потискане експресията на гена за муцина.

Пептидни муколитици: За разлика от класическите муколитици, които разкъсват муциновите връзки, пептидните муколитици са синтезирани да разкъсат високополимеризираната ДНК и F-актинова мрежа, характерна за гнойта. Протеолитичният ензим дорназе-алфа разцепва ДНК полимерите и е разработен за дългосрочно лечение на мукусната хиперсекреция при кистична фиброза. При деца с кистична фиброза е установено подобрение на белодробната функция и добър изход от лечението с дорназе-алфа. Обратно на това гелсолин и тимозин β4 специфично деполимеризират F-актиновите полимери в храчките при кистична фиброза и така намаляват вискозитета им. Необходими са повече клинични проучвания за тези медикаменти.

Недеструктивни муколитици: За разлика от другите муколитици, които разкъсват химичните връзки, недеструктивните муколитици дисоциират или разцепват полийонните олигозахаридни муцинови връзки посредством механизъм, наречен „charge shielding”. Такива муколитици са декстранът и хепаринът и въпреки че предстоят клинични проучвания с тях, in vitro и предклиничните изследвания са показали ефективността им.

Множеството от мукокинетичните субстанции (понякога наричани стимулатори на кашличния клирънс) повишават мукоцилиарния клирънс, като въздействат на цилиите. Въпреки че на пазара са разпространени много мукокинетици, повишаващи цилиарния ритъм, тези медикаменти имат малък ефект върху мукоцилиарния клирънс при пациенти с белодробни болести. Към мукокинетиците спадат бронходилататорите, трицикличните нуклеотиди и амброксолът (фиг. 1). Сърфактантите също стимулират кашличния клирънс на мукуса чрез намаляване повърхностното сцепление между мукуса и епитела на дихателните пътища.

Бронходилататори: Съществуват доказателства, че употребата на β₂-адренергичните агонисти увеличава мукоцилиарния клирънс. В други проучвания, обаче, е наблюдаван малък ефект върху мукоцилиарния клирънс. Скорошни проучвания са показали, че салметеролът може да възстанови секреторната функция на субмукозните серозни жлезни клетки при кистична фиброза, а β₂-адренергичните агонисти могат да увеличат мукоцилиарния клирънс при пациенти с реверзибелност на дихателните пътища.

Амброксол: Счита се, че амброксолът стимулира секрецията на сърфактант и Мукус и така стимулира нормализиране на мукусния вискозитет при гъстите секрети. Резултатите от клиничните проучвания с амброксол са противоречиви, тъй като някои посочват клинични ползи, а други – не. Скорошен системен преглед предоставя доказателства за обща полза от употребата на амброксол поради широкия спектър на действията му – секретолитична активност (стимулира мукусния клирънс), противовъзпалителна и антиоксидантна активност, местен анестетичен ефект.

Настоящият преглед предоставя обобщен поглед върху най-широко използваните в света за лечение на множество остри и хронични респираторни болести мукоактивни лекарства, като особено внимание се обръща на потенциалния им механизъм на действие. Въпреки че точният механизъм на действие на повечето мукоактивни субстанции е добре известен, все още е трудно те да бъдат класифицирани поради припокриването на ефектите им. Развивайки разбиранията си за механизма на действие и специфичните ефекти на мукоактивните лекарства, ние можем да подобрим терапевтичната им употреба.

Превод със съкращения: д-р Пламен Титоренков, КББ, ВМА – София.