Посвещава се на светлата памет на д-р Захарина Димитрова (1873-1940), описала за пръв път прецизно микроскопската структура на епифизата
Мелатонинът е молекула, широко разпространена в живата природа. Във филогенетично отношение този хормон е част от един от най-древните сигнални механизми. Мелатонинът се открива в бактерии, едноклетъчни организми, алги, в различни части на растенията, в гръбначни и безгръбначни организми. Доказани са разнообразни физиологични функции на мелатонина при човек, като регулатор на циркадните ритми, съня и бодърстването, сексуалната активност и репродуктивните функции. Той притежава още имуномодулиращо и цитопротективно действие, както и антиоксидантна активност.1
Мелатонин – биосинтез, освобождаване и метаболизъм
При човек мелатонинът (N-ацетил-5-метокситриптамин) (Фиг. 1) се синтезира главно в клетките на пинеалната жлеза, но биосинтезът му се осъществява също и в ретина, костномозъчни клетки, тромбоцити, лимфоцити, стомашно-чревен тракт, кожа.2-8 Секрецията на мелатонина е в синхрон с денонощния ритъм (светло/тъмно), като достига максимум през нощта (~ 200 pg/ml) и минимални стойности през деня (~10 pg/ml).1
Фигура 1. Секреция на мелатонин – физиология. Аmnon Вrzezinski, „Мelatonin in humans”, NEJM 1997; 336(3): 186-195.
Предшественик за биосинтеза на мелатонин в пинеалоцитите е есенциалната аминокиселина (АК) триптофан (Фиг. 2). Последната се хидроксилира до 5-хидрокситриптофан, който чрез декарбоксилиране се превръща в биогенния амин серотонин. В резултат на действието на ензимите N-ацетилтрансфераза и О-метилтрансфераза серотонинът се превръща в мелатонин.3, 4
Фигура 2. Мелатонин – механизъм на действие на клетъчно ниво. Аmnon Вrzezinski, „Мelatonin in humans”, NEJM 1997; 336(3): 186-195.
Биосинтезът на мелатонин в пинеалоцитите се подчинява на циркадна периодичност – с висока активност през нощта и с ниска през деня. Регулацията на този процес при бозайници се осъществява на ниво ретина – супрахиазматично ядро в хипоталамуса. Въпреки че биосинтеза на мелатонин се осъществява на различни места в организма, то пинеалоцитите са основните клетки, отговорни за нивата на циркулиращия мелатонин.9, 10, 11 Биосинтезът и освобождаването на мелатонин се индуцират от невромедиатора норадреналин. Тези процеси протичат с максимална скорост през нощта и се инхибират през деня, тъй като на светло настъпва хиперполяризация на ретиналните фоторецептори и се инхибира освобождаването на норадреналин. На тъмно фоторецепторите освобождават норадреналин и се активира биосинтезът и освобождаването на мелатонин, който чрез пасивна дифузия постъпва бързо в циркулацията.10, 11 Скоростта на неговото освобождаване е толкова висока, че кръвните нива на хормона често се използват като индекс за неговия биосинтез. При възрастни индивиди освобождаването на мелатонин достига максимални нива между 2 и 4 ч. през нощта.
Серумните нива на мелатонина варират с възрастта, достигайки максимални стойности между първата и третата година на живота, след което постепенно намаляват.11 Хормонът преминава през известните морфофизиологични бариери (кръвномозъчна и плацентарна), както и през мембранните структури на клетките.9 Циркулиращият мелатонин се метаболизира от чернодробните монооксигенази (CYP 1A2, CYP1A1, CYP1B1) чрез хидроксилиране и последваща конюгация със сулфат или глюкуронова киселина и се излъчва с урината като 6-сулфатоксимелатонин.10 Неговият серумен полуживот е от 0.5 до 5.6 минути.11
Механизъм на действие и физиологични ефекти
Мелатонинът изпълнява важни физиологични функции – регулация на съня и циркадните ритми, на половото съзряване и репродукцията, имуномодулиращо действие и участие в процесите на туморен растеж и стареене. Действието на мелатонина се опосредства от два главни типа мембрано-свързани рецептори, за които се предполага, че регулират ретиналната функция, циркадните ритми и репродукцията.11, 12, 13 Установено е, че мелатонинът е лиганд и на вътреклетъчни ретиноидни рецептори, а също така свързва цитозолния белтък калмодулин и повлиява Са2+-зависими сигнални пътища.14 Чрез авторадиографски анализ са открити рецептори за мелатонин в различни региони на мозъка, яйчниците и кръвоносните съдове.15, 16, 17, 18 Предполага се, че невроналните рецептори регулират циркадните ритми, неневроналните – репродуктивната функция, а тези в периферните тъкани участват в контрола на сърдечната дейност и телесната температура.10, 18
Регулация на съня и циркадните ритми. Цикличното освобождаване на мелатонин от епифизата е резултат от периодични невронални сигнали, генерирани в супрахиазматичното ядро (биологичния часовник) на хипоталамуса. През нощта в отсъствие на светлина от интрапинеалните симпатикусови нервни окончания се освобождава норадреналин, който чрез рецепторно опосредстван сигнален механизъм активира биосинтеза на мелатонин до достигане на пикови стойности. През деня улавянето на светлинни сигнали от фоточувствителните клетки на ретината потиска освобождаването на норадреналин, а впоследствие и продукцията на мелатонин, който достига до минимални нива. Тези прецизно регулирани 24-часови мелатонинови ритми съдържат информация за ден (ниски нива на мелатонин) и за нощ (високи нива на мелатонин).9, 10, 18 Установено е, че приемането на мелатонин ускорява заспиването, както и продължителността и качеството на съня.19, 20
Полово съзряване и репродукция. Предположението, че функцията на епифизата има връзка с половото съзряване, датира още от 1898 г., когато е описан случай на 4.5-годишно полово зряло момче със силно намалена функция на епифизата.21 Редица подобни случаи говорят, че, от една страна, дефицитът на мелатонин е свързан с активиране на хипофизарно-гонадните функции. От друга страна, при случаи на хипогонадотропен хипогонадизъм са намерени повишени нива на серумния мелатонин.22Предполага се, че мелатонинът стимулира директно овариалната функция, биосинтеза на прогестерон и участва в интраовариалната регулация на стероидогенезата.23, 24
Мелатонин – многофакторен антиоксидант. Освен чрез чернодробните монооксигенази, мелатонинът може да се метаболизира интра- и екстрацелуларно по неензимен механизъм чрез директно захващане на свободни радикали или под действие на други оксидативно действащи молекули до цикличен 3-хидроксимелатонин и кинураминови деривати .Счита се, че тези продукти (N1-ацетил-N2-формил-5-метоксикинурамин (AFMK) и N1-ацетил-5-метоксикинурамин (AMK)) са отговорни за директното антиоксидантно действие на този хормон (Фиг. 2).
Не само процесът на образуване на тези два продукта е свързан със захващане на свободни радикали. Самите AFMK и АМК улавят и инактивират не само реактивни кислородни (•OH, CO3•–, O2•–), но и азотни радикали (•NO, •NO2), както и пероксинитрит (ONOO–).25-28 Тъй като нивата на циркулиращия мелатонин са твърде ниски в сравнение с нивата на оксидантите, образувани в хода на метаболизма, директното захващане на оксиданти по кинураминовия път не е единственият антиоксидантен механизъм на мелатонина.29 Индиректното антиоксидантно действие на хормона се изявява в неговата сигнална функция, отговорна за регулацията на редокс-чувствителни ензими. Мелатонинът стимулира експресията на гени на антиоксидантни ензими, като глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, γ-глутамилцистеин синтетаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, Zn-, Cu- и/или Mn-супероксиддисмутаза30-37 и репресира ензими с про-оксидантно действие: 5- и 12-липоксигеназа, NO-синтаза.38,30 Чрез активиране на ензимите γ-глутамилцистеин синтетаза и глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, мелатонинът усилва биосинтеза на редуциран глутатион, обезпечава с редуциращи еквиваленти (НАДФН) и активира антиоксидантния ензим глутатион редуктаза.38 В резултат от потискане на прооксидантните ензими се намалява продукцията на NO•, на неговия окислително действащ метаболит пероксинитрит, както и на свободнорадикаловите продукти •NO2, CO3•- и •OH.29
Особен интерес в последните години представляват т.нар. митохондриални ефекти на мелатонина. Митохондриалната дихателна верига е главният източник на активни кислородни и азотни форми в клетката. Специфична митохондриална изоформа на NO-синтазата е отговорна за продукцията на NO• – физиологичен регулатор на клетъчното дишане и на продукцията на АТФ. Установено е, че повишение на NO• над физиологичните нива може да инхибира I, III и IV комплекс на дихателната верига, с последващо отключване на свободнорадикалово окисление и увреждане на митохондриални протеини и мДНК. Мелатонин в концентрации, близки до физиологичните (1 nM), потиска липидната пероксидация на мембранните структури в митохондриите и предпазва от оксидативно увреждане мДНК и протеините. От друга страна, мелатонинът повлиява редокс-активните компоненти в митохондриите, като по този начин намалява продукцията на NO• и поддържа в норма нивата на редуцирания глутатион и коензим Q10.40-44
Друг аспект от антиоксидантното действие на мелатонин е потенциращият му ефект върху класическите антиоксиданти (аскорбат, α-токоферол, редуциран глутатион) и участието му като електронен донор при тяхното регенериране.39, 44 Антиоксидантният капацитет на мелатонина е 5-15 пъти по-висок от този на редуцирания глутатион.45 Друго негово предимство пред класическите антиоксиданти е, че за него няма доказана прооксидантна активност. Всички класически антиоксиданти са активни в редуцирано състояние. След захващане на оксиданти те се окисляват и за регенериране на редуцираната форма изискват едноелектронен пренос с участие на друг антиоксидант, обикновено редуциран глутатион. При определени условия (в окислено състояние) те могат неензимно да окислят клетъчни биомолекули и да отключат процес на свободнорадикалово окисление. В този смисъл класическите антиоксиданти са потенциални прооксиданти. Мелатонинът, за разлика от тях, не „консумира” редуциран глутатион за регенериране, а се превръща в продукти, също изявяващи антиоксидантна активност.44, 46
Преди около три столетия френският философ Рене Декарт описва пинеалната жлеза като „седалище за душата”, но оттогава изминава един дълъг период от време и едва в късната 1950 г. е идентифициран мелатонинът – субстанцията, която се секретира от епифизата. Днес вече е известно, че мелатонинът е неврохормон, който има определяща роля в регулацията на циркадния ритъм, съня и бодърстването, репродукцията, туморния растеж и стареенето. Все още е неясна неговата „мълчалива роля” в човешката физиология и патофизиология, но всичко, казано дотук, определя неговото значение като хормон, чиято роля и значение надхвърля съня и циркадните ритми.
Литература
- S. R. Pandi-Perumal, V. Srinivasan, G. J. M. Maestroni, D. P. Cardinali, B. Poeggeler and R. Hardeland. Melatonin. Nature’s most versatile biological signal? FEBS Journal 2006; 273: 2813–2838
- Liu C, Fukuhara C, Wessel JH III, Iuvone PM & Tosini G. Localization of Aa-nat mRNA in the rat retina by fluorescence in situ hybridization and laser capture microdissection. Cell Tissue Res 2004; 315: 197–201
- Conti A, Conconi S, Hertens E, Skwarlo-Sonta K, Markowska M & Maestroni JM. Evidence for melatonin synthesis in mouse and human bone marrow cells. J Pineal Res 2000; 28: 193–202
- Champier J, Claustrat B, Besancon R, Eymin C, Killer C, Jouvet A, Chamba G & Fevre-Montange M. Evidence for tryptophan hydroxylase and hydroxyindol- O-methyl- transferase mRNAs in human blood platelets. Life Sci 1997; 60: 2191–2197
- Bubenik GA. Gastrointestinal melatonin: localization, function, and clinical relevance. Dig Dis Sci 2002; 47: 2336–2348
- Slominski A, Wortsman J & Tobin DJ. The cutaneous serotoninergic ⁄ melatoninergic system: securing a place under the sun. FASEB J 2005; 19: 176–194
- Slominski A, Fischer TW, Zmijewski MA, Wortsman J, Semak I, Zbytek B, Slominski RM & Tobin DJ. On the role of melatonin in skin physiology and pathology. Endocrine 2005; 27: 137–148
- Carrillo-Vico A, Calvo JR, Abreu P, Lardone PJ, Garcia- Maurino S, Reiter RJ & Guerrero JM (2004) Evidence of melatonin synthesis by human lymphocytes and its physiological significance: possible role as intracrine, autocrine, and ⁄ or paracrine substance. FASEB J 18, 537–539.
- Reiter R. The melatonin rhytm: both clock and a calendar. Experientia 1993; 49:654-664.
- Brzezinski A. Melatonin in humans. The New England J of Medicine 1997; 16: 186-195.
- Iguchi H, Kato Ki, Ibayashi Y: Melatonin serum levels and metabolic clearance rate in patients with liver cirrosis. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 1025-7.
- Reppert S, Weaver D , and Godson C. Melatonin receptors step into the light: cloning and subtypes Trends in Pharmacol Sci 1996; 17 (3):100-102.
- Hagan R and Oakley N. Melatonin come of age? Trends in Pharmacol Sci 1995; 16 (3): 81-83.
- Becker –Andre M, Wiesenberg I, Schaeren-Wiemers N. Pineal gland hormone melatonin binds and activates an orphan of the nuclear recepror superfamily. J Biol Chem 1994; 296: 28531-4.
- Stankov B, Fraschini F, Reiter R. Melatonin binding sites in the central nervous system. Brain Res Brain Rev 1991; 16: 245-56.
- Lee P, Pang S, Melatonin and its receptor in the gastrointestinal tract. Biol Signals 1993; 2:181-93.
- Yie S, Niles L, Younglai E. Melatonine receptors on human granulose cell membranes. J Clin Endocrinol Metabol 1995; 80: 1747-9.
- Reiter R. The mammalian pineal gland as an end organ in the visual system. In: Light and Biological Rhytms in Man. Edited by L. Wettenberg Pergamon Press Oxford 1993, pp. 145-160.
- Vollrath L, Semm P, Gammel G. Sleep induction by intranasal application of melatonin. Adv Biosci 1981; 29:327-9.
- Liebermann H, Waldhauser F, Garfield G, Lynch H, Wurtman R. Effects of melatonin on human mood and performance. Brain Res 1984; 323:201-7.
- Heubner O. Tumor der ganglia pinealis. Dtsch Med Wochenschr 1898; 24: 214
- Luboshitzky R, Lavi S, Thuma I, Lavie P. Testosterone treatment alters melatonin concentrations in male patients with gonadotropin-releasing hormone deficiency. J Clin Endocrinil Metabol 1996; 81: 770-4
- Brzezinski A, Seibel M, Lynch H, Deng M, Wurtman R. Melatonin in human preovulatory follicular fluid. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 865-7
- Webley G, Luck M. melatonin directly stimulate the secretion of progesterone by human and bovine granulose cells in vitro. J Reprod Fertil 1986; 78: 711-7
- Tan DX, Manchester LC, Hardeland R, Lopez-Burillo S, Mayo JC, Sainz RM & Reiter RJ. Melatonin: a hormone, a tissue factor, an autocoid, a paracoid, and an antioxidant vitamin. J Pineal Res 2003; 34: 75–78
- Tan DX, Reiter RJ, Manchester LC, Yan MT, El Sawi M, Sainz RM, Mayo JC, Kohen R, Allegra M & Hardeland R. Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum antioxidant and free radical scavenger. Curr Top Med Chem 2002; 2: 181–197
- Tan DX, Manchester LC, Burkhardt S, Sainz RM, Mayo JC, Kohen R, Shohami E, Huo YS, Hardeland R & Reiter RJ. N1-acetyl-N2-formyl-5-ethoxykynuramine, a biogenic amine and melatonin metabolite, functions as a potent antioxidant. FASEB J 2001; 15: 2294–2296
- Ressmeyer AR, Mayo JC, Zelosko V, Sainz RM, Tan DX, Poeggeler B, Antolin I, Zsizsik BK, Reiter RJ & Hardeland R. Antioxidant properties of the melatonin metabolite N1-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK): scavenging of free radicals and prevention of protein destruction. Redox Rep 2003; 8: 205–213
- Hardeland R., A. Coto-Montes, and B. Poeggeler (). Circadian Rhythms, Oxidative Stress, and Antioxidative Defense Mechanisms. Chronobiology International 2003; 20: 921–962
- Reiter RJ, Acuña-Castroviejo D, Tan DX, Burkhardt S: Free radicalmediated molecular damage. Mechanisms for the protective actions of melatonin in the central nervous system. Ann NY Acad Sci 2001; 939: 200-215
- Mayo JC, Sainz RM, Antolin I, Herrera F, Martin V, Rodriguez C:Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression. Cell Mol Life Sci 2002; 59: 1706-1713
- Gómez M, Esparza JL, Nogués MR, Giralt M, Cabré M, Domingo JL: Pro-oxidant activity of aluminum in the rat hippocampus: gene expression of antioxidant enzymes after melatonin administration. Free Radic Biol Med 2005; 38: 104-111
- Liu F, Ng TB: Effect of pineal indoles on activities of the antioxidant defense enzymes superoxide dismutase, catalase, and glutathione reductase, and levels of reduced and oxidized glutathione in rat tissues. Biochem Cell Biol 2000; 78: 447-453
- Antolín I, Rodríguez C, Sáinz RM, Mayo JC, Uría H, Kotler ML, Rodríguez-Colunga MJ, Tolivia D, Menéndez-Peláez A: Neurohormone melatonin prevents cell damage: effect on gene expression for antioxidant enzymes. FASEB J 1996; 10: 882-890
- Öztürk G, Cos¸kun S, Erbas¸ D, Hasanoğlu E: The effect of melatonin on liver superoxide dismutase activity, serum nitrate and thyroid hormone levels. Jap J Physiol 2000; 50: 149-153
- Wang H, Wei W, Shen YX, Dong C, Zhang LL, Wang NP, Yue L, Xu SY. Protective effect of melatonin against liver injury in mice induced by Bacillus Calmette-Guerin plus lipopolysaccharide. World J Gastroenterol 2004; 10: 2690-2696
- Rodriguez C, Mayo JC, Sainz RM, Antolín I, Herrera F, Martín V, Reiter RJ. Regulation of antioxidant enzymes: a significant role for melatonin. J Pineal Res 2004; 36: 1-9
- Reiter RJ, Garcia JJ, Pie J (). Oxidative toxicity in models of neurodegeneration: responses to melatonin. Restor Neurol Neurosci 1998; 12: 135-42
- Gitto E, Tan D-X, Reiter RJ, Karbownik M, Manchester LC, Cuzzocrea S, Fulia F, Berberi I. Individual and synergistic antioxidative actions of melatonin: studies with vitamin E, vitamin C, glutathione and desferrioxamine (desferoxamine) in rat liver homogenates. J Pharm Pharmacol 2001; 53: 1393-1401
- Watanabe K, Wakatsuki A, Shinohara K, Ikenoue N, Yokota K, Fukaya T. Maternally administered melatonin protects against ischemia and reperfusion-induced oxidative mitochondrial damage in premature fetal rat brain. J Pineal Res 2004; 37: 276-280
- León J, Acuña-Castroviejo D, Escames G, Tan D-X, Reiter RJ. Melatonin mitigates mitochondrial malfunction. J Pineal Res 2005; 38: 1-9
- Acuña-Castroviejo D, Escames G, León J, Carazo A, Khaldy H. Mitochondrial regulation by melatonin and its metabolites. Adv Exp Med Biol 2003; 527: 549-557
- Yalcin A, Kilinc E, Kocturk S, Resmi H, Sozmen EY. Effect of melatonin cotreatment against kainic acid on coenzyme Q10, lipid peroxidation and Trx mRNA in rat hippocampus. Int J Neurosci 2004; 114: 1085-1097
- Ahmet Korkmaz, Russel J Reiter, Turgut Topal, Lucien C Manchester, Sukru Oter, and Dun-Xian Tan. Melatonin: An Established Antioxidant Worthy of Use in Clinical Trials. Mol Med 2009; 15 (1-2): 43–50
- Solis Herruzo J. A., P. Solis Munoz (). Melatonin and oxidative stress. Rev Esp Enferm Dig 2009; 101(7): 453-459
- Tan DX, et al. () Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum antioxidant and free radical scavenger. Curr Top Med Chem 2002; 2: 181–197
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.