Лимфангиолейомиоматоза

Лимфангиолейомиоматозата (ЛАМ) е рядкa системнa болест, засягаща предимно жени, която се характеризира с кистични белодробни лезии, нарушения в лимфните съдове и коремни тумори (ангиомиолипоми, АМЛ)¹.

Основният белег на болестта е пролиферацията на клетки, подобни на гладкомускулните (ЛАМ клетки), която води до образуване на тънкостенни кисти в белите дробове и кистични структури (лимфангиолейомиоми, ЛАЛМ) в главните лимфни съдове. АМЛ са доброкачествени тумори, засягащи бъбреците, които са съставени от гладкомускулни клетки, адипоцити и “чупливи” кръвоносни съдове².

Болестта е с прогресиращ ход и води до дихателна недостатъчност. Клиничните ѝ белези са следствие на прогресивна кистична деструкция на белите дробове и натрупване на ЛАМ клетки в тях и в главните лимфни съдове. Обикновено болестта се изявява при жени, в периода между менархето и менопаузата, на средна възраст 34 години. Описани са много малък брой случаи на ЛАМ при мъже и деца с туберозна склероза³.

ЛАМ се среща под две форми – спорадична ЛАМ (С-ЛАМ), и такава, свързана с туберозна склероза (ТСК) – ТСК-ЛАМ^1-3.

ТСК е болест, характеризираща се с образуването на хамартоми в различни органи и тъкани, включително мозък, кожа, сърце, бъбреци и храносмилателен тракт⁴. Тя се дължи на герминативни мутации в един от двата гена – TSC1 или TSC2, и се унаследява автозомно – доминантно^{3, 4}.

Първият случай на ЛАМ, описан от Lutembacher през 1918 г., е жена с ТСК, починала с двустранен пневмоторакс. През 1937 г. von Stössell описва случай на млада жена, починала от дихателна недостатъчност, с дифузна белодробна кистична болест и разширени гръдни лимфни съдове. Авторът нарича болестта “мускулна цироза”. През 1966 г. Cornog и Enterline използват термина “лимфангиомиома” за описанието на 20 случая на коремно или белодробно страдание, причинено от ЛАМ. През 1975 г. Corrin et al. в литературен обзор описват клиничните и патоанатомични белези на болестта и обръщат внимание на връзката между ЛАМ и ТСК³. През 2000 г. Henske et al. предизвивкат революционна промяна във възгледите за ЛАМ с откритието си, че ЛАМ клетките са носители на двуалелни мутации в TSC2 гена⁵.

С-ЛАМ се среща с честота около 1 на 400 000 жени. При пациентите с ТСК честотата на ЛАМ е 30 – 40%, но много рядко се среща при мъже и деца⁶. ТСК по света е с болестност над 1 милион, което предполага, че ТСК-ЛАМ е вероятно 5 до 10 пъти по-често срещана от С-ЛАМ⁷.

При ЛАМ 10-годишната преживяемост от началото на симптомите е средно между 10-20%. Документирани са случаи на ЛАМ сред 80-годишни, както и такива с над 30-годишна преживяемост⁷.

В литературата няма проспективни данни за преживяемостта при ЛАМ. В по-ранни проучвания, основаващи се на описание на случаи и post mortem наблюдения, се посочва преживяемост от порядъка на 4 години, въпреки че по-нови данни показват 10-годишната преживяемост да е с честота 55–71 %³. В проучване на Johnson et al. се съобщава, че ⅓ от пациентите са преживели 15 години, а почти ¼ – 20 години от началото на симптомите⁸.

Ретроспективен анализ на 402 пациенти, регистрирани в Националния институт на здравето на САЩ (US National Health Institute) след 1995 г. показва, че 22 са починали, като 8 от тях са претърпели белодробна трансплантация. Смъртността в тази голяма кохорта е 5,5%. От преживелите 380 пациенти 38 (10%) са с белодробна трансплантация. Следователно 85% от пациентите са преживели без белодробна транспланатация. Съобщения извън САЩ описват подобни данни – 10-годишната преживяемост от ЛАМ е над 90%¹.

Патогенезата на ЛАМ дълго време е представлявала загадка до откритието на E.P. Henske et al. през 2000 г., че ЛАМ клетките са носители на двуалелни мутации в TSC2 гена – тумор супресорен ген, кодиращ белтъка туберин. Същите мутации в TSC2 гена са открити в клетките на АМЛ и ЛАМ клетките от белодробна тъкан⁵.

Имената на белтъците, продукти на TSC1 и TSC2, произлизат от характерните фенотипни характеристики на пациентите с ТСК – протеиновият продукт на TSC1 е хамартинът, а на TSC2 – туберинът⁴. При С-ЛАМ соматични мутации са открити в ЛАМ клетки от белия дроб, лимфните възли и АМЛ, като по-често се засяга TSC2 (в мнозинството от случаите на ЛАМ и в около 60% от случаите на ТСК) и по-рядко – TSC1 гена, което навежда на мисълта, че като цяло болестта се развива благодарение на мутациите на TSC2 гена^2,3.

До момента са открити над 300 мутации в TSC1 и TSC2 гените. Мутациите в TSC2 са почти четири пъти по-често срещани от тези в TSC1 гена. Пациентите със С-ЛАМ са носители на две придобити мутации (обикновено на TSC2), докато пациентите с ТСК-ЛАМ са носители на една герминативна и на една придобита мутация (отново в TSC2). Това доказва защо ЛАМ се среща по-често при пациентите с ТСК (приблизителна честота 34%), докато С-ЛАМ е изключително рядка⁴.

Slingerland et al. наблюдават предаване на ТСК–ЛАМ от майка на дъщеря, но не и на С–ЛАМ⁹.

Възприетият по настоящем модел за патогенеза на ЛАМ е в съзвучие с хипотезата на Knudson за “двата удара” (“two hit” hypothesis): първоначалната мутация в TSC1 или TSC2 се последва от “втори удар”, представен от загуба на хетерозиготността, която причинява загуба на функцията на белтъците, продукти на TSC1 или TSC2 ².

TSC1 генът е локализиран в 9 хромозома (9q34) и съдържа 23 екзона. Той кодира хамартина, 130-kDa белтък. Хамартинът участва в разпознаването и свързването на актиновия цитоскелет на клетката с клетъчната мембрана, като по този начин съхранява формата и функциите на клетката. Липсата на хамартин води до загуба на клетъчни връзки и окръгляне на клетките¹.

TSC2 генът е локализиран в 16 хромозома (16p13.3) и съдържа 41 екзона. Той кодира туберина, 198-kDa белтък, който взимодейства с хамартина. Туберинът участва в клетъчния цикъл, растеж и пролиферация. Той е отрицателен регулатор на клетъчния цикъл и липсата му води до скъсяване на G1 фазата на клетъчния цикъл¹.

Туберинът обединява сигналите от растежните фактори и енергийните депа. Растежните фактори чрез мембранните рецептори активират фосфоинозитол-3-ОН-киназата (phosphatidylinositol-3-OH kinase, PI3K), която катализира активирането на серин/треонин киназата Akt. Тя на свой ред фосфорилира и инхибира туберина. Туберинът се фосфорилира и от АМР (аденозин монофосфат) активираната киназа (AMPK), която се активира от високи нива на АМР, индикатор за енергийна депривация на клетката. Фосфорилирането чрез AMPK активира туберина. Той притежава и Rheb GAP (GTPase, гуанин трифосфатаза активиращ протеин) активност¹.

Rheb е част от суперфамилията Ras протеини, участващи в клетъчния цикъл. Той представлява гуанин-свързващ протеин, който се инактивира от туберина чрез превръщането му от Rheb-GTP в Rheb-GDP. Rheb контролира прицела за бозайници на рапамицина (mammalian target of rapamycin, mTOR), серин / треонинова киназа. Инхибирането на туберина от растежните фактори води до клетъчен растеж и пролиферация посредством натрупване на Rheb-GTP и активиране на mTOR. Катализираното от AMPK фосфорилиране на туберина го активира, което причинява натрупване на Rheb-GDP и инхибиране на mTOR и на клетъчния растеж¹.

Клетките, загубили хамартина или туберина, са с активирани mTOR и p70S6 киназа, които в клетъчни и животински модели могат да бъдат инхибирани от рапамицин, което предполага, че рапамицинът и подобни на него медикаменти могат да се използват за лечението на ЛАМ и ТСК³. Сиролимус (или рапамицин) инхибира комплексите mTOR – mTORC1 и в по-малка степен mTORC2, което намалява размера на тумора при бъбречния карцином в плъхове, носители на герминативна мутация на TSC2 гена. Лечението със сиролимус за 1 година намалява размера на АМЛ при пациентите със С-ЛАМ или ТСК наполовина. Инхибиторите на mTOR се използват и при ТСК-свързани астроцитоми. Матриксните металопротеази, за които се счита, че допринасят за кистичната деструкция на белодробния паренхим при ЛАМ, представляват друга терапевтична цел. Изследва се ефектът на доксициклина като орален инхибитор на металопротеазите⁵.

Вретеновидните ЛАМ клетки експресират мембранната тип 1 матриксна металопротеиназа (MT1 MMP) и матриксната металопротеиназа 2 (MMP-2), която се активира от MT1 MMP. Тези протеинази разграждат протеините на екстрацелуларния матрикс и така улесяват клетъчната миграция. Наблюдението, че разцепването на инсулиноподобния растежен фактор (insulin-like growth factor, IGF) – свързващите протеини от ММР1 предизвиква растеж на човешките гладкомускулни клетки в дихателните пътища предполага хипотезата, че матриксните металопротеинази могат също да ускоряват растежа на ЛАМ клетките чрез инактивиране на IGF-свързващите протеини².

Chilosi et al. показаха, че мощната експресия на катепсин-К, протеаза, нормално произвеждана от човешките остеокласти, се наблюдава и във вретеновидните и епителоидните клетки на ЛАМ¹⁰. Катепсин-К е папиноподобна цистеинова протеаза с висока матриксна (колаген, еластин) деградираща активност, която заедно с металопротеиназите значително допринася за прогресивното увреждане и ремоделиране на белодробния паренхим. Имунохистохимичната експресия на катепсин‑К във вретеновидните и епителоидните гладкомускулни клетки и адипоцитоподобните клетки на бъбречните АМЛ потвърждава фенотипната идентичност на тези морфологично хетерогенни клетки и връзката им с клетъчните елементи, изграждащи белодробната ЛАМ².

Тъй като С-ЛАМ се среща изключително сред жени в детеродна възраст, може да се изкаже хипотезата, че патогенезата на болестта е свързана с естроген-медиираните клетъчни сигнали⁴. Ролята на естрогена за възникването и/или прогресирането на болестта е неизвестна, но по-ранни данни предполагат, че той предава сигнали чрез Akt и освобождава клетките с недостиг на туберин или хамартин от потискащата обратна връзка⁷. Туберинът взаимодейства директно с вътреклетъчния естрогенов рецептор алфа (ERa), което води до потискане на растежа поради намаление на естроген-индуцираното активиране на рецептор b на тромбоцитния растежен фактор и на биохимичния път на извънклетъчната сигнал-регулирана киназа 1/2 (extracellular signal-regulated kinase 1/2, ERK1/2). Освен това в патогенезата на ЛАМ участват и други негеномни естроген-активирани сигнални пътища, зависими от ERa. Сред тях са фосфоинозитол-3-киназа (PI3K)-Akt сигналната каскада и биохимичен път, водещ до деградация на туберина чрез дефосфорилация².

Лечението на мишки с чернодробен хемангиом с антиeстрогена тамоксифен забавя туморния растеж. Следователно тази терапия може да е полезна при ЛАМ. Трябва да се отбележи, че мишият модел на чернодробен хемангиом не отразява механизмите, наблюдавани в белите дробове на пациентите с ЛАМ и към обобщаването на изводите от тези изследвания трябва да се подхожда с повишено внимание⁴.

Първите симптоми на болестта могат да се появят преди рентгенологичните промени или промените във функционалните изследвания, като дори да се установят подобни промени, диагнозата пак може да бъде сгрешена. Често има забавяне между началото на симптомите и поставянето на правилната диагноза. Клиничното протичане на ЛАМ се харктеризира със значителни различия. Болестта е бавно прогресираща и води до дихателна недостатъчност и смърт¹¹.

ЛАМ обикновено се изявява със задух или спонтанен пневмоторакс, плеврален излив или интраабдоминален кръвоизлив. Задухът, кашлицата и хемоптизата са най-честите белодробни симптоми на ЛАМ. Задухът се наблюдава при над 70% от пациентите с ЛАМ и се дължи на обструкция­та на дихателните пътища и замяната на белодробния паренхим от кистите^1,3. Средното време между началото на симптомите и поставянето на окончателната диагноза е 5-6 години. Над 50% от пациентите имат в анамнезата си данни за пневмоторакс¹. В доклад на японски учени се съобщава, че изявата с пневмоторакс се свързва с по-млада възраст и по-благоприятна прогноза (89% 10-годишна преживяемост), сравнено с изявата със задух (47% 10-годишна преживяемост), но Steagall et al. съобщават за съответно 91,3% и 92% 10-годишна преживяемост при пациенти с и без анамнеза за пневмоторакс. Според Steagall et al. размерът на кистите е от значение за развитието на пневмоторакс – пациенти с кисти > 0,5 см е по-вероятно да развият пневмоторакс, за разлика от тези с кисти < 0,5 см⁷.

Други изяви на ЛАМ включват хилоторакс с или без асцит, торакоабдоминална лимфаденопатия и ЛАЛМ, предполагащи наличието на злокачествена лимфопролиферативна болест¹.

Абдоминално-пелвичната ЛАМ може да се изяви с коремна болка или като остър корем. Ретропери­то­неал­ни­те ЛАЛМ имат характерен рентгенологичен образ и ежедневна вариация в размера на туморните маси. Симптомите, дължащи се на ЛАЛМ, са гадене, подуване на корема, периферни отоци и уринарни симптоми. Те могат да се влошат през деня, което съответства на повишението на размера на лимфангиомиомите след обяд поради повишена задръжка на лимфа в долните крайници при продължителен прав стоеж през деня. По-рядко се наблюдават локализирани отоци. Около 10% от пациентите развиват хилозен асцит поради обструкция на лимфните съдове и хилозна колекция в гръдния кош. Асцитът се наблюдава при по-напреднала болест^1,3.

АМЛ са доброкачествени тумори, локализирани в бъбреците, които се наблюдават в около 80% от пациентите с ЛАМ и ТСК и при около 40% от пациентите със С-ЛАМ. Те варират по размер – от 1 мм до повече от 20 см в диаметър. Рентгенографски те се състоят от зони с плътност като на мастна тъкан, примесени с по-плътни зони и нормално изглеждащ бъбречен паренхим. Туморите са богати на съдове, като кръвоснабдяването им е от бъбречните артерии. Те могат напълно да разрушат нормалната архитектура на бъбреците¹. Множествените тумори и тези с големина над 4 см е по-вероятно да нараснат и да предизвикат симптоми, които, ако се изявят, се дължат предимно на кръвоизлив, водещ до болки в слабините, хематурия и понякога – животозастрашаващо кървене. Много рядко екстрапулмоналната изява на болестта (най-често кървене от АМЛ) може да е първият ѝ симптом и рядко коремните или тазови туморни маси могат да доведат до диагнозата. Изключително рядко коремните симптоми могат да предхождат белодробното засягане с години, като окончателната диагноза се поставя след началото на симптомите от страна на дихателната система³.

Moss et al. съобщават за повишена честота на менингиомите при ЛАМ, надвишаваща тази сред общата популация¹².

При пациентите с ТСК-ЛАМ се наблюдават и симптоми, характерни за ТСК, като лицеви ангиофиброми, периунгвални фиброми, ивицести нокти и шагренови петна, които могат да се пропуснат при умерено изразена болест, поради което е необходима цялостна оценка на пациента (вкл. ЯМР на мозъка, образна диагностика на сърцето и генетични изследвания) за потвърждаване на диагнозата, когато се подозира ТСК².

При физикалния преглед на пациентите с ЛАМ в началните стадии на болестта не се откриват патологични отклонения. При пациенти с тежка ЛАМ може да се открие отслабено дишане, особено на страната на плевралния излив. При пациенти с големи АМЛ или лимфангиомиоми при физкален преглед могат да се установят туморни маси в коремната област. Всички пациенти с ЛАМ трябва внимателно да бъдат преглеждани за белези на туберозна склероза – неврофиброми, периунгвални фиброми, набраздени нокти, шагренови петна по кожата. Диагнозата на туберозната склероза закъснява при значителен брой пациенти с леки форми на болестта, включително и тези, при които ЛАМ е първа изява на болестта. Две трети от случаите са резултат на спорадични мутации и нямат фамилна анамнеза за болестта. При клинично съмнение за туберозна склероза е необходима оценка на генетик за потвърждаване на диагнозата^{1, 3}.

Диагнозата ЛАМ трябва да се обсъжда при жени с чести пневмоторакси, хилозни плеврални изливи и/или асцит или с неочакван спад във физическия толеранс. Единственият и най-важен диагностичен метод на изследване е КТ на гръдния кош, за предпочитане с висока резолюция за по-добра видимост на кистите. Ако на КТ се виждат кисти и в анамнезата има данни за пневмоторакс или хилоторакс и функционалното изследване на дишането показва обструкция на дихателните пътища и влошен дифузионен капацитет, не е нобходимо да се предприема белодробна биопсия. При пациентите с ТСК наличието на кисти на КТ силно насочва към диагнозата ЛАМ. Съвместното съществуване на АМЛ и белодробни кисти е диагностичен критерий за ЛАМ. Повечето АМЛ съществуват в отсъствието на ЛАМ и случайното им намиране при коремна ехография или КТ изследване изисква провеждането на КТ изследване на гръдния кош за търсене на белодробни кисти¹.

Johnson et al. в издаденото през 2010 година ръководство на Европейската респираторна асоциация за диагноза и лечение на ЛАМ определят 3 възможности за диагнозата ЛАМ – сигурна, вероятна и възможна⁶.

Критериите за сигурна ЛАМ са:

• характерни или съвместими промени в белия дроб, видими на ВРКТ и промени в белодробната биопсия, отговарящи на патоанатомичните критерии за ЛАМ, или
• характерни или съвместими ВРКТ изменения в белия дроб, плеврален или абдоминален хилозен излив, наличие на лимфангиолейомиома, данни за засягане на лимфните възли и вероятна или сигурна ТСК.

Критериите за вероятната ЛАМ са:

• характерни ВРКТ белодробни промени и съвместим с ЛАМ клиничен ход на болестта, или
• съвместими с ЛАМ ВРКТ белодробни промени плюс кое да е от посочените: ангиолипом (в бъбреците), торакални или абдоминални хилозни изливи.

Критериите за възможна ЛАМ са характерни или съвместими с ЛАМ ВРКТ белодрбни промени⁶. Характерните ВРКТ изменения в белия дроб включват множество (повече от 10) тънкостенни кръгли, добре отграничени, изпълнени с въздух кисти без други белези на белодробно засягане, с изключение на мултифокални микронодуларни лезии от хиперплазия на пневмоцитите (хамартоматозен процес в белия дроб, протичащ с множество малки нодули), наблюдавани при пациенти с ТСК. ВРКТ белези са съвместими с ЛАМ, когато на скенограмата се виждат няколко (повече от 2 и по-малко от 10) типични кисти².

За поставяне на диагнозата ЛАМ трябва да се извършат имунохистохимични оцветявания за гладкомускулните протеини α-актин, виментин, дезмин и HMB45. Тъй като това изисква съответното количество биопсичен материал, трансбронхиалната биопсия не може да постави диагнозата ЛАМ¹. В редки случаи оцветяването за HMB45 е отрицателно, но наличието на характерни лезии потвърждава диагнозата. В половината от случаите имунохистохимично могат да се открият рецептори за естроген/прогестерон⁶.

Две лезии са характерни за ЛАМ – кисти и мултифокална нодуларна пролиферация на незрели гладкомускулни клетки и периваскуларни епителоидни клетки (ЛАМ клетки) (фиг. 1). Двете лезии се откриват едновременно с различна честота, но намирането им в ранните фази на болестта може да не привлече внимание. Чувствителността и специфичността на патоанатомичните промени, наблюдавани при ЛАМ, не са изследвани. В повечето случаи, когато се открие типична пролиферация на незрели гладкомускулни клетки и епителоидни клетки извън нормалните мускулни структури, в комбинация с образуване на кисти, рутинното оцветяване с хематоксилин-еозин заедно с клиничните и рентгенологичните данни е достатъчно за поставяне на диагнозата⁶.

Фиг. 1. Белодробна биопсия, показваща пролифериращ нодул от ЛАМ клетки, високо увеличение, оцв. с хематоксилин и еозин⁶.

Светлинномикроскопските находки при ЛАМ се характеризират с дифузна интерстициална пролиферация на пакети “незрели” гладкомускулни клетки. Тези лезии често са локализирани в стените на големи въздушни кухини и в различна степен представляват част от тези стени (фиг. 2). Пролифериращите клетки са доброкачествени, като имунохистохимично в тях се доказват гладкомускулен актин и свързаните с меланома (HMB-45) антигени. HMB-45 антигените са полезни за доказването на ЛАМ, защото при гладкомускулната пролиферация единствено при нея се експресира този антиген. Според Pallisa et al. въздушните кухини се образуват по-скоро заради разширението, отколкото заради деструкцията на дихателните пътища. Те често са локализирани в секундарния лобул (фиг. 3). Разпределението им в белия дроб е хомогенно, без разлика между лобовете (фиг. 4)¹¹.

Фиг. 2. (а) Микроснимка (х40, хематоксилин/еозин), показваща разширено въздушно пространство със задебелена стена, поради миоматоза (стрелка). Околният паренхим е с нормална структура. (б) Микроснимка (х250, Гомори), показваща миоматозно снопче в стената на лезия. Със стрелка са посочени ЛАМ клетките¹¹.

Фиг. 3. Микроснимка (Гомори), изобразяваща белодробна биопсия с типичните белези на ЛАМ – разширени въздушни пространства с различна големина и разположение във вторичния лобул. Дебелината на стената на кухините също е различна. Със стрелка е посочена центрилобуларно разположена малка лезия, а с глава на стрелка – средна по големина лезия в периферията на лобула със субплеврална локализация; със * е отбелязана средна по големина лезия в средата на лобула с по-дебела миоматозна стена¹¹.

Фиг. 4. Снимка на парасагитален срез на ляв бял дроб с ЛАМ, показваща кистична структура на паренхима¹¹.

В хода на болестта ЛАМ клетките прогресивно се натрупват в белите дробове и лимфните съдове. В лимфните съдове ЛАМ клетките образуват случайни струпвания от клетки, които причиняват задебеляване на стените им и понякога – облитерация на лумена с последваща кистична дилатация. Гладкомускулният произход на ЛАМ клетките се доказва с експресия на гладкомускулни белтъци (актин, дезмин и виментин). ЛАМ клетките притежават и някои нетипични за нормални мускулни клетки белези като електронно плътни гранули, съдържащи свързани с меланома протеини като гликопротеин 100 (прицел за антитялото на човешкия черен меланом 45 (human melanoma black (HMB)45), тирозиназа и рецептори за естроген и прогестерон³. Значението на експресията на гликопротеин 100 от ЛАМ клетките е неясна. Освен това тя е вариабилна и е в обратна корелация с експресията на ядрения антиген на пролифериращите клетки (proliferating cell nuclear antigen, PCNA), който е маркер за клетъчна пролиферация. Вретеновидните клетки показват ниска гликопротеин 100 експресия и висока PCNA, докато при големите епителоидни клетки се наблюдава точно обратното. Най-вероятно вретеновидните клетки представляват пролиферативния компонент на ЛАМ⁴.

ЛАМ клетките пролиферират в нодули, които съдържат предимно вретеновидни ЛАМ клетки с висок пролиферативен капацитет. Периферията на нодулите се състои от епителоидни ЛАМ клетки с нисък пролиферативен капацитет, но с висока експресия на HMB45. Нодулите покриват дихателните пътища и кистите и са характерен белег на ЛАМ. Кистичните промени се свързват с гладкомускулната пролиферация в белите дробове и вероятно се дължат на тъканната деструкция от отделените от ЛАМ клетките матриксни металопротеази (MMPs). MMP-2 е особено повишена в районите на деструкция на екстрацелуларния матрикс, обгръщащи кистите. Освен това лезиите при ЛАМ са покрити с пневмоцити тип II, а при значителна част от пациентите се наблюдава възпаление на въздушните пътища (бронхиолит), заобиколено от ЛАМ клетки³.

Друга типична находка при ЛАМ е натрупването на хемосидерин в интерстициума и в алвеоларните макрофаги, което се дължи на обструкция на белодробните капиляри. Степента на депозицията е свързана със степента на миоматозата. При пациенти с ТСК може да се наблюдава и фокална пролиферация на тип II пневмоцити (наричана мултифокална микронодуларна пневмоцитна хиперплазия (multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia (MMPH). При туберозната склероза MMPH се наблюдава както независимо, така и асоциирано с ЛАМ^{3, 11}.

В изследвания на Bittmann et al. и Karbowniczek et al. се изказва хипотезата, че ЛАМ може да метастазира^13,14. В съобщение на Crooks et al. се посочва, че клетки с липса на хетерозиготен TSC ген могат да бъдат изолирани от кръв на пациенти с ЛАМ, което доказва кръвната дисеминация на болестта¹⁵. Съществуват и преки доказателства за лимфната дисеминация на ЛАМ⁷. Kumasaka et al. са установили, че групи ЛАМ клетки, обгърнати от лимфни ендотелни клетки, пъпкуват от лимфните съдове и поселяват хилозните течности и аксиалните и супраклавикуларните лимфни възли при пациентите с ЛАМ¹⁶. Обилната експресия на лимфни ендотелни маркери като подопланин, рецептор-3 за съдов ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor, VEGF) и VEGF-C стои в основата на лимфангиогенезата, която играе важна роля в този процес⁷. Seyama et al. съобщават за трикратно повишени нива на VEGF-D в серума на пациенти с ЛАМ¹⁷.

Вероятният механизъм, по който се развиват хилоптизата и хилоторакса, включва обструкцията и увредата на лимфните съдове. Освен това пролиферацията на ЛАМ клетките по хода на лимфните съдове ги поставя в близост до дихателните пътища и кръвоносните съдове. Обструкцията на кръвоносните съдове формира зони на хеморагия и е причина за хемоптизата, докато кистичните промени в белодробния паренхим вероятно са резултат на констриктивния ефект на сноповете ЛАМ клетки върху дихателните пътища, водещ до обструкцията им и затваряне на въздуха (air trapping). Разграждането на поддържащата архитектура на белодробния интерстициум от MMPs и катепсин-К, произвеждани от ЛАМ клетките, се приема за алтернативен или съпътстващ механизъм на образуване на кистите (фиг. 4). Свръхпродукцията на катепсин-К и/или нарушената регулация на биохимичния път на mTOR в остеокластите са вероятните механизми на загуба на костна тъкан, наблюдавани при пациентите с ЛАМ, въпреки съществуващата хипотеза, че дефицитът на естроген е вероятната причина за анормалната костна минерална плътност при тези пациенти^{2, 4}.

Рентгенографията на гръдния кош в началото на болестта може да е нормална, въпреки че може да се видят плеврални изливи или пневмоторакс. При напредване на болестта се виждат ретикулонодуларни засенчвания и кисти или були (фиг. 5 и 6)².

Фиг. 5. Рентгенография на гръден кош при ЛАМ, показваща двустранни ретикуларни промени².

Фиг. 6. Рентгенография на гръден кош при ЛАМ, показваща двустранни плеврални изливи и интерстициални промени. Торакоцинтезата е докaзала наличието на хилозен плеврален излив².

Ретикуларните интерстициални засенчвания на рентгенографиите са резултат от наслагването на многото кисти. Предимно базалното им разпределение се дължи на ефекта на наслагването, тъй като не е описано в литературата, че болестта щади върховите зони. Септалният и интерстициалният оток, които също могат да се видят рентгенографски, вероятно са допълнение към плевралния излив. И двата са израз на интерстициален оток, причинен от обструкцията на лимфните съдове¹¹.

Johnson et al.⁶ в издаденото през 2010 година ръководство на Европейската респираторна асоциация за диагноза и лечение на ЛАМ посочват, че ВРКТ е препоръчителната образна методика за диaгностициране, оценка и проследяване на дифузните интерстициални белодробни болести, включително и ЛАМ. Белодробните кисти са отличителен белег на ЛАМ и се наблюдават при всички пациенти (фиг. 7). Техният общ вид, размер и граници варират между 2 и 5 мм в диаметър, но някои може да достигнат и 30 мм. Кистите обикновено са кръгли, разпределени са равномерно сред нормалния белодробен паренхим. Стените им обичайно са дебели 2 мм, но са описани и образувания с дебелина 4 мм⁶.

Фиг. 7. (а) ВРКТ, показваща типични промени с умерена ЛАМ, усложнена с пневмоторакс в дясно. (b) КТ на асимптомна бъбречен АМЛ, показваща характерни хетерогенни лезии в левия бъбрек (стрелка).

Коремната КТ графия може да се използва за откриване на АМЛ, ЛАЛМ или лимфаденопатия в подкрепа на диагнозата, както и за проследяването им. При ⅔ от пациентите се откриват патологични находки при КТ изследване на корема и таза⁶. ЛАЛМ обикновено са локализирани по хода на главните лимфни съдове в медиастинума, ретроперитонеалното пространство и таза. Те са по-големи в края на деня заради събирането на хилозна течност в кистичните структури. ЛАЛМ могат да се придружават от асцит¹.

КТ е по-чувствителна и специфична от ултразвуковото изследване и може да открие тумори с диаметър под 1 см. В случай на противопоказание за използване на йоден контраст може да се приложи ядрено-магнитният резонанс (ЯМР).

Johnson et al. препоръчват в издаденото през 2010 година ръководство на Европейската респираторна асоциация за диагноза и лечение на ЛАМ на всички пациенти с ЛАМ или със съмнение за ЛАМ да се прави КТ изследване на корема и таза за търсене на АМЛ или други коремни лезии. Препоръчително е на пациентите с коремни оплаквания да се прави абдоминална КТ графия за търсене на лимфаденопатия или ЛАЛМ⁶.

Най-често срещаните функционални белодробни нарушения при ЛАМ са обструкция на въздушния поток и намален дифузионен капацитет. Доказателства за обструкция на въздушния поток се откриват при 60% от пациентите. При пациентите с плеврални изливи или плевродеза се наблюдава рестриктивен синдром¹. Форсираният експираторен обем за 1 секунда (ФЕО₁) и преносният фактор на белия дроб за въглероден оксид (T_L,CO) корелират с КТ и хистологичните нарушения при ЛАМ, като се променят с времето заедно с прогресирането на болестта. Нарушенията при T_L,CO са по-изразени от тези на ФЕО₁ при повечето пациенти и по тази причина могат да се използват като по-чувствителен маркер за ранните стадии на болестта. Степента на спад на ФЕО₁ и T_L,CO варира при отделните индивиди, поради което е трудно да се предвиди какъв е клиничният ход на болестта и колко често трябва да се провеждат функционални изследвания⁶. Напредналата възраст и менопаузата, или комбинацията от двете, се свързват с по-ниски нива на спад на ФЕО₁¹. Сред пациентите с относително лека степен на болестта тези с пневмоторакс имат по-нисък ФЕО₁ и показват по-бърз спад на този показател в сравнение с болните без пневмоторакс. Тези зависимости не се набюдават при пациентите със значителни кистични промени⁷.

Кардиопулмоналните тестове с физическо натоварване дават допълнителна информация, особено при пациенти с по-леки форми на болестта, но е трудно получаването на възпроизводими резултати⁶. Намаленият физически толеранс при кардиопулмоналните тестове се дължи на мускулна умора, нарушения в газовата обмяна и/или вентилацията, нарушена сърдечно-съдова функция. Хипоксемията при физическо усилие се наблюдава при почти нормални ФЕО₁ и T_L,CO¹.

В издаденото през 2010 година ръководство на Ев­ро­пейската респираторна асоциация за диагноза и лечение на ЛАМ се препоръчва спирометрията, бронхидила­та­торният тест и изследването на T_L,CO да се извършват при първоначалната оценка на пациентите с ЛАМ, вкл. и ТСК-ЛАМ. Функционалните белодробни тестове трябва да се повтарят на всеки 3-6 месеца при пациенти с прогресираща болест и на всеки 6-12 месеца при хора със стабилна болест с период на наблюдение 1 година⁶.

Артериалната хипоксемия е често срещана при ЛАМ. Кръвногазовият анализ не е по-информативен от пулс-оксиметрията при пациентите с лека и умерена степен на болестта, но при напреднал стадий на болестта те предоставят основната информация за определяне необходимостта от кислородна терапия, особено при оценка годността за трансплантация и за изключване на хиперкапния⁶.

Тестовете за физически капацитет и максималният прием на кислород (V^•O_2,max) са патологични при ЛАМ⁶. V^•O_2,max е значително намалена при пациенти с тежка форма на болеста и може да се изпозлва като предиктор за преживяемостта при ЛАМ¹. Тестът с 6-минутна разходка (Т6МР) подпомага оценката на физическия толеранс при пациентите с ЛАМ⁶.

Бременността при пациентки с ЛАМ се свързва с повишен риск от пневмоторакс и хилоторакс. Тя ускорява спада на белодробната функция и има повишен риск от кървене от ангиомиолипомите. Наблюдавано е прогресиране на болестта след прием на естрогени⁶.

Поради съобщения за пневмоторакс по време на полет жените с ЛАМ се съветват да не пътуват със самолети. Пациентите с ТСК-ЛАМ със запазена белодробна функция не е необходимо да избягват самолетните полети, а тези с напреднала болест трябва да се оценяват за необходимост от кислород по време на полета с оглед хипоксемията при евентуален пневмоторакс. Пневмотораксът и хилотораксът са най-важните усложнения на ЛАМ, предизвикват задух и са повод за чести хоспитализации. За намаляване обема на хилоторакса се прилагат диети с ниско съдържание на мазнини⁶.

Около 93% от пациентите с ТСК-ЛАМ и 30-50% от пациентите със С-ЛАМ имат бъбречни АМЛ – доброкачествени бъбречни тумори, съставени от диспластични кръвоносни съдове, гладки мускули и различно количество мастна тъкан. Интересното е, че АМЛ са единствените познати неопластични лезии, при които вътретуморните кръвоносни съдове са изградени от клетки с трансформиращи мутации. При повечето пациенти АМЛ са безсимптомни, но в някои случаи се изявяват със следните прояви: болки в слабините, хидронефроза, хематурия и загуба на бъбречната функция. При пациентите със С-ЛАМ АМЛ обикновено са едностранни, малки и единични и са локализирани само в бъбреците, докато при пациентите с ТСК-ЛАМ те са по-големи, двустранни, засягат много органи (вкл. слезката и черния дроб) и кървят лесно. Рискът от бъбречен кръвоизлив от АМЛ се свързва с големия им размер и значителното количество аневризми. Пациентите с лезии, доближаващи размер от 4 см, трябва да се проследяват периодично ехографски и на КТ и когато туморът надвиши тези размери, трябва да се предприеме хирургическа интервенция⁷. Тънкосрезовата КТ без контраст е от съществено значение за визуализирането на мастната тъкан на АМЛ. При пациент с анамнеза за ЛАМ липсата на мастна тъкан в бъбречните лезии не изключва диагнозата АМЛ, тъй като мастната тъкан се открива само при не повече от 5 % от тези тумори¹¹.

Пролиферацията на гладкомускулните клетки в лимфните съдове е причина за възникването на кистични маси, подобни на разширения на коремните лимфни съдове, развиващи се при лимфна обструкция. Тези образования се наричат ЛАЛМ и се наблюдават при около 20 % от пациентите. Те могат да са дебело- или тънкостенни и могат да варират по размер в зависимост от диетата и факторите на гравитацията. При пациентите с ЛАМ ретроперитонеалните кистични маси се считат за ЛАЛМ, докато не се появят клинични доказателства, че се касае за абсцес или тумор¹¹.

Лимфангиомите са постлани с ендотел лимфни пространства, които не съдържат ЛАМ-гладкомускулни клетки в стените си¹¹.

Увеличени лимфни възли се описват при около 40% от случаите. Те могат да достигнат до 4 см в диаметър. Някои лимфни възли съдържат зони с ниска плътност, които са показател за наличието на хилозна лимфна колекция или хамартомни свръхнископлътностни зони, които поемат добре контрастната материя¹¹.

Свръхразширението на лимфните кисти може да доведе до вътреперитонеалното им разкъсване и развитието на хилозен асцит. Това е необичайно коремно усложнение при ЛАМ, което може да се появи при отсъствието на плеврален излив. Хилозният асцит може да е по-чест след трансплантация. Консервативното лечение включва бедна на липиди диета и перитонеално шънтиране при някои пациенти¹¹.

Когато не са изпълнени всички критерии за дефинитивна ЛАМ, точната диагноза изисква изключването на алтернативни причини за кистична белодробна болест². Наличието на белодробни кисти при КТ изследване на гръдния кош без данни за ТСК, АМЛ или хилоторакс не е диагностичен критерий за ЛАМ. Трябва да се обсъдят и други редки болести като емфизем, синдрома на Birt-Hogg-Dubé, Лангерхансовата клетъчна хистиоцитоза (ЛКХ), синдрома на Sjögren, ТСК, белодробната фиброза (БФ), пневматоцеле^1,2,11. Първичната диференциална диагноза включва ЛКХ и емфизема. Анамнестичните данни за тютюнопушене и морфологията на кистите подпомагат отдиференцирането на тези състояния от ЛАМ. ЛКХ се характеризира с неправилни по форма и с по-дебели стени кисти, които засягат предимно средните и горните лобове и често са асоциирани с нодуларни лезии. Типичните белодробни паренхимни промени при емфизема са лишени от ясно отграничени стени².

Туберозна склероза. ТСК е автозомно-доминантна болест, причинена от генни мутации, засягащи миграцията и диференциацията на клетките на невралнния гребен в много органи и тъкани. ТСК засяга двата пола еднакво и се характеризира с класическата триада умствена изостаналост, епилепсия и аденома себацеум. Белодробната ЛАМ се изявява като част от ТСК. В някои проучвания се изказва идеята, че изолираната белодробна ЛАМ и ЛАМ, асоциирана с бъбречнни АМЛ, са „изтрити“ форми на ТСК. Белодробното засягане при ТСК е много рядко – в 0,1 до 1% от случаите. Честотата на ЛАМ при жени с асимптомна ТСК е около 34%. ЛАМ се среща рядко при мъже с ТСК¹¹.

Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза (хистиоцитоза Х). ЛКХ се характеризира с патологична инфилтрация с мононуклеарни клетки в стените на бронхиолите, което води до образуване на дифузни белодробни кисти, видими на рентгенография. ЛКХ в 90% от случаите се свързва с тютюнопушенето, като 97% от пациентите са били постоянни пушачи. Обичайни находки при ЛКХ са нодулите, кавитиращите нодули и дебелостенните кисти, които обаче се срещат много рядко при ЛАМ. ЛКХ засяга предимно горните лобове, като щади белодробните основи. Кистите са със странна форма и могат да имитират бронхиектазии в ранните стадии. Въпреки описаните разлики, когато при млади жени пушачки се открият белодробни кисти, може да е трудно да се отдиференцира ЛАМ от ЛКХ само на базата на ВРКТ¹¹.

Белодробна фиброза. Кистите тип “пчелна пита”, развиващи се при идиопатична БФ, колагенно-съдови болести и азбестоза, се изявяват като субплеврални клъстери и често засягат костно-диафрагмалните ъгли. За разлика от ЛАМ и хистиоцитозата, промените при тези болести са разположени предимно субплеврално и базално и са свързани със загуба на белодробен обем¹¹.

Емфизем. Емфиземът представлява постоянно патологично увеличение на въздушните пространства, дистално от терминалните бронхиоли, придружено от разрушаване на стените им. Среща се и при някои фибрози. ВРКТ показва зони на намалена плътност с или без видими стени. Центрилобуларният емфизем засяга респираторните бронхиоли, предимно в горните лобове при пушачи¹¹.

Пневматоцеле. Пневматоцелето представлява тънкостенно, изпълнено с газ кистично пространство в белия дроб, което обикновено се развива при остра пневмония и е почти винаги преходно. На ВРКТ то има вид, подобен на белодробните кисти или були, но клиничната изява подпомага правилното му диагностициране.

При 30% от пациентите с пневмония, причинена от Pneumocystis carinii (jirovecii), се наблюдава пневматоцеле. Образното изследване показва множество кисти, насложени върху дифузно консолидирано въздушно пространство. С приложеното лечение кистите регресират до пълното им изчезване или се образуват остатъчни нодули¹¹.

Лимфангиоматоза. ЛАМ може да бъде сгрешена и с лимфангиоматозата, рядка болест, свързваща се с инфилтрация на коремните и гръдните лимфни пътища с гладко-мускулни клетки, лимфаденопатия и развитие на лимфангиоми, която може да засегне белия дроб. За разлика от ЛАМ тя засяга еднакво мъже и жени и не води до образуването на белодробни кисти².

По-редките болести, включени в диференциалната диагноза, са синдромът на Sjögren, лимфоцитният интерстициален пневмонит, хиперсензитивният пневмонит, амилоидозата, болестта от натрупване на леки вериги, ниско диференцирани лейомиосаркоми, метастатичен ендометриален стромно-клетъчен сарком и синдромът на Birt–Hogg–Dubé, рядък тумор супресорен синдром, характеризиращ се със спонтанен пневмоторакс, кожни лезии, белодробни кисти и различни видове бъбречни тумори².

ЛАМ клетките експресират VEGF-D, лимфангиогенен растежен фактор. Серумните му нива са по-високи при пациентите с ЛАМ, сравнено със здрави доброволци и пациенти с други кистични белодробни болести. Следователно серумни нива на VEGF-D >800 pg.mL^-1 при жени с типични белодробни промени на ВРКТ имат диагностична стойност при С-ЛАМ и удостоверява наличието на ЛАМ при жени с ТСК. Също така нивата на VEGF-D корелират с по-тежката степен на болестта. По този начин серумните нива на VEGF-D могат да са полезен маркер за диференциална диагноза и прогностична оценка на ЛАМ².

Общи мерки и препоръки (според Johnson S.R. et al.) – при пациентите с ЛАМ се препоръчва⁶:

• Поддържане на нормално телесно тегло и избягване на тютюнопушенето.
• Пневмотораксът е най-честото усложнение на ЛАМ и поради това пациентите трябва да са запознати със симптомите му и при появата им да търсят спешна медицинска помощ.
• При бременност е възможно влошаване на ЛАМ и се увеличава рискът от развитие на пневмоторакс и хилоторакс, но решението за забременяване е изцяло на пациентката. Тя трябва да се следи както от белодробен специалист, така и от акушер-гинеколог, запознати с особеностите на ЛАМ.
• Тъй като е възможно естрогенът да допринася за прогресия на ЛАМ, то се препоръчва да се избягва прием на контрацептиви, съдържащи естроген, или естроген-заместваща хормонална терапия.
• По отношение на пътуването със самолет – пациентите с минимални прояви на болестта могат да пътуват без проблем; тези с напреднала болест трябва да се оценят по отношение на нуждата от кислородоподаване по време на полета; пациентите със скорошен инцидент на пневмоторакс (до 1 месец преди пътуването) не бива да пътуват със самолет.
• Въпреки че при пациентите с ЛАМ няма проучвания за влиянието на белодробната рехабилитация, се счита, вземайки предвид добрите резултати при други хронични белодробни болести, че тя има място и в терапията на ЛАМ – особено при пациенти с ограничен физически капацитет, със задух при физически усилия.
• По аналогия от пациентите с ХОББ се препоръчва ваксинирането на пациентите с ЛАМ със сезонна противогрипна ваксина и с пневмококова ваксина.
• Поради честата асоциация на ЛАМ с остеопороза са необходими чести контролни прегледи на костната минерална плътност, а при откриване на остеопороза да се започне незабавна агресивна терапия, особено при трансплантирани болни⁶.

Бронходилататори – лечение с бронходилататори се препоръчва при пациентите, отговарящи на такова лечение, които са около 20% от общия брой пациенти^{2, 18}. Според препоръките на Johnson S.R. et al. бронходилататорен препарат се изписва на пациент с бронхиална обструкция за пробен период от време и, ако се отчете субективен и обективен отговор, се продължава това лечение. Няма проучвания за ефективност на инхалаторни кортикостероидни препарати⁶.

Хормонална терапия – понастоящем не е известно ефективно лечение за ЛАМ. ЛАМ засяга главно жени, може да се влоши по време на бременност, както и от естрогенна терапия, което води до използването на различни хормонални стратегии за лечение^2,19. Данните относно двустранна оофоректомия, както и прилагането на антиестрогенно лечение, са противоречиви^20,21. Има съобщения относно ефективността на аналози на гонадо­тропин-освобождаващия хормон, но няма плацебо-контролирани клинични проучвания²².

Според серия случаи и клинични проучвания прогестерона е показал положителен ефект²³. Хормоналната терапия с прогестерон се препоръчва в случаи на бърза прогресия на болестта, в рамките на клинични проучвания. Прогестерон се включва за 12 месеца, като на 3 месечен период се прави клинична преценка за ефекта му. Ако белодробната функция и симптоми продължават да се влошават със същия темп, както преди да се започне лечение с прогестерон, то лечението с него се прекратява⁶.

Трансплантация на бял дроб: 1.1% от трансплантираните болни са с ЛАМ, но тяхната преживяемост е много по-добра от трансплантирани поради други болести. Трансплантация се извършва при пациенти 3-ти или 4-ти функционален клас според NYHA с тежко нарушена белодробна функция и силно намален физически капацитет. Не е установена разлика в преживяемостта на пациенти с ЛАМ, трансплантирани с 1 бял дроб, спрямо тези с 2 бели дроба⁶. Наблюдавано е и развитие на ЛАМ в трансплантиран бял дроб, но това е най-често безсимптомно и много рядко, без ефект върху преживяемостта. Затова не е необходимо рутинно извършване на белодробни биопсии за проследяване на вероятно развитие на ЛАМ⁶.

Лечение на белодробните и абдоминалните усложнения:

Пневмоторакс – при наличие на първи епизод на спонтанен пневмоторакс лечебният подход е консервативен. Плевродеза се препоръчва едва при неуспех на консервативното лечение или при повторен епизод²⁴. Johnson S.R. et al. препоръчват: лечението на пневмоторакса да се извършва от екип, съставен от пулмолог и гръден хирург; при първи епизод може да се извърши плевродеза; при рецидив на пневмоторакс може да се извърши плевректомия, но само след преценка на клиничното състояние на пациента; при пациенти след плевродеза или плевректомия трансплантацията на бял дроб е с повишен риск от кървене по време на операцията, но не е противопоказание за извършване на трансплантация⁶.

Хилоторакс – труден за лечение. Често се налага извършването на плевродеза. Прилага се и диета, бедна на липиди, както и терапевтична торакоцентеза^2,24,25. При симптоматичен хилоторакс решението за намеса и използваната хирургична техника зависят от състоянието на пациента, количеството събрана течност, поред­ност на хилоторакса⁶.

Ангиомиолипом на бъбрека – при малък (< 4 см диаметър) и безсимптомен АМЛ се извършва проследяване веднъж годишно с ехография на коремни органи, КАТ или ЯМР. При по-големи, но безсимптомни АМЛ се налага проследяване с гореспоменатите методи на шест месеца, поради повишен риск за кървене. При кървящи АМЛ лечението е възможно най-щадящо бъбречната функция – емболизация при активно кървене или бъбрек-съхраняваща хирургия при подозирана злокачествена лезия^2,6.

Лимфангиолейомиом – няма утвърдена терапевтична стратегия².

Разработването на нови терапевтични стратегии е възможно благодарение на напредъка в разбирането на молекулярната патогенеза на ЛАМ и биологията на ЛАМ клетката. Най-обещаващи резултати показват инхибиторите на mTOR, инхибиторите на матриксни металопротеинази (ММП) и инхибиторите на ангиогенезата².

Инхибитори на mTOR – сиролимус е макролиден антибиотик, използващ се при трансплантирани болни за предпазване от отхвърляне на присадката. Той се изучава като възможно лечение на ЛАМ, защото е показал подтискащ растежа in vitro ефект върху ЛАМ клетки².

В клинични изпитвания върху малки групи пациенти с ЛАМ сиролимус е дал значителен ефект върху размера на АМЛ и е подобрил ФЕО₁ и ФВК с от 5 до 10%^27,28. Наблюдавани са НЛР като чести язви по лигавиците, диария и инфекции на горните дихателни пътища. Значително подобрение на ФЕО1 е наблюдавано и в по-голямо клинично изпитване – Мултицентрово международно проучване за ефикасността на сиролимус при ЛАМ пациенти (Multicenter International LAM Efficacy of Sirolimus (MILES) Trial). Понастоящем се провежда нерандомизирано клинично проучване за дозата, толерантността и ефективността на еверолимус (второ поколение mTOR инхибитор) при жени с ЛАМ². Johnson S.R. et al. препоръчват използването на mTOR инхибитори само в рамките на клинични проучвания⁶.

Инхибитори на ММП и ангиогенезата:

Moses et al. съобщават за случай на пациент с напреднал ЛАМ, лекуван с доксициклин – инхибиращ ММП и ангиогенезата – при който се наблюдава значимо подобрение в нивата на ФЕО1 и кислородната сатурация на кръвта в покой и при движение, както и намаляване на нивата на ММП в урина^2,29. Необходими са по-нататъчни проучвания, които да докажат ефикасността на това лекарство. Понастоящем в Англия се провежда такова клинично проучване².

Друг възможен таргет за бъдеща терапия на ЛАМ е лимфангиогенезата. Според скоро проведено проучване върху мишки се установява че VEGF играе важна роля при прогресията на ЛАМ³⁰. Това се потвърждава и при серия хирургични и аутопсионни случаи на ЛАМ, при които се установява свръхекспресия на VEGF-C, асоциирана със свръх растеж на лимфни съдове¹⁶. VEGF-D е повишен в серума на пациенти с ЛАМ и може да послужи като био­маркер за ЛАМ³¹. Разработени са инхибитори на VEGF, с които се правят клинични проучвания за различни солидни тумори^32,33. Други потенциални таргети при ЛАМ са протеин Rheb и тирозин кинази-рецептори на растежни фактори, участващи в биохимичния път хамартин-туберин-mTOR^34,35. За статините, инхибитори на хидрокси-3-метилглутарил-коензим А, е установено, че потискат растежа in vitro на клетки с липса на TSC2, но досега не е установен терапевтичният им ефект при in vivo проучване на туберозна склероза. При ретроспективно проучване на 335 пациенти с ЛАМ е установена сигнификантна разлика в годишната честота на спада на дифузионния капацитет между пациентите с ЛАМ на статини в сравнение с контроли³⁶.

Проучванията при ЛАМ се ограничават от това, че тя е рядка болест и трудно се събира достатъчно голяма популация болни. Това наложи създаването на интернационален регистър на болните с ЛАМ като част от уеб-базирани ресурси, включващи портал за пациенти, целящи да ускорят изследванията на редки болести³⁷.

Като цяло ЛАМ е многоорганна рядка болест, което налага участието на различни специалисти от много области на медицината, както и от различни държави.

Литература:

1. Taveira-DaSilva A.M. et al. Lymphangioleiomyomatosis. Cancer Control 2006; Vol.13, No.4: 276-285
2. Harari S. et al. Lymphangioleiomyomatosis: what do we know and what are we looking for? Eur Respir Rev 2011; 20: 119, 34–44
3. Johnson S.R. Lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2006; 27: 1056–1065
4. Juvet S.C. et al. Molecular Pathogenesis of Lymphangioleiomyomatosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 36: 398–408
5. Cottin V. et al. Milestones in lymphangioleiomyomatosis research. Eur Respir Rev 2011; 20: 119, 3–6
6. Johnson S.R. et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35: 14–26
7. McCormack F.X. Lymphangioleiomyomatosis: A Clinical Update. Chest 2008; 133: 507-516
8. Johnson S.R., et al. Survival and disease progression in UK patients with lymphangioleiomyomatosis. Thorax 2004; 59: 800–803
9. Slingerland J.M., et al. Pulmonary manifestations of tuberous sclerosis in first degree relatives. Thorax 1989; 44:212–214
10. Chilosi M, et al. Cathepsin-K expression in pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Mod Pathol 2009; 22: 161–166
11. Pallisa E. et al. Lymphangioleiomyomatosis: Pulmonary and Abdominal Findings with Pathologic Correlation. RadioGraphics 2002; 22:S185–S198
12. Moss J, et al. Meningiomas in lymphangioleiomyomatosis. JAMA 2001;286:1879-1881
13. Bittmann I, et al. Lymphagioleiomyomatosis: recurrence after single lung transplantations. Hum Pathol 1997; 26:1420–1423
14. Karbowniczek M, et al. Recurrent lymphangiomyomatosis after transplantation: genetic analyses reveal a metastatic mechanism. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:976–982
15. Crooks DM, et al. Molecular and genetic analysis of disseminated neoplastic cells in lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:17462–17467
16. Kumasaka T, et al. Lymphangiogenesis mediated shedding of LAM cell clusters as a mechanism for dissemination in lymphangioleiomyomatosis. Am J Surg Pathol 2005; 29:1356–1366
17. Seyama K, et al. Vascular endothelial growth factor-D is increased in serum of patients with lymphangioleiomyomatosis. Lymphat Res Biol 2006; 4:143–152
18. Taveira-DaSilva AM, et al. Reversible airflow obstruction in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2009; 136: 1596–1603
19. Yano S. Exacerbation of pulmonary lymphangioleiomyomatosis by exogenous oestrogen used for infertility treatment. Thorax 2002; 57: 1085–1086
20. Taylor J.R., et al. Lymphangioleiomyomatosis. Clinical course in 32 patients. N Engl J Med 1990; 323: 1254–1260
21. Eliasson A.H., et al. Treatment of lymphangioleiomyomatosis: a meta-analysis. Chest 1989; 96: 1352–1355.
22. Harari S, et al. Effect of a gonadotrophin-releasing hormone analogue on lung function in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2008; 133: 448–454
23. Sieker H.O., McCarty K.S. Jr. Lymphangiomyomatosis: a respiratory illness with an endocrinologic therapy. Trans Am Clin Climatol Assoc 1987; 99: 57–67.
24. Almoosa K.F., et al. Management of pneumothorax in lymphangioleiomyomatosis: effects on recurrence and lung transplantation complications. Chest 2006; 129: 1274–1281
25. Ryu J.H., et al. Chylothorax in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2003; 123: 623–627
26. Almoosa K.F., et al. Pleural disease in lymphangioleiomyomatosis. Clin Chest Med 2006; 27: 355–368
27. Bissler J.J., et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomotosis. N Engl J Med 2008; 358: 140–151.
28. Davies D.M., et al. Sirolimus therapy in tuberous sclerosis or sporadic Lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 2008; 358: 200–203
29. Moses M.A., et al. Doxycycline treatment for lymphangioleiomyomatosis with urinary monitoring for MMPs. N Engl J Med 2006; 354: 2621–2622
30. El-Hashemite N, et al. Estrogen enhances whereas tamoxifen retards development of Tsc mouse liver hemangioma: a tumor related to renal angiomyolipoma and pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Cancer Res 2005; 65: 2474–2481.
31. Ayo D.S. et al. Cystic lung disease in Birt–Hogg–Dube syndrome. Chest 2007; 132: 679–684.
32. Mendel D.B., et al. Development of SU5416, a selective small molecule inhibitor of VEGF receptor tyrosine kinase activity, as an anti-angiogenesis agent. Anticancer Drug Des 2000; 15: 29–41
33. Jones-Bolin S, et al. The effects of the oral, pan-VEGF-R kinase inhibitor CEP-7055 and chemotherapy in orthotopic models of glioblastoma and colon carcinoma in mice. Mol Cancer Ther 2006; 5: 1744–1753
34. Fritz G, Kaina B. Rho GTPases: promising cellular targets for novel anticancer drugs. Curr Cancer Drug Targets 2006; 6: 1–14
35. Gau CL, et al. Farnesyltransferase inhibitors reverse altered growth and distribution of actin filaments in Tsc-deficient cells via inhibition of both rapamycinsensitive and -insensitive pathways. Mol Cancer Ther 2005; 4: 918–926
36. El-Chemaly S, et al. Statins in lymphangioleiomyomatosis: a word of caution. Eur Respir J 2009; 34: 513–520

37. Nurok M, et al. The international LAM registry: a component of an innovative web-based clinician, researcher, and patient-driven rare disease research platform. Limphat Res Biol 2010; 8: 81–87.