Любознание: Дифузни лимфопролиферативни белодробни болести – диференциация

Макар и редки, лимфопролиферативните белодробни болести, когато са налице, могат да представляват сериозен диференциално-диагностичен проблем поради голямото разнообразие на клиничните, образните и хистопатологичните прояви. Те се дефинират като клонална лимфоидна пролиферация, засягаща единия или двата бели дроба (паренхима и/или бронхите), при която по време на диагностицирането и в рамките на следващите три месеца не се открива екстрапулмонално ангажиране и се манифестира като респираторно заболяване. Различават се от по-честите вторични белодробни лимфопролиферативни болести, при които белодробният паренхим може да е вторично ангажиран от екстранодална малигнена пролиферация (най-често от медиастиналните лимфни възли). Широк е спектърът на първоначалните белодробни лимфопролиферативни болести, като някои от тях могат да имат безсимптомен или малосимптомен период и да оздравяват спонтанно и от противовъзпалително лечение, и други, които протичат фудроянтно и често с фатален край.

 

Лимфопролиферативните белодробни болести (ЛПББ) се диференцират в три основни групи на базата на клетъчна морфология и клоналитет: Реактивни/не-неопластични лимфоидни лезии; Малигнени паренхимални лимфоидни лезии (първоначални или вторични); Следтрансплантационни лимфопролиферативни заболявания^1,2.

 

 

I. Реактивни (бенигнени) ЛПББ

 

1. Лимфоцитична (лимфоидна) интерстициална пневмония (ЛИП)

 

Като една от единиците от спектъра на ЛПББ, тя същевременно влиза в класификационната система на идиопатичните интерстициални пневмонии (ИИП). В миналото дълго време е била считана за неспецифична интерстициална пневмония (НСИП), а впоследствие рекласифицирана като ниско диференциран лимфом. При повечето случаи ЛИП протича хронично със симптоми, продължаващи месеци и години и се проявява предимно във възрастта 40-70 години, а при случаите в педиатричната практика са засегнати предимно деца с AIDS и майки с налична HIV-инфекция.

 

ЛИП е бенигнено лимфопролиферативно заболяване, което може да протече и като самостоятелно (идиопатично) заболяване вследствие на дифузна или локална поликлонална пролиферация, предимно на зрели В и Т-клетки. ЛИП може да се развие като вторично заболяване вследствие наличие на други подлежащи заболявания, които могат да се групират в 3 групи:

 

Автоимунни – Синдром на Сьогрен; Системен лупус еритематодес; Ревматоиден артрит; Ювенилен ревматоиден артрит; Тиреодит на Хашимото; Миастения гравис; Пернициозна анемия; Хроничен активен хепатит; Първична билиарна цироза.

 

Системни имунодефицитни състояния – HIV/AIDS; Общ вариабилен имунодефицит; Агамаглобулинемия.

 

Общи – Усложнения след костномозъчна трансплантация; Белодробна алвеоларна микролитиаза; Белодробна алвеоларна протеиноза.

 

Инфекции – легионела, микоплазма, хламидия и туберкулоза. Имуносупресия вследствие вирусна инфекция с вирус на Epstain-Barr може да доведе до рецидивираща клинично и серологично ЛИП при деца и възрастни: При болни с общ вариабилен имунодефицит проявите на ЛИП може да бъдат съпътствани с наличието на грануломатозна интерстициална болест, за която се допуска връзка с човешки херпес вирус 8 (HHV8) и прояви на фоликуларен бронхиолит. При болни с ЛИП и отрицателни за инфекция се търси връзка предимно с автоимунни заболявания, протичащи с хипергамаглобулемия.

 

 

Табл. 1. Лимфопролиферативни белодробни болести (ЛПББ)

 

I. Реактивни ЛПББ	А. Интрапулмонални лимфни възли
	Б. Реактивна белодробна лимфоидна хиперплазия:	а) Лимоцитична интерстициална пневмонияб) Фоликуларен бронхит / бронхиолитв) Нодуларна лимфоидна хиперплазия (псевдолимфом)г) Ангиофоликуларна лимфновъзелна хиперплазия
II. Първоначални белодробни лимфоми	1. В-клетъчен не-Ходжкин лимфом:	а) MALT лимфомб) Лимфоматоидна грануломатозав) Фоликуларен лимфомг) Високостепенен голям В-клетъчен лимфоме) Белодробен плазмоцитом
	2. Т-клетъчен не-Ходжкин лимфом:	а) Екстранодален NK / T- клетъчен лимфом – назален типб) Анапластичен голям Т- клетъчен лимфомв) Микозис фунгоидесг) Периферен Т-клетъчен лимфом
III. Ходжкин лимфом
IV. Следтрансплантационни лимфопролиферативни болести
V. Вторични белодробни лимфоми

 

 

Причината за идиопатичната ЛИП е неизвестна, като се допуска мултифакторна етиология, която може да доведе до лимфоцитна дисрегулация, обуславяща хистологичните прояви, а те са дифузна интерстициална инфилтрация от мононуклеарни клетки (лимфоцити, плазма клетки, хистиоцити) и лимфоидни фоликули с герминативни центрове, разположени по хода на бронховаскуларните връзки, които проминират около бронхиолите и малките дихателни пътища, докато големите бронхи и плеврите са пощадени, но в отделни случаи може да се развие фиброза и картина на „килийчест бял дроб“. Лимфоцитните инфилтрати са представени главно чрез СД₄+ лимфоцити, а в лимфните възли е налице предимно В-поликлонална лимфоцитоза. Интерстициалната фиброза може да формира кисти, обградени от хиперпластични епителиални клетки. Когато лимфоидните инфилтрати са силно изразени, ЛИП трудно може да бъде разграничена от НСИП и хиперсензитивния пневмонит. Бронхоалвеоларният лаваж (БАЛ) показва неспецифична находка от лимфоцитоза при около 30% от болните, като подобна е картината също при хиперсензитивен пневмонит, саркоидоза и хронична берилиоза. Пропорцията на Т и В-лимфоцитите варира, а в някои случаи може да е налице лимфоцитоза с поликлонални СД₂₀В-клетки. Кистичните формации при ЛИП са проява на перибронхиална лимфоцитна инфилтрация с резултат бронхиоларна стеноза и оклузия, водещи до въздушни чували „air-trapping“ с дистална дилатация на въздушните пътища. Възможно е, макар и оскъдно, наличието на мултинуклеарни гигантски клетки и неказеифициращи грануломи. Важно е установяването на бенигнения характер на лезиите. Проявите, насочващи за малигнена трансформация, включват лимфангитно и бронховаскуларно разпределение на измененията, инфилтрация на бронхиалните стени и загуба на герминативни центрове.

 

Образната диагностика при ЛИП (HRCT) се характеризира с широко вариране на измененията, като в началото на заболяването са налице двустранни ретикуларни сенки и нодуларни (по-често при HIV-болни), а при прогресиране на заболяването са налице смесени промени от тип „матово стъкло“ и консолидации, както и лошо дефинирани нодули и интерлобуларни септални задебеления. Пръснати кисти, разпределени дифузно, предимно субплеврално и периваскуларно, се наблюдават при над 80% от болните с ЛИП и по-често са с големина над 3 см в диаметър, варират по форма и могат да са единствената образна проява на болестта. При проследяване динамиката на HRCT картината показва резорбция на промените тип „матово стъкло“, а кистите могат да са остатъчна находка при хронифицирани случаи. Когато се констатират няколко пръснати кисти в белите дробове при болни със синдрома на Сьогрен, най-вероятно е да се касае за ЛИП. При ЛИП е възможно наличието на медиастинална лимфаденопатия и плеврални задебеления. Когато на HRCT са налице нодули с характеристиката на „halo sign“, както и на плеврален излив, много е вероятно диагнозата да е малигнен лимфом и случаят да се нуждае от биопсия и за предпочитане VATS пред ТББ. При HIV-позитивни деца обичайно се избягва белодробна биопсия и диагнозата се поставя въз основа на клинични и образни прояви, като полезни са допълнителни изследвания като електрофореза на серумни протеини, серумни имуноглобулини и ако IgG₄ е 4 пъти над нормата, може да се мисли за IgG₄-свързана болест (фиг. 1).

 

 

 

Фиг. 1. Лимфоцитична интерстициална пневмония

 

 

Клиничната манифестация на ЛИП е вариабилна от асимптоматични случаи до симптоматични, характеризиращи се предимно с бавно прогресиращо протичане – месеци, рядко години. По-характерни прояви са кашлица, диспнея, отслабване на тегло, температура, плевритни болки, артралгии и адинамия. При болни с HIV-инфекция, най-често млади жени, доминиращи симптоми са продуктивна кашлица и умерена диспнея. При този контингент може да има насложена белодробна инфекция от пневмоцисти, цитомегаловирус и атипични микобактерии. Физикалното изследване показва влажни хрипове повече в белодробните основи, барабанни пръсти, температура, отслабване на тегло. От лабораторните изследвания може да се докаже диспротеинемия и поликлонална гамапатия. Проявите, подпомагащи диференциалната диагноза на ЛИП, включват: От клиничните данни наличие на подлежащо автоимунно, най-често ревматологично заболяване и вероятност за HIV-инфекция. От хистопатологията най-често изключване на хиперсензитивен пневмонит, фоликуларен бронхиолит и лимфоматоидна грануломатоза.

 

Ходът на ЛИП е вариабилен от спонтанна ремисия и стабилизиране на заболяването след имуносупресивно лечение до смърт по-често като компликация от имуносупресивната терапия, особено при болни с HIV и хипогамаглобулинемия. Средната продължителност на живота при лекувани болни е средно 11,5 години, като е важно да се отчита дали се касае за идиопатична ЛИП или такава с подлежащо заболяване – ревматични болести и HIV. При болните с идиопатична ЛИП, ако симптомите са минимални или липсват функционални нарушения, болният се нуждае от внимателно проследяване, тъй като е възможно спонтанно обратно развитие, но при болни, на които е показано имуносупресивно лечение, отговорът може да е непредсказуем – от стабилизиране за период от години или да прогресира с течение на времето до белодробна фиброза и дихателна недостатъчност, независимо от терапията. Въпреки че ЛИП насочва към бенигненост, при около 5% се отчита развитие на малигнен лимфом, като остава неяснота дали ЛИП е манифестация на подлежащ лимфом, или развитието на лимфома е последствие от ЛИП^{9, 10, 11}.

 

 

2. Ангиофоликуларна лимфновъзелна хиперплазия (Мултицентрична болест на Castleman)

 

Болестта на Castleman по клиничен профил протича като локализирана и мултицентрична форма, а хистопатологично се различават три типа: хиалинно-васкуларен тип, при който са налице многобройни фоликули с концентрични слоеве от малки В-клетки и около тях герминативни центрове; плазмоклетъчният тип се състои от дифузни поликлонални или моноклонални плазмоклетъчни пролиферации и смесен тип. Заболяването се разглежда като реактивно лимфопролиферативно. Най-често се свързва с вирусна инфекция – HIV, вирус на Epstein-Barr и HHV-8 вируса.

 

Клиничните прояви са от белодробни и общи системни симптоми, генерализирана лимфаденопатия, хепатоспленомегалия и поликлонална хипергамаглобулинемия. При мултицентричния вариант на болестта са налице известни различия при имунокомпетентни лица и такива с имунодефицит. При имунокомпетентните лица протича в два варианта: хиалинно-васкуларен, манифестиращ се като локализирана асимптоматична маса, която обичайно се лекува хирургично, и плазмоклетъчен вариант, проявяващ се мултицентрично с лимфаденопатия, хепатоспленомегалия, кожен обрив, изпотявания, адинамия, анемия, ускорена СУЕ, поликлонална хипергамаглобулинемия и костно-мозъчна плазмоцитоза.

 

От образната диагностика при мултицентричния вариант на болестта рентгенологично са налице ретикуларни и/или нодуларни интерстициални сенки, често свързани с медиастинална лимфаденопатия и двустранни плеврални изливи понякога. HRCT находки са от лошо оформени центрилобуларни нодули, задебеление на бронховаскуларните връзки и интерлобуларните септи наред с тънкостенни кисти и дифузни интерстициални инфилтрати от малки лимфоцити. По-редки прояви са субплевралните нодули, зони тип „матово стъкло“, консолидации и бронхиектазии (фиг. 2).

 

 

 

Фиг. 2. Ангиофоликуларна лимфновъзелна хиперплазия (Мултицентрична болест на Castleman)

 

 

Дефинитивната диагноза се получава от биопсия на периферен лимфен възел или от проба, взета от белия дроб чрез трансбронхиална или хирургична биопсия. Чрез БАЛ може да се докаже инфекция с ННV-8 вируса^11,12.

 

 

3. Фоликуларен бронхит/бронхиолит 

 

Това е заболяване, характеризиращо се с предоминиращи перибронхиални лимфоцитични инфилтрати с герминативни центрове, водещи до хиперплазия на бронхиално свързаната лимфна тъкан, като липсва инфилтрация на алвеоларните септи, което е характерно за ЛИП (но припокриване е възможно). Бронхиалният епителиум често е инфилтриран от лимфоцити. Тези прояви са свързани с алергични, колагено-васкуларни и имунодефицитни състояния (HIV-инфекция, общ имунодефицитен синдром). Фоликуларният бронхит може да се манифестира без друго придружаващо заболяване (идиопатична форма) и обичайно засяга лица на възраст около 40 години, като са възможни прояви и в детската възраст. Болестните прояви са от чести рецидивиращи инфекции на респираторния тракт с кашлица, диспнея и по-рядко температура, отпадналост и отслабване на тегло. Спирометрията може да показва обструктивни, рестриктивни или смесени прояви.

 

От образната диагностика (HRCT) се характеризира с наличие на двустранни ретикуларни и центрилобуларни нодуларни сенки, бронхиоларни дилатации, белези тип  „цъфнало клонче“ (tree-in-bud) и „въздушни чували“ (air-trapping). Образната диференциална диагноза се прави най-често с ЛИП, Хиперсензитивни пневмонии и РБ-ИББ, като е възможно и припокриване с тези заболявания. Електрофорезата на серумни белтъци обичайно показва поликлонална хипергамаглобулинемия, а БАЛ-профилът показва лимфоцитоза, която подкрепя диагнозата, но не е специфичен белег. Хирургичната белодробна биопсия е нужна за дефинитивна диагноза. Хистопатологичните проби реагират позитивно на маркери за В-клетки (СД₂₀ и СД₇₉) и Т-клетъчни маркери (СД₃). Заболяването изисква продължително имуносупресивно лечение и макролидни антибиотици, като са възможни рецидиви при спиране на лечението^13,14.

 

 

4. Нодуларна лимфоидна хиперплазия (НЛХ)

 

Болест, известна още като „псевдолимфом“, представлява локализирана лимфоидна хиперплазия под формата на единични или мултиплени нодули или маси, които обичайно са асимптоматични, а при някои от болните може да е налице кашлица, диспнея, плевритни болки, температура и ускорена СУЕ. От образната диагностика (HRCT) наред с нодулите и масите може да са налице единични или мултиплени зони на консолидация, въздушна бронхиограма и рядко регионални лимфаденопатии (фиг. 3).

 

 

 

Фиг. 3. Нодуларна лимфоидна хиперплазия „псевдолимфом“

 

 

Диференциация се прави с интрапулмонални лимфни възли и с пулмонални нодули при неопластични, инфекциозни и неинфекциозни възпалителни процеси. При идиопатичната НЛХ етиологията е неизвестна и няма доказателства да е свързана с подлежащо заболяване и някакви определени рискови фактори. Диагностична в случая е хирургичната белодробна биопсия, при която хистологията се състои от герминативни центрове, интерфоликуларна фиброза, плазма клетки и пръснати Гигантски клетки. Имунохистологичното изследване показва реактивни лимфоидни фоликули, позитивни за В-клетки (СД₂₀ и СД₇₉). При локализираните форми се препоръчва широка хирургична ексцизия, докато при мултипленните форми е възможна и спонтанна регресия на лезиите^15,16.

 

 

5. Интрапаренхимални лимфни възли 

 

Те са честа находка от образното изследване на белия дроб при редица други заболявания и обичайно са асимптоматични. Тяхната важност се определя от факта, че те наподобяват метастатичните карциноми и това може да наложи биопсия. По размер обичайно са малки и могат да останат незабележими на фасовата рентгенограма. Находката от HRCT главно се състои от единични или мултиплени добре отграничени нодули, локализирани субплеврално или парасептално предимно в долни лобове. Диференциална диагноза се прави с други белодробни нодули от неопластично, инфекциозно и неинфекциозно естество.

 

Етиологията на увеличените паренхимални лимфни възли е неизвестна, като се допуска че те са отговор от антигенна стимулация с предимно външни инхалации (прах, пушачи). Диагностични са HRCT и понякога белодробна биопсия, като веднъж идентифицирани, изискват по-нататъшно наблюдение и прогнозата е отлична и в повечето случаи тези прояви не изискват лечение^8,13,16.

 

 

II. Малигнени белодробни лимфопролиферативни болести 

 

Те включват Ходжкин и не-Ходжкин лимфоми, произхождащи от В и Т-клетки, които могат да протекат като първоначални белодробни лимфоми, протичащи с ангажиране на белодробния паренхим, без данни за екстрапулмонални изменения и вторични белодробни лимфоми вследствие на системно ангажиране на лимфни възли или по съседство (например от медиастинални лимфни възли или тимус). От първоначалните белодробни лимфоми най-чести са Ниско-степенните В-клетъчни лимфоми, МАLТ-лимфома и Лимфоматоидната грануломатоза^8,12,14.

 

 

1. Мукоза – асоцииран лимфатичен тъканен лимфом (МАLТ-лимфом) 

 

Нискостепенен В-клетъчен не-Ходжкин лимфом, произхождащ от маргиналната зона на бронхасоциираната лимфна тъкан (БАЛТ), която показва положителна експресия към СД_19,20,22,79 и негативна за СД_5,10,23.

 

Етиопатогенезата на този тип лимфом не е напълно разбрана. Допускат се стимули (инфекции, колагено-васкуларни болести, азбестова експозиция, тютюнопушене), които да провокират БАЛТ хиперплазия с последваща малигнена трансформация. За разлика от другите белодробни лимфоми, не е установена връзка с вируса на Epstein-Barr^11,14,16.

 

МАLТ-лимфомът е най-честият първоначален белодробен лимфом, засягащ възрастта около 50 години. Хистопатологичните прояви са от плътни и монотонни лимфоцитни инфилтрати, формиращи микронодули по хода на лимфните съдове и лимфоепителиални комплекси от неопластични лимфоцити в бронхиални и бронхиоларни лезии, като лимфангитните лезии са предимно периферно разположени, докато нодулите са предимно централно разположени. Хистологичната диференциална диагноза се прави основно с ЛИП и хронична лимфоцитична левкемия. В полза на МАLТ-лимфома е наличието на различни пропорции от неопластичната лимфоцитна популация: 1) малки лимфоцити с кръгли нуклеоли; 2) моноцитоидни лимфоцити;  3) плазмоцитоидни лимфоцити; 4) големи „трансформирани“ лимфоцити. Тези промени могат да бъдат съпътствани в 70% от случаите от многобройни германативни центрове, грануломи и амилоидно отлагане. Рядко се наблюдава инфилтрация на плеврата и бронхиалните хрущяли. В зависимост от това дали лезиите са дифузни или локализирани, заболяването дълго време е било класифицирано като ЛИП или „псевдолимфом“.

 

Образната диагностика (HRCT) при МАLТ-лимфомите показва паренхимални консолидации (60%), въздушна бронхограма (50 – 90%), маси с размер до няколко сантиметра, бронхиектазии и бронхиолит (14%), дифузна белодробна фиброза (10%), нодули с размазани ръбове, малки кисти, задебеление на бронхиалните стени, рядко медиастинална лимфаденопатия (10%) и плеврален излив (10-20%)¹⁶ (фиг. 4.1; 4.2).

 

 

Фиг. 4.1. MALT-лимфом като нодуларни сенки

 

 

 

Фиг. 4.2. MALT-лимфом с дифузно интерстициално ангажиране

 

 

Радиологичната диференциална диагноза включва: Организирана пневмония, Бронхиолоалвеоларен карцином, Лимфоматоидна грануломатоза, метастази и ангиоинвазивна микоза.

 

Клиничният ход показва, че половината от болните са асимптоматични, а при тези, имащи симптоми, те са от кашлица, диспнея и по-рядко хемоптиза и плевритни болки. Засегнатата възраст е между 24 и 83 години, като повечето са жени, бивши или активни в момента пушачи. Наличието на системни симптоми като температура, нощни изпотявания, загуба на тегло насочват за вероятно екстраторакално ангажиране и при тези случаи прогнозата е влошена.

 

От лабораторните изследвания левкоцитите обикновено са нормални, а лимфоцитоза може да се открие в малък процент от случаите. Ако се развие плазмоцитоидна диференциация с моноклонална гамапатия, могат да се открият IgM в периферна кръв, както и повишение на LDH и β₂-микроглобулинемия. Диагнозата основно се базира на имунохистохимичния анализ на белодробна тъкан, получена чрез трансбронхиална биопсия или хирургична белодробна биопсия и рядко от типизация на лимфоцитите от БАЛ или плеврална течност. РЕТ/СТ е полезна за доказване на ендобронхиални полипоидни разраствания, както и за мултиплени прояви. Като усложнения могат да се явят плеврален излив, лимфаденопатия, засягане на горен респираторен тракт и стомах.

 

Рентгеновата прогресия е много бавна и клиничните симптоми могат да са представени години преди да се постави диагнозата. Ако са подходящо лекувани, болните с МАLТ-лимфом имат добра прогноза (85% преживяемост над 5 години). Прогресията на заболяването във високостепенен лимфом е рядко^{2, 6, 11, 12, 16}.

 

 

2. Белодробна лимфоматоидна грануломатоза (БЛГ) 

 

Антиоцентрично, ангиодеструктивно, грануломатозно и лимфопролиферативно заболяване, характеризиращо се с мултиплени нодуларни лезии и лимфоцитична инвазия на васкуларните структури от ЕВV-инфектирани В-клетки и реактивни Т-клетки. Ангиоцентричните имунопролиферативни лезии освен в белите дробове могат да са локализирани и в извънбелодробни тъкани. Допуска се в патогенетичните механизми на заболяването да участват автоимунни, инфекциозни, неопластични и генетични фактори, водещи до В-клетъчна пролиферация от фамилията на Epstein-Barr вирус – асоциираните В-клетъчни лимфоми. БЛГ е тясно свързана с ЕВV-инфекцията, която обичайно се развива при болни с подлежащ имунодефицит и имуносупресия след органна трансплантация. БЛГ може да се развие и след имуносупресивна терапия с Азатиоприн, Метотрексат и Иматиниб, като след спиране приема на тези медикаменти е възможна резорбция на измененията.

 

За хистологичната диагноза е нужна триадата от: полиморфни лимфоидни инфилтрати, трансмурална инфилтрация на артерии и вени от лимфоидни клетки („Ангиит“) и некроза сред лимфоидната инфилтрация. Въпреки че липсват добре оформени грануломи, наличието на некроза сред лимфоидните инфилтрати дава основание да се използва термина „грануломатоза“. Лимфоидните инфилтрати се състоят от малки лимфоцити, плазма клетки, вариабилен брой от типични мононуклеарни клетки. Повечето от малките лимфоцити са Т-клетки, докато големите атипични клетки са обикновено В-клетки, които показват данни за Epstein-Barr вирус хибридизация и са неопластичната компонента на инфилтрата. Важен елемент от хистологичната верификация на диагнозата е имунохистологията и генетичният анализ, като от имунотипизирането е характерна експресията на СД₂₀ и СД₃₀ за ЕВV-позитивните В-клетки.

 

Хистологичната диференциална диагноза на БЛГ на първо място трябва да се отграничи от грануломатозата с полиангит (Вегенер) и от екстранодалния NK/T клетъчен лимфом, който също може да е свързан с EBV и при него по-рядко е ангажиран белият дроб. Мултинуклеарните гигантски клетки не се наблюдават при БЛГ, но са по-честа находка при Вегенерова грануломатоза. При БЛГ EBV-клетки са от В-клетъчен произход, а при NK/T назален кистичен лимфом клетките са от Т-клетъчен тип. Морфологично лезиите при БЛГ и тези при IgG₄- свързаното заболяване могат да са неразличими на ниво бял дроб, като и двете заболявания могат спонтанно да регресират.

 

Образната диагностика при БЛГ от белодробната рентгенография се манифестира с мултиплени, лошо дефинирани нодули и/или маси, предимно в средни и долни белодробни полета, като е възможно да са налице и дифузни ретикуларни сенки. Белодробната HRCT показва звездообразни, кръгли, лошо оформени нодули от 0,5 до 8 см в диаметър. Лезиите превалират перибронховаскуларно базално и могат да се сливат и кавитират. Промени тип „матово стъкло“ и консолидации с характеристика на обратно хало „Reversed halo sing“ могат да са налице. За нодулите е характерно, че могат да „мигрират“, както и да „нарастват и намаляват“ (Waxing and waning). Възможно е наличието и на тънкостенни кистични лезии. РЕТ/СТ показва, че лезиите са хиперметаболитни (фиг. 5).

 

 

Фиг. 5. Белодробна лимфоматоидна грануломатоза с прояви на мултиплени микро и макронодуларни изменения

 

 

Диференциация от образната диагностика на БЛХ се прави предимно с други заболявания, протичащи с мултиплени нодуларни маси – саркоидоза, аспергилоза и метастази.

 

Клиничното протичане на БЛХ е вариабилно, като в малък процент (10%) заболяването може да е асимптоматично, а при симптоматичните пациенти зависи  предимно от органното ангажиране – бял дроб (90%), кожа (25%), бъбреци (32%), невралгични прояви (25%) и по-малко често черен дроб, слезка, лимфни възли, очи, гастроинтестинален и генитоуринарен тракт. По-характерни са кожните прояви – обрив, подкожни нодули и улцерации и неврологични прояви – атаксия, периферна невропатия, парализа на краниални нерви. Системни прояви –  загуба на тегло, температура, кашлица, болки в гърдите, диспнея.

 

Лабораторните изследвания са най-често недиагностични. Пълната кръвна картина е нормална или рядко има левкоцитоза и левкопения. Възможно е повишение на IgG и IgM. Серологичните тестове за преживяна EBV-инфекция може да са положителни. Лумбалната пункция често показва плеоцитоза с повишени нива на протеините.

 

Диагнозата се основава предимно на класическата триада от хистопатологичното изследване, тъй като клиничното представяне е неспецифично. Ако белият дроб е главното място на ангажиране на белодробна тъкан, се получава обикновено чрез VATS или отворена белодробна биопсия, тъй като пробите от ТББ са твърде малки за адекватен имунохистохимичен анализ.

 

Естественият ход на БЛГ е вариабилен, тъй като при около 20% от болните настъпва ремисия без лечение, а при болните с прогресиращо заболяване близо 50% от тях умират в рамките на 14 – 74 месеца от времето на диагностицирането. Най-често неврологичните прояви са предсказващи за лошия изход на заболяването.

 

Лечебната стратегия при БЛГ се определя от тежестта на симптомите, разпространението на белодробните и екстраторакалните прояви и стажирането на хистопатологичните лезии. Болните без симптоми трябва да се проследяват клинико-рентгенологично за възможна спонтанна ремисия, а симптоматично болните, особено с неврологични симптоми, са обект на хематологичната онкология^6,12,13,17.

 

 

3. Белодробен плазмоцитом 

 

Представлява 6% от всички екстранодуларни плазмоцитоми  и се наблюдова при 7% от болните с мултиплен миелом и интраторакална болест. По-малко диференцираният белодробен плазмоцитом (плазмабластичен лимфом) се среща главно при болни с напреднала HIV-инфекция и прогнозата му е лоша, но някои пациенти могат да се подобрят от антивирусната терапия. При имунокомпетентните болни може да се засегне и горният респираторен тракт, като най-честа проява са кашлица, диспнея и хемоптиза. Лабораторните прояви включват парапротеинемия и положителен тест за уринарен Bence-Jones. Радиографската картина (HRCT) показва солитарни нодули и лобарни консолидации (фиг. 6)^{6, 8, 15} .

 

 

Фиг. 6. Белодробен плазмоцитом

 

 

4. Фоликуларен лимфом 

 

Неоплазма, центрирана във фоликулите на В-клетките, ангажиращи предимно лимфните възли и по-рядко ексгранодални места като бял дроб, кожа и гастроинтестинален тракт. По-често са засегнати жени на възраст около 50 години, като при случаите с първоначално засягане на белия дроб може да е безсимптомно. От образното изследване (HRCT) най-честа проява са тип „матово стъкло“, нодули и понякога „симптом на калдъръма“. Случаите, преценени хистопатологично (1 и 2 степен), са трудно забележими и не се нуждаят от лечение, докато тези, преценени в 3-та степен, са по-агресивни, но с потенциална възможност за повлияване от агресивна химиотерапия^8,14.

 

 

5. Високостепенен първоначален голям белодробен В-клетъчен лимфом 

 

Представлява (11 – 19%) от първоначалните белодробни лимфоми и по-често се среща при болни с подлежащо имунологично заболяване като синдрома на Сьогрен, HIV-инфекция и след органна трансплантация. Болните са с обичайно респираторни симптоми (кашлица, диспнея, хемоптиза), температура и отслабване на тегло. Образните прояви (HRCT) включват единични белодробни маси, понякога с екскавация, ателектази и плеврални изливи. Екскавирането е по-често при HIV-пациентите. Средната преживяемост е 8 – 10 години с чести рецидиви и прогресия след драматично влошаване, особено при болни с AIDS и след трансплантация¹⁸ (фиг. 7).

 

 

Фиг. 7. Високостепенен първоначален голям белодробен В-клетъчен лимфом

 

 

6. Интраваскуларен голям В-клетъчен лимфом 

 

Рядък подтип на В-клетъчните лимфоми, характеризиращи се с наличието на лимфоидни клетки с ендотелиална локализация в лумена на малките съдове и капиляри. Обичайно заболяването е дисеминирано, ангажиращо екстранодални места в бял дроб, нервна система, бъбреци и кожа. Белодробните симптоми са от задух, температура, намален дифузионен капацитет и повишени СУЕ, LDН и разтворим IL-2 рецептор.

 

Белодробната рентгенография може да изглежда нормална или да има леки ретикулонодуларни инфилтрати и плеврални изливи. HRCT показва по-детайлно ретикулонодуларни и субплеврални сенки, промени тип „матово стъкло“ и добре отграничени субплеврални огнища. РЕТ/СТ показва повишено натрупване в засегнатите зони, а вентилационно-перфузионно сканиране открива дефекти в изпълването както при белодробен тромбемболизъм. За доказването на диагнозата е нужно взетият биопсичен материал да съдържа капиляри, удобни за цитологичен анализ. Прогнозата е лоша въпреки комбинираната химиотерапия^6,18.

 

 

III. Първоначални Т-клетъчни белодробни лимфоми

 

Те включват основно три типа: Назален тип NK/T лимфом. Анапластичен голям Т-клетъчен лимфом и Микозис фунгоидес.

 

 

1. Назален тип NK/T лимфом

 

Представлява изменения в белия дроб, подобни на тези при лимфоматоидната грануломатоза с предимно системни оплаквания от температура, отпадналост, отслабване на тегло и СД₄ периферна лимфопения. Радиографската картина е от нодули и маси с възможност за екскавация и плеврални изливи¹⁶.

 

 

2. Анапластичен голям Т-клетъчен лимфом

 

Като първоначална белодробна локализация се изявява с прояви от единични или множествени нодули и маси с клинични прояви от кашлица, задух, температура и отслабване на тегло^8,9.

 

 

3. Микозис фунгоидес

 

Рядък грануломатозен вариант на лимфомите, който може първоначално да ангажира белите дробове с клинични прояви от температура, лимфопения, еозинофилия, ускорена СУЕ и LDH. Образните прояви (HRCT) са от нодули с признаци „halo“ и „crazy pawing“ и периферни консолидации. Липсата на специфични клинико-рентгенологични прояви затрудняват диагнозата и това налага хистопатологичен анализ^{1,3,  16}.

 

 

IV. Първоначална белодробна болест на Ходжкин 

 

Засяга по-често жени между 35-60 години, като с по-висок риск са лицата с HIV-инфекция с характерен вариант на лимфоцитно изчерпване, докато при имунокомпетентните лица нодуларната склероза е по-честа. Рядко са асимптоматичните болни, при повечето от тях са налице суха кашлица, температура, загуба на тегло. Образните прояви (HRCT) са най-често от мултиплени нодуларни изменения с ретикулонодуларни инфилтрации, консолидации и плеврални изливи. Диагнозата се осигурява най-често чрез хирургична биопсия.

 

Диференциалната диагноза включва други не-Ходжкин лимфоми, организирана пневмония, Вегенерова грануломатоза, хиперсензитивен пневмонит, лекарствено-индуциран пневмонит. Прогнозата е усложнена при болни над 60 години, чести рецидиви и на такива, имащи двустранни мултиплени нодули и HIV-инфекция. На практика най-сериозни диференциално-диагностични затруднения при торакалната проява на болестта на Ходжкин е с най-честата грануломатоза, каквато е торакалната саркоидоза. И при двете заболявания се отчита възможността едновременно да ангажират белодробния паренхим и медиастиналните лимфни възли. Наред с това могат да имат системни прояви, свързани със засягане на други екстраторакални органи. Особености в засегнатите лимфни групи в медиастиниума е налице при саркоидоза – двустранно хилусно и дясно паратрахеално, докато при болестта на Ходжкин по-често са ангажирани предни медиастинални, вътрешни мамарни, периферни и аксиларни. Едностранната хилусна лимфаденопатия при саркоидоза се наблюдава при 8% от случаите, докато при Ходжкин 37,8%. За саркоидоза са по-характерни „палатковидни“ централнодиафрагмални сраствания и калцификати тип „яйчни черупки“. За болестта на Ходжкин е по-характерно заличаването границите между отделните групи лимфни възли в медиастинума. Компресия на медиастинални съдови структури е характерно при Ходжкин и много рядко при саркоидоза. Тъй като в образно отношение белодробните паренхимни прояви се припокриват при Ходжкин и саркоидоза (II – III стадий), се налага хистологична верификация с имунохистохимично типизиране (фиг. 8).

 

 

Фиг. 8. Първоначална белодробна болест на Ходжкин

 

 

V. Следтрансплантационни лимфопролиферативни болести (СТЛПББ) 

 

Наблюдават се при реципиенти на солиден орган или костномозъчен трансплант, като проявите могат да се манифестират от бенигнена лимфоидна хиперплазия до малигнен лимфом. Бенигнената плазматична хиперплазия и инфекциозните мононуклеароподобни  изменения засягат орофаринкса или лимфните възли и са от поликлонални В-клетки, плазма клетки и Т-клетки, като В-клетките имат данни за латентна ЕВV-инфекция. Разпространеността на СБЛАБ зависи от органа, трансплантиран на пациента  – бъбречна трансплантация (1%), чернодробна и сърдечна (1 – 2%), сърце – бял дроб (5%), а най-нисък процент при костномозъчен трансплантант (<1%). Високи дози имуносупресивни лекарства, използвани след трансплантация, често се свързват с развитието на ЛПББ. Характерни симптоми са температура, загуба на тегло, ускорено СУЕ и С-реактивен протеин. При плазмоцитна хиперплазия обикновено болните са асимптоматични и най-често заболяването най-често регресира спонтанно или след редукция на имуносупресията. Типични радиологични находки са от мултиплени нодули с хилусна и медиастинална лимфаденопатия, като тези периферно разположени тип „матово стъкло“ (halo sign) може да наподобяват инвазивна микоза².

 

 

VI. Вторични лимфоми на белите дробове 

 

Относително често се установяват на аутопсия (над 20,5%), като белодробната инфилтрация може да бъде под формата на перибронхиални/периваскуларни, интерстициални, нодуларни, ендобронхиални и плеврални изменения. Лимфангитните прояви са по-чести при В-клетъчните лимфоми и левкемия, докато нодуларните изменения са главно при Ходжкин лимфома и Т-клетъчните лимфоми. Когато лимфомът се развива по съседство (напр. медиастинални лимфни възли или тимус), белият дроб може директно да бъде инфилтриран от неопластични клетки. Усложненията от вторичните лимфоми могат да са от минимални до тежки в зависимост от типа и разпространеността на процеса  (фиг. 9)².

 

 

Фиг. 9. Вторичен белодробен лимфом с прояви на лимфангит

 

 

Диференциацията на ЛПББ може да бъде затруднена, когато се разчита единствено на един от диагностичните методи. Важни насоки могат да се получат от клиничния профил и лабораторните синдроми.

 

Хирургичната биопсия е златен стандарт в диагностиката на ЛПББ. Най-често използваните ендоскопски техники са бронхиалната и трансбронхиалната биопсия. Когато лезиите се проявяват в големите въздушни пътища, биопсиите, получени чрез ригидна бронхоскопия, са най-общо достатъчни за поставяне на диагнозата. Диагностичната стойност на трансбронхиалната биопсия е по-висока, когато бронхоскопистът прицелно се насочва чрез СТ или ехография за избиране на по-благоприятно място за биопсия. Отворената белодробна биопсия или видеоасистираната торакоскопска хирургия могат да бъдат избрани, ако тъканта от ендоскопската биопсия не е достатъчна. БАЛ не позволява да се направи морфологичен анализ на лимфома и оттам да се постави точна диагноза. Почти всички болни, суспектни за ЛПББ, преминават през бронхоскопско изследване, последвано от трансбронхиална биопсия, но само при малко от тях (30 – 50%) е възможно да се постигне хистологична диагноза. По големи са диагностичните възможности, когато е показана и има практическа възможност да бъде извършена криобиопсия²⁵.

 

 

Таблица 2. Насоки от клиничния профил и лабораторните синдроми при ЛПББ

 

Асимптоматични лезииСерумен парапротеин и/илиувеличена LDH	MALT синдром
Колагено-васкуларна болест	MALT лимфом при синдром на Сьогрен
Имунодефицит	Лимфоматоидна грануломатоза
Трансплантация	Посттрансплантационни ЛПББ
Респираторни симптоми	Т-клетъчен лимфом
Лимфопения и/или еозинофилия	Микозис фунгоидисХоджкин лимфомГрануломатоза
Тромбемболизъм	Интраваскуларен лимфом
Хемофагоцитичен синдром	NK/T клетъчен лимфомТ-клетъчен лимфом
Организирана пневмония	Ходжкин лимфом и лимфоматоидна грануломатоза
Лечение с Метотрексат, Натализумаб или други лекарства	Атипични лимфопролиферативни синдроми

 

 

Таблица 2.1. Основни образни прояви при ЛПББ и алтернативни диагнози

 

ЛПББ	АЛТЕРНАТИВНИ ДИАГНОЗИ
Нодули и маси	Бронхогенен карциномМетастазиМикобактериална инфекция
Нерезорбирани консолидации	Организирана пневмонияЛипоидна пневмонияМуцинозен аденокарциномПостобструктивна консолидация
Нерезорбирани изменения тип „матово стъкло“	Многобройни причини от възпаления и инфекцииИнтерстициални пневмонииЛезии от аденокарцином
Интерстициални задебеления/лимфангит	Карциноматозен лимфангитИнтерстициален белодробен едемСаркоидозаКолагено-васкуларни болести

 

 

БАЛ е от значение за изключване на алтернативни диагнози, като имунохистохимичният анализ на БАЛ-течност може да документира монотипична експресия на повърхностни леки вериги (индикация за клонална В-клетъчна пролиферация). Рядко в БАЛ-течност могат да се наблюдават клетки на Reed – Sternberg, Hodgkin. Анализът чрез PCR на алвеоларните лимфоцити е високо чувствителен и специфичен (97%) метод, позволяващ да се открие клонална алвеоларна лимфоцитна популация при болни с В-клетъчен белодробен не-Ходжкинов лимфом. Имунохистохимичният анализ е необходим за характеристиката на всички типове белодробен лимфом. Стандартните процедури за преценка разпространеността на заболяването включва: пълно физикално изследване; лабораторни тестове за b₂-микроглобулинемия; LDH; общо количество лимфоцити; анализ на лимфоцитните подтипове; серология за HIV, цитомегаловирус и Епщайн-Бар вирус; торакален, абдоминален и тазов СТ-скенер, СТ/РЕТ и костно-мозъчна пункционна биопсия, даващи морфологична и метаболитна информация, увеличаващи диференциално-диагностичните възможности.

 

Лечебния подход при ЛПББ зависи от локализацията, разпространеността, имунохистохимичната и генетичната типизация на процеса. При локални прояви е възможна хирургична резекция. Нискостепенните лимфоми са обичайно химио- и лъчечувствителни, а високостепенните са обект на хематологията.

 

 

Литература

 

1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al: Pathology and Genetics fo Tumors of Helth Organization Classification of Tumors. Lyon, JARC Press, 2001.
2. Poletti V, Zinzani P, Tomassett S, Chilosi M. Lymphoproliferative Lung Disorders. Respiratory Research. Basel, 2007, 36, 307 – 322.
3. Borie, R, Wisles M, Antoine M. et al. Lymphoproliferative Disorders of the lung. Respiration, 2017, 94 (2), 157 – 175.
4. Weerakkody Y. Pulmonary lymphoma.Radiopedia, 2018, 30, 224-230.
5. Hare SS, Souza CA, Bain G et al. The radiological spectrum of pulmonary lymphoproliferative diseases. Br I Radiol, 2012, 85, 848 – 869.
6. Gozzi L, Gozzi D, Cavigli E et al. Primary Lymphoproliferativ Lung Diseases: Imaging and Multidisciplinary Approach. Diagnostics, 2023, 13 (7).
7. Bento M. Primary Lymphoproliferative Lung Disorders: a retrospective study Faculdate de medicina da universitato de Coimbra, 2013, 13, 1 – 70.
8. Sohani AR, Ferry IA. Lymphomas and lymphoprolipherative diseases of the lung. Diagnostic Histopathology, 2014, 20, 70 – 86.
9. Donard G, Guinee Ir. Update on pulmonary and pleural lymphoprolipherative disorders. Diagnostic Histopathology 2008, 15, 106 – 118.
10. Mehta, P, Trikha G. Lymphoprolipherative Disorders of the Lung. Chest, 2011, 140, 4, 122 – 135.
11. Boomi A, Sanshari P, Yankhang B. Pulmonary manifestations of lymphoms, A pictorial essay, Lung India, 2020.
12. Lynch P, Landis M. CT Imaging of Primary Pulmonary lymphoma. Contemporary Diagnostic Radiology, 2018, 41, 1 – 5.
13. Sirajuddin A, Raparia K, Levis T. Primary Pulmonary Lymphoid Lesions. Radiologic and Pathologic Findings Radiographics, 2016, 36, 10 – 17
14. Ito T, Okachi S, Ishikawa Y et al. Unusual presentation of rare follicular lymphoma as diffuse granular shadow. Respiratory, Case Reports, 2021, 9 (3), 2 – 4.
15. Sim Y, Koh H, Chu T et al. Pulmonary Nodular Lymphoid Hyperplasia with Mass – Formation. YPTM, 2018, 52 (4), 211 – 218.
16. Gozzi D, Dini C, Mungai T etall. Primary pulmonary lymphoma: Imaging findings in 30 cases. La radiologic medico, 2019, 127, 1262 – 1269.
17. Pittaluga S, Wilson W, Jaffe E. Lymphomatoid granulomatosis. WHO classification of tumors of haematopoetic  and lymphoid diseases. IARC Press, Lyon, 2007, 247 – 249.
18. Lin B, Guo L, Ma Y et al. Primary Pulmonari Diffuse Large B-cell Lymphoma mimicring metastasis. Onco Targets and Therapy, 2020, 13, 37 – 50.
19. Sarkar S, Mukcherjee S, Kundu S et al. Pulmonary parenchimal involvement by Classic Hodgkin Lymphoma. An unusual presentation.  Journal of Hematology and Allied Sciences, 2022, 2 (1), 18 – 20.
20. Markouli M, Velah E, Omar N et al. Recent Advances in Adult Post – Transplant Lymphoprolipherative Disorders. Cancers (Basel) 2022, 13 (23), 94 – 102.
21. Nishino M, Itoh H, Hatapk H. A practical Approach to High – Resolution CT of Diffuse Lung Diseases. Eur I Radiol. 2014, 93 (1), 6 – 19.
22. Suwatanapongched T, Gierado D. CT of thoracic lymph nodes. Br I Radiol.2006, 79, 999 – 1006.
23. Patil SN, Levin D. L. Distribution of thoracic lymphadenopathy in sarcoidosis using computed tomography. I. Thorax Imaging, 1999, 14, 114 – 17.
24. Mehrian P at al. Differentiation between sarcoidosis and Hodgkin’s lymphoma based on mediastinal lymphonode involvement pattern: Evaluation using spiral CT scan.  Pol J Radiol. 2013, 78 (3), 15 – 20.
25. Костов, К. Криобиопсия при интерстициални белодробни болести. Съкратен обзор от препоръките ERS. InSpiro, 2023, 26 – 28