Микробната резистентност – глобална заплаха

Постиженията на медицината в последното столетие до голяма степен се дължат на откриването и широкото използване в клиничната практика на антибиотиците (АБ). Благодарение на тях стана възможно лечението на много нелечими в миналото инфекции, предотвратяването на инфекции при извършване на хирургични операции, инвазивни манипулации, органна трансплантация и лечение на пациенти с имуносупресия¹.

В представите на много хора АБ са панацея, поради което антибиотичната консумация в световен мащаб непрекъснато се увеличава. В много държави, включително и в България,  АБ могат да се закупят в магазини, аптеки и чрез интернет без рецепта или без назначение от лекар. В продължение на десетилетия АБ се използват изключително широко и с нетерапевтични цели – в земеделието, в животновъдните и рибни ферми, откъдето попадат в околната среда с всички произтичащи от това негативни последици. В резултат на дългогодишния масивен антибиотичен натиск и неправилната свръхупотреба на АБ сме свидетели на много бързо приспособяване на бактериите към използваните АБ и развитие на резистентност към тях. Все по-често се сблъскваме с тежки, животозастрашаващи инфекции, причинени от резистентни микроорганизми, което налага използването на „резервни” АБ, които са по-скъпи, имат  повече странични действия и често са слабо достъпни в по-бедните държави^2,3.

Антибиотичната резистентност (АР) се превърна в сериозен обществен проблем с нарастващо значение. Директните последици от инфекции с резистентни микроорганизми са свързани с увеличена продължителност и тежест на заболяванията, повишена смъртност, удължен болничен престой, увеличени финансови разходи. Анализи, направени от Европейския център за превенция и контрол на заболяванията (ECDC) през 2009 г. показват, че само в Европейския съюз инфекциите, предизвикани от резистентни микроорганизми, са причина за около 25 000 смъртни случая годишно, а допълнителните разходи за лечение и справяне с последиците от АР са в размер на най-малко 1,5 милиарда евро. АР засяга всички сфери на здравеопазването, изтощава световната икономика и има отражение върху цялото общество.

Световният икономически форум определя АР като глобален риск, който надхвърля възможностите на една организация или нация да се справи с проблема. В отговор на необходимостта от спешни мерки през май 2015 г., 68^та Световна здравна асамблея прие „Глобален план за действие“, който е израз на общия консенсус, че АР представлява сериозна заплаха за човешкото здраве^1,4. Една от петте стратегически цели в плана е да се увеличи доказателствената база данни чрез засилено глобално наблюдение (надзор) и изследвания. Надзорът на АР е край­ъгълен камък за оценка на негативното въздействие на АР и за предоставяне на информация за действие в подкрепа на местни, национални и глобални стратегии.

Понастоящем съществуват редица регионални програми за надзор, които мониторират АР в определени географски области, като CAESAR (за Централна Азия и Източна Европа), Ears-net (за Европа) и ReLAVRA (за Латинска Америка). В процес на създаване е и GLASS (GlobalAntimicrobial Resistance Surveillance System), която ще събира данни за АР в целия свят.

Три са основните насоки в системите за надзор на АР:

Проучване на етиологичната структура на инфекциите.

Анализът на антибиотичната чувствителност на основните клинични патогени.

Проследяване на антибиотичната консумация и анализиране връзката й с резистентността.

Националната програма за надзор (surveillance) в България BulSTAR – Bulgarian Surveillance Tracking Antimicrobial Resistance, стартира през 1997 г. в отдела по микробиология на НЦЗПБ. Тя се администрира от Българската Асоциация на Микробиолозите (БАМ) и представлява мрежа от лаборатории, които активно подават данни към централна (референтна) лаборатория, където дан­ните се събират, обработват и обобщават.

Основната Европейска система за надзор на АР е Ears-net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network).  Данните, публикувани в годишните доклади на мрежата, представляват важни индикатори за появата и разпространението на АР в Европа^5,6,7,8. В Ears-net участват всичките 28 страни членки на Европейския съюз, а също Исландия и Норвегия. Ears-Net е наследник на създадената през 1998 г. EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System).  До 2010 г. дейността на EARSS се координира от Холандския национален институт за обществено здраве и околна среда (RIVM), а от 2010 г. – от ECDC (Европейски център за превенция и контрол на заболяванията) в Стокхолм. Ears-Net се основава на мрежа от лаборатории и болници в цяла Европа, които предоставят ежегодно данни за антибиотичната чувствителност/резистентност на изолираните от хемокултури и ликвори инвазивни щамове E. coli, S. aureus, K. pneumoniae, S. pneumoniae, E. faecalis, E. faecium, P. aeruginosa и Acinetobacter spp.

България е сред първите държави, включили се в  EARSS още при създаването на системата през 1998 г. Мрежата от участващи лаборатории и болници в България е създадена и координирана в продължение на дълги години от доц. д-р Бойка Маркова. Понастоящем,  данните за резистентността в България, публикувани в годишните доклади на  Ears-Net, се предоставят от 20 лаборатории в страната. Те включват микробиологичните лаборатории на университетските болници в София, Варна, Пловдив, Плевен и Стара Загора, лабораториите на 11 големи болници  в София и областните болници в Кюстендил, Ловеч, Шумен и Търговище.

Основни цели на Ears-Net:

• Да събира съпоставими, представителни и точни данни за антибиотичната резистентност.
• Да анализира тенденциите в Европа.
• Да осигурява своевременно данни за актуализиране на антибиотичната политика.
• Да насърчава внедряването, поддържането и усъвършенстването на националните системи за надзор на антибиотичната резистентност в Европа.

Във връзка с изпълнение на тези цели на страницата на ECDC (http://ecdc.europa.eu) ежегодно се публикуват годишни доклади с анализи на резистентността и тенденциите в Европа.

Каква е ситуацията в Европа и в България по отношение резистентността на наблюдаваните от Ears-net патогени?

Escherichia coli е най-честият причинител на уроинфекции и най-често изолираният от хемокултури Грам (-) бактерий. Асоциира се също и със спонтанен и пост-хирургичен перитонит, кожни и мекотъканни инфекции с полимикробна етиология. Причинява неонатален менингит и е един от водещите етиологични агенти на диарийни заболявания в световен мащаб. Осъществява се надзор на резистентността на E. coli към следните антибиотични групи – аминопеницилини, цефалоспорини III генерация, карбапенеми, аминогликозиди и хинолони.

• Повече от половината щамове E. coli, изолирани през 2014 г. в Европа, са резистентни към поне една от наблюдаваните антибиотични групи. Най-честа е резистентността към аминопеницилини и хинолони, самостоятелно или в комбинация с резистентност и към други антибиотични класове.
• Наблюдава се значително нарастване на резистентността към III-та генерация цефалоспорини, както и на комбинираната резистентност едновременно към III-та генерация цефалоспорини, аминогликозиди и хинолони.
• Резистентността на E. coli към карбапенеми е все още рядка е Европа.
• Най-висок процент на АР се докладва от държавите от Южна и Югоизточна Европа.

В България се наблюдава устойчива тенденция за увеличаване на резистентността към всички наблюдавани антибиотични групи, а също и на комбинираната резистентност към цефалоспорини III генерация, хинолони и аминогликозиди (през 2014 г. – 19,7%). През последните 3 години бяха докладвани и резистентни на карбапенеми щамове (Таблица 1).

Табл. 1. Escherichia coli. Резистентност ( % R) към основни антибиотични класове в България за периода 2005 – 2014 г.

Klebsiella pneumoniae е Грам (-) бактерия, която често колонизира гастро-интестиналния тракт (ГИТ), но може да се изолира и от кожата, орофаринкса и горните дихателни пътища (ГДП) на хоспитализирани индивиди. По-голяма част от инфекциите, причинени от K. pneumoniaе, са свързани с медицинско обслужване и могат да се разпространяват много бързо между колонизирани или инфектирани пациенти, а също и посредством ръцете на медицинския персонал, което е предпоставка за възникване на взривове от ВБИ. Най-често се регистрират уроинфекции (особено при пациенти с урологични манипулации), инфекции на долните дихателни пътища и бактериемия. Някои щамове могат да причиняват тежки инвазивни инфекции (често чернодробни абсцеси и бактериемия) и метастатични инфекции, както при пациенти с увреден имунитет, така и при първично здрави индивиди. Ears-Net осъществява надзор на резистентността на K. pneumoniae към цефалоспорини III генерация, карбапенеми, аминогликозиди и хинолони.

По данни от годишния доклад на Ears-net за 2014 г.:

• Повече от 1/3 от изолираните щамове през 2014 г са резистентни към поне една антибиотична група, като много често се наблюдава комбинирана резистентност едновременно към III-та генерация цефалоспорини, аминогликозиди и хинолони.
• % на резистентност на K. pneumoniae към флуорохинолони, трето-генерационни цефалоспорини, аминогликозиди и карбапенеми, както и на комбинираната резистентност е нарастнал значително в сравнение с 2011 г.
• Резистентността към карбапенеми нараства (средно за Европа от 6,0% (2011 г.) до 7,3% (2014г), като най-висока е в Гърция (62,3%), Италия (32,9%) и Румъния (31,5%).
• Появата и разпространението на резистентност към Colistin в държави с висок процент мултирезистентни и карбапенем-резистентни щамове е поредната крачка към развитието на пан-резистентност (резистентност към всички налични АБ) на K. pneumoniae.
• Най-ниска е резистентността на изолираните щамове K. pneumoniae в Северна Европа, а най-висока – в държавите от Южна и Югоизточна Европа.

В България резистентността към трето-генерационни цефалоспорини, флуорохинолони и аминогликозиди е висока (Табл. 2). През последните години се появиха съобщения за появата и на карбапенем-резистентни щамове. Част от тях са изолирани от пациенти, пътували в чужбина (най-често Гърция и Турция) и хоспитализирани по време на престоя си там, а други – при вътреболнични взривове в някои болници в страната.

абл. 2. Klebsiella pneumoniae. Резистентност ( % R) към основни антибиотични класове в България за периода 2005 – 2014 г.

P. aeruginosa e Грам (-), глюкоза-неферментираща бактерия, която е разпространена повсеместно и обитава влажни среди. Тя е опортюнистичен патоген при растения, животни и хора. P. aeruginosa е един от основните причинители на инфекции при хоспитализирани пациенти със системни или локализирани нарушения на имунитета.Често причинява болнично придобита пневмония, бактериемия и уроинфекции. Хронично колонизира пациенти с муковисцидоза и предизвиква тежки екзацербации на това заболяване. Често причинява  инфекции на рани след изгаряне. Открива се обичайно като вътреболничен щам в отделенията по изгаряне и е почти невъзможно да се ерадикират колонизациращите щамове с класическите процедури за контрол на инфекциите. Поради повсеместното си разпространение, огромната си приспособимост и вроден толеранс към много детергенти, дезинфектанти и АБ, контролът на вътреболничните инфекции е силно затруднен. P. aeruginosa притежава вродена резистентност към много АБ поради затруднено проникване на АБ през външната мембрана на клетъчната стена или активното им изпомпване извън клетката. Антибиотичните групи, които могат да имат активност спрямо P. aeruginosa, включват някои хинолони (Ciprofloxacin, Levofloxacin), аминогликозиди (Gentamicin, Tobramycin, Amikacin), β-лактамни АБ (Ceftazidime, Cefepime, Imipenem, Meropenem, Doripenem, Piperacillin/tazobactam) и полимиксини (Colistin). Ears-net осъществява надзор на резистентността на P. aeruginosa към Ceftazidime, Piperacillin/tazobactam, хинолони, аминогликозиди и карбапенеми.

Данни за 2014 г:

• Резистентността към тези АБ е обичайна в Европа и в повечето случаи е >10%.
• Резистентността към карбапенеми също е обичайна и през 2014 г. се движи между 4,4% (Холандия) – 58,5% (Румъния), средно за Европа – 18,3%.
• Комбинираната АР е честа – 14,9% от изолираните щамове са резистентни на поне 3 антибиотични групи, а 5,5% – на всички наблюдавани антибиотични групи.

В България резистентността към наблюдаваните антибиотични групи се движи  между 20 – 30 %, като периодично се наблюдават години с повишаване (2005, 2008) и спадане на резистентността (2007, 2010, 2013) на изолираните щамове.

Табл. 3. Pseudomonas aeruginosa. Резистентност ( % R) към основни антибиотични класове в България за периода 2005 – 2014 г.

Ентерококите са Грам (+) бактерии, които принадлежат към нормалната флора на ГИТ при хора, но при определени условия могат да причиняват инвазивни инфекции, като ендокардит, бактериемия, уроинфекци, перитонит и интра-абдоминални абсцеси. Най-често при ентерококови инфекции се изолират E. faecalis и E. faecium. Те се разпространяват бързо и лесно в болниците, като инфекциите, които причиняват, са трудни за лечение. Ентерококите са вродено резистентни към много АБ, включително към всички цефалоспорини, сулфонамиди и ниски концентрации аминогликозиди. Придобиват допълнително гени за резистентност и към други антибиотични групи чрез трансфер на плазмиди/транспозони и чрез мутации. Ears-net осъществява надзор на резистентността на ентерококите към аминопеницилини, гликопептиди и високи концентрации на аминогликозиди (гентамицин) – HLAGR.

Данни за 2014 г.:

• Резистентността към аминопеницилини при E. faecalis е рядкост, докато при E. faecium e обичайно явление.
• Нараства резистентността към високи нива на аминогликозиди (HLAGR), както при E. faecalis, така и при E. faecium.
• Наблюдава се тенденция за нарастване на резистентността на E. faecium към гликопептиди (Vancomycin) в няколко европейски държави, включително и в България (за България през 2014 г. – R е 13,3 %).

Табл. 4. E. faecalis/E. faecium. Резистентност ( % R) към основни антибиотични класове в България за периода 2005 – 2014 г.

Staphylococcus aureus е Грам (+) бактерия, която колонизира кожата на около 30% от здравите хора. Той е опортюнистичен микроорганизъм, който може да причинява тежки гнойно-възпалителни инфекции с различна локализация. Метицилин-резистентните S. aureus (MRSA) са едни от най-важните причинители на тежки вътреболнични инфекции в целия свят, водещи до увеличен болничен престой и повишена смъртност. MRSA се категоризират като свързани с болничен престой (HA‑MRSA), или обществено придобити (CA-MRSA), в зависимост от условията за придобиване на болестта. Въз основа на сегашните данни, те са различни щамове от един бактериален вид. HA-MRSA се появява най-често сред пациентите, които се подлагат на инвазивни медицински процедури или които имат отслабена имунна система и са били лекувани в болници и здравни заведения, като старчески домове и диализни центрове. MRSA в здравните заведения често води до сериозни и потенциално животозастрашаващи инфекции, като инфекции на кръвта, хирургични инфекции или пневмония⁹. Най-честият източник на HA-MRSA са колонизирани пациенти, а основният начин на предаване е чрез ръцете на здравния персонал, когато не се спазват съответните предпазни мерки – ползване на ръкавици и измиване на ръцете с вода и сапун или дезинфектант на спиртна основа. Инфекции от MRSA, при иначе здрави хора, които не са пребивавали в болница или друго здравно заведение в рамките на последната година, се категоризират като обществено придобити (CA-MRSA). Тези инфекции в около 75 % са локализирани в кожата и меките тъкани и се лекуват успешно. Въпреки това, през последните години се наблюдава една засилена вирулентност у тези щамове, по-бързо разпространение, по-тежко протичане в сравнение с традиционните HA-MRSA инфекции, може да засегне жизненоважни органи, което да доведе до пневмония, токсичен шок синдром или сепсис^9,10. Данните от световната литература показват, че нива на CA-MRSA инфекция се разрастват бързо, като се засягат предимно млади хора (средна възраст 23 години), като сравнение средната възраст на хората с MRSA в болници е 68 г.

По данни от годишния доклад на Ears-net за 2014 г:

Наблюдават се големи вариации в разпространението на MRSA в Европа – от 0,9% (Холандия) до 56% (Румъния).

В много държави в Европа, включително и в България (Таблица 5), се наблюдава тенденция за намаляване на разпространението на MRSA в болниците.

Налице е тенденция за увеличение на инфекциите, причинени от разпространение на придобитите в обществото MRSA клонове .

Табл. 5. Staphylococcus aureus. % MRSA в България за периода 2005 – 2014 г.

Streptococcus pneumonia са Грам (+) бактерии, които обитават лигавиците на ГДП и са водещ причинител на придобита в обществото пневмония (ПОП), отит, синузит, менингит, бронхит, особено често при малки, неваксинирани деца, при възрастни хора и пациенти с увреден имунитет. Пневмококите притежават различни фактори на вирулентност, които им дават възможност да се прикрепват към епителните клетки и да преминават през тях. Клетъчната стена на вирулентните щамове е покрита с капсула, която ги предпазва от фагоцитоза. Съществува голямо разнообразие от капсулни антигени и до момента са описани повече от 100 серотипа. Разпределението на серотиповете, причиняващи инфекции, варира при различните възрастови групи, географски региони и заболявания. В резултат на широката употреба на пневмококовата конюгирана ваксина се съобщава за промяна в доминиращите серотипове. Ears-net осъществява надзор на резистентността на S.pneumoniaе към пеницилин, макролиди, както и на комбинираната резистентност едновременно към двете антибиотични групи. Налице са много големи вариации в чувствителността на изолираните в Европа щамове S. pneumoniaе. Честотата на пеницилин нечувствителните изолати през 2014 г. варира от 0% (Кипър) до 46,7% (Румъния). Подобен феномен се наблюдава и по отношение на чувствителността към макролиди, която варира от 0% (Кипър) до 48% (Румъния).

За България резистентността към пеницилин и ма­к­ро­лиди през 2014 г. е съотв. 25% и 26,7%, като при 10% от щамовете се наблюдава резистентност едновременно към пеницилин и към макролиди (Табл. 6).

Табл. 6. Streptococcus pneumoniae. Резистентност (% I+R) към основни антибиотични класове в България за периода 2005 – 2014 г.

В род Acinetobacter се включват голям брой видове, по-голяма част от които са повсеместно разпространени, обитават околната среда  и имат ниска патогенност. Те са Грам (-), аеробни, плеоморни бактерии. Изолират се от почва, вода, различни видове животни. Не са част от нормалната флора при хората. Най-голямо клинично значение имат представителите на Acinetobacter baumanii group, която включва  Acinetobacter baumannii, Acinetobacter pittii и Acinetobacter nosocomialis. Това се дължи, както на повишената честота на инфекции, причинени от тези микроорганизми, така и на появата и разпространението на мултирезистентни щамове. Видовете, които принадлежат към Acinetobacter baumannii group, причиняват нозокомиална пневмония, катетър-асоциирани инфекции, уроинфекции, инфекции на хирургичното място и други типове раневи инфекции. Повечето инфекции са болнично придобити и засягат основно тежко болни пациенти в отделенията за интензивно лечение. Увеличава се и честотата на инфекции, причинени от A. baumannii group в хосписи, в обществото и при ранени войници. В повечето случаи инфекциите се развиват посредством контаминирано болнично оборудване или след контакт с медицински персонал, обслужвал колонизирани/инфектирани пациенти. Рискови фактори за инфектиране с мултирезистентни щамове Acinetobacter baumannii group са: продължителна апаратна вентилация, продължителен болничен престой, особено в интензивно отделение, контакт с колонизирани/инфектирани пациенти, голям брой инвазивни манипулации, тежко основно заболяване, лечение с широкоспектърни АБ, особено 3-генерационни цефалоспорини, флуорохинолони и карбапенеми. Acinetobacter spp, особено тези, които принадлежат към A. baumannii group са вродено резистентни към повечето АБ поради селективно намалена пропускливост на външната мембрана на клетката. А. baumannii group притежават и уникална способност да придобиват гени за АР чрез хоризонтален генен трансфер, а също така и способност да пренареждат съществуващи вече гени, в резултат на което се появяват и разпространяват мулти- и панрезистентни щамове.

Антибиотичните групи, които могат да имат активност спрямо Acinetobacter spp, са някои хинолони (Cipro­floxacin, Levofloxacin), аминогликозиди (Gentamicin, Tobramycin, Amikacin), карбапенеми (Imipenem, Mero­penem, Doripenem), полимиксини (Colistin), вероятно – Sulbactam и Tigecycline.

• Налице са големи вариации в резистентността при Acinetobacter spp в Европа, като тя е значително по-висока в страните от Южна и Югоизточна Европа.
• Резистентността към карбапенеми е обичайна и обикновено е комбинирана с резистентност към хинолони и аминогликозиди.
• Наличието на Acinetobacter в болничната среда е сериозен проблем – ерадикирането на вътреболничните щамове е изключително трудно.

В България Acinetobacter spp, по-специално А.baumannii group, до голяма степен измести P.aeruginosa като водещ причинител на инфекции в отделенията за интензивно лечение на някои болници, като честотата на изолираните мултирезистентни щамове се увеличава, включително и от хемокултури. Други често изолирани видове са Acinetobacter lwoffi и Acinetobacter johnsoni, които за разлика от А. baumannii, са чувствителни към повечето наблюдавани АБ.

Табл. 7. Acinetobacter spp. Резистентност ( % R) към хинолони, аминогликозиди и карбапенеми в България за периода 2012 – 2014 г.

През последните години резистентността на медицински значимите микроорганизми към антимикробни средства се превърна в един от най-значимите и сериозни проблеми за медицината и общественото здравеопазване. В световен мащаб нарастващата АР има  изключително неблагоприятни последици, като повишена заболеваемост и смъртност и  увеличаване себестойността на лечението с антибиотични препарати. От друга страна, проблемът “резистентност” засяга конкретния пациент като причина за неуспехите в терапията, удължаване на хоспитализацията и дори в някои случаи – фатален край. В някои западни страни и в САЩ проблемът микробна резистентност е приоритет на националната сигурност. Цената на лечение на инфекции от резистентни микроорганизми е голям разход за обществото. За лица с такива инфекции е по-вероятно да се наложи хоспитализация, да се удължи престоят им в болницата, а прогнозата много често е неблагоприятна. В САЩ например е оценено, че цената на болнично придобити инфекции, причинени само от 6 най-често срещащи се микроорганизми, възлиза на $1.3 милиарда долара годишно. Тази калкулация не включва разходите за инфекции от другите патогени, също разходите за изгубени работни дни, следболнични грижи, или инфекции от резистентни микроорганизми в амбулаторията и в заведенията за дългосрочни медицински грижи.

Микробната резистентност е наистина глобален проблем и въпреки тежеста на проблема, постигането на гореспоменатите цели не е толкова просто и лесно, а достиженията досега са незадоволителни. Мониторирането, превенцията и контролът на резистентността изискват непрекъснати усилия и сътрудничество между организациите в държавния и частния сектор, а също и участието на обществото.

Литература

1. Bull B.T. World Health Organ, 89. 88-89. 2011.
2. Bush, K., Courvalin P, Dantas G et al. Tackling antibiotic resistance. Nat. Rev. Microbiol. 9, 894-896. 2011.
3. Spellberg, B., Blaser M, Guidos RJ, et al. Combating antimicrobial resistance: Policyrecommendations to save lives. Clin. Infect. Dis, 52 [Suppl. 5], S397-S428. 2011.
4. World Health Organization, 2015, Global action plan on antimicrobial resistance, ISBN 978 92 4 150976 3
5. EARSS Annual Report 2007. This document was prepared by the EARSS Management Team, members of the Advisory Board, and national representatives of EARSS, Bilthoven, The Netherlands, October 2008. ISBN: 978-90-6960-214-1
6. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2010. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2011. ISSN 1831-9491 ISBN 978-92-9193-323-5 doi 10.2900/14911
7. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2012. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2013. ISSN 1831-9491 ISBN 978-92-9193-511-6 doi 10.2900/93403
8. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2013. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2014. ISSN 2363-2666 ISBN 978-92-9193-603-8 doi 10.2900/39777
9. Cassandra D. Salgado, Barry M. Farr, and David P. Calfee. Community-Acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: A Meta-Analysis of Prevalence and Risk Factors. CID 2003:36
10. Hiramatsu K , Hanaki H, Ino T, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Vol. 40, no. 1, pp. 135-136. Jul 1997.