Наталия Чилингирова, дм, главен асистент, Kлиника по медицинска онкология, Университетска специализирана болница за активно лечение по онкология Кореспонденция: д-р Наталия Чилингирова, Клиника по медицинска онкология, СБАЛО – София, ул. „Пловдивско поле“ No 6, София 1756; tschilingirova@gmail.com
Дребноклетъчният карцином на белия дроб (SCLC) е отделна клиникопатологична единица, характеризираща се с невроендокринна компонента и отговор към прилаганата цитостатична терапия. Съставлява около 20–25% от болните, диагностицирани с белодробен карцином (БК). SCLC е с перибронхиална локация и инфилтрира бронхиалната субмукоза. Метастазите възникват рано в хода на болестта, обичайно в медиастинални лимфни възли, черен дроб, кости, надбъбречни жлези и мозък. Около 60-70% от пациентите с SCLC имат данни за дисеминация към момента на диагнозата.
Основна етиологична причина за SCLC (както и за недребноклетъчния) е тютюнопушенето (ТТП). От всички хистологични типове БК, дребноклетъчният и плоскоклетъчният имат най-ясно изразена корелация с пушенето1,2. Около 98% от пациентите с SCLC имат анамнеза за ТТП. Желателно е пациентите с SCLC да бъдат окуражавани да преустановят ТТП, което се асоциира с по-добра преживяемост3.
Редица епидемиологични проучвания доказаха, че при пушачи съществува 20 пъти по-висок риск от развитие на БК в сравнение с непушачи. Това се осъществява посредством хроничната експозиция върху ДНК на множество метаболитно активни канцерогени, съдържащи се в тютюневия дим. Рискът от развитие на БК при пушачите е право пропорционален на продължителността на пушенето в години и броя на изпушените цигари за ден. В потвърждение на това – пушачите могат да намалят риска чрез спиране на ТТП. Най -значима е връзката ТТП–БК за поява на плоскоклетъчен и недиференциран дребноклетъчен БК. Приблизително 1⁄4 от случаите на БК при непушачи се свързва с експозицията при пасивно ТТП.
Всички хистологични подтипове БК се наблюдават почесто при работници в уранови мини, а SCLC е най-честият сред тях, като честотата на диагнозата се увеличава, ако засегнатите индивиди са и пушачи. Излагането на радон, инертен газ, който е продукт на урановия разпад, също се съобщава като причина за SCLC.
Големи геномни проучвания идентифицират отделни полиморфизми, напр. в промоторния регион на YAP1 хромозома 11q22, който може да повлияе преживяемостта при SCLC4,5. Редица генетични и епигенетични промени на молекулно ниво са необходими за трансформиране на нормалния бронхиален епител в БК. Тези молекулни промени възникват в резултат на нарушение в основни регулаторни механизми на клетката и промени в контрола на регулацията на растежа. От основните три класа на човешките онкогени, протоонкогените и туморните супресорни гени вземат участие в карциногенезата на БК. Получените до момента доказателства за нарушена функция на ДНК не са еднозначни, което прави БК диагностично и терапевтично предизвикателство.
SCLC се приема за различен от другите белодробни тумори и недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLCs) поради своите клинични и биологични характеристики. SCLC е невроендокринен карцином с агресивно поведение, бърз растеж, ранно метастазиране за разлика от NSCLCs, но голяма чувствителност към химио- и лъчетерапия, което ги прави основни терапевтични методи. Често се асоциира с различни паранеопластични синдроми, в това число хиперкалциемия, синдром на Eaton-Lambert, синдром на неправилната секреция на антидиуретичн хормон (SIADH) 6,7.
Индикаторите за по-лоша прогноза включват:
· тласък на заболяването;
· загуба на тегло повече от 10% от изходното тегло;
· лошо общо състояние;
· хипонатриемия.
При новодиагностицирани пациенти е важно да се определи стадия на заболяването – LD (limited stage disease) или ED (extensive stage disease). Като LD SCLC се характеризират тумори, които са ограничени до един хемиторакс, с ипсилатерални лимфни възли само когато те могат да бъдат включени в едно поле на облъчване, без далечни метастази; всички останали случаи се класифицират като ED SCLC. Прилага се и TNM класификацията.
Лечението на SCLC е комплексно (включва химио- и лъчетерапия, хирургично лечение) и изисква екипен подход.
Като цяло ролята на хирургичното лечение при SCLC е силно ограничена, тъй като при поставянето на диагнозата повечето пациенти са с метастазирало заболяване. След прецизно стадиране чрез образни и хирургични методи при пациенти с SCLC в стадии I-II (Т1-2 N0-1) може да се обсъди резекция, последвана от адювантна химиотерапия и евентуално профилактично краниално лъчелечение. Затова хирургично лечение при болни с SCLC се препоръчва само в стадий I-II (Т1-2 N0-N1) на болестта. Предпочитан оперативен обем е радикална лобектомия със системна лимфна дисекция. В случаите, когато диагнозата е поставена интраоперативно, например в хода на резекция за солитарен нодул без данни за засягане на лимфни възли, трябва да се проведе анатомична резекция. В тези случаи интервенцията се приема за лечебна, но се препоръчва и адювантна терапия. При случаи с локално ограничено заболяване лечението се състои от химиотерапия, последвана от лъчетерапия или в комбинация с цел контрол на болестта. LD е потенциално лечим с химио- и лъчетерапия, като хирургичната резекция е показана и има полза за пациенти в I клиничен стадий. При пациентите с LD, лекувани с комбинирана химиотерапия и лъчетерапия, степента на пълен отговор към лечение вече е 80% с преживяемост от 17 месеца като 12–15% от пациентите преживяват 5 години8.
През последните години лъчетерапията придобива все по-голямо значение. SCLC е чувствителен на лъчетерапия , поради което се постига добър локален контрол в облъчваната област , а комбинацията с химиотерапия допълнително подобрява контрола. Палиативната лъчетерапия от своя страна има за цел да намали болката и други изразени симптоми. Костните метастази могат да се облъчат както за намаляване на болката, така и за превенция на патологични фрактури, а в случаите на метастази в прешлените да намалят риска от компресия на гръбначния мозък. Мозъчните метастази се облъчват, за да се намалят симптомите, но въпреки това при прогресия на мозъчните метастази прогнозата е лоша дори при приложението на сравнително нови подходи като радиохирургия.
Само 30 % от пациентите са с LD при диагнозата. Стандартният терапевтичен подход в тези случаи е химиотерапия с cisplatinum и etoposide (EP) с едновременна лъчетерапия. EP се понася сравнително добре в комбинация с лъчетерапия. Самостоятелното приложение на химиотерапия не дава достатъчно добър локален контрол, а добавянето на лъчетерапия подобрява този контрол. Комбинираната терапия (химио- и лъчетерапия) води до пълен отговор на лечението при 50–60% от пациентите и подобрява дългосрочната преживяемост с 10% сравнено със самостоятелното приложение на химиотерапия. При настоящите терапевтични възможности средна преживяемост от 16–24 месеца може да се очаква, както и при 12–26% преживяемост над 5 години.
Профилактичната лъчетерапия за мозъка (PCI) се препоръчва при пациенти, които са постигнали добър отговор на иницииращата терапия. Въпреки това при около 29% от пациентите след PCI се откриват мозъчни метастази на по-късен етап. Мозъчните метастази, които се развиват след PCI, се оценяват в светлината па продължителността на периода след PCI и нуждите на системното лечение. Стереотактичната лъчетерапия се обмисля при прогресия на мозъчни лезии след дълъг свободен от прогресия интервал. В зависимост от общото състояние на пациента е приложима симптоматична терапия с dexamethasone или системна химиотерапия.
При ED системната химиотерапия подобрява качеството на живота и увеличава преживяемостта9. При приложението на комбинирана химиотерапия пациентите с ED постигат пълен отговор на лечението в около 20% и средна преживяемост над 7 месеца; въпреки това само 2% преживяват 5 години10.
Лекарствени режими при дребноклетъчен карцином ( национални стандарти на Българското онкологично дружество (БОД))
I линия химиотерапия (4–6 цикъла)
A. Ограничен стадий (LD)
Провежда се химиотерапия и ранно (след цикъл 1–3) торакално лъчелечение.
Cisplatin (Carboplatin) + Etoposide Cisplatin – 60 mg/m2 (Carboplatin AUC5-6) I.V., ден 1 Etoposide – 120 mg/m2 I.V., дни 1-3
Повторение през 3 седмици.
B. Разпространен стадий (ED)
1. Cisplatin (Carboplatin) + Etoposide
Cisplatin – 75 mg/m2 (Carboplatin AUC6) I.V., ден 1 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1–3
Повторение през 3 седмици.
2. IP
Irinotecan – 65 mg/m2 I.V., дни 1 и 8
Cisplatin – 30 mg/m2 I.V., дни 1 и 8
Повторение през 3 седмици.
3. CЕV
Cyclophosphamide – 1000 mg/m2 I.V., ден 1
Epirubicin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Vincristine – 1.4 mg/m2 (макс. обща доза 2 mg) I.V., ден 1
Повторение през 3 седмици.
II линия химиотерапия
A. При прогресия преди 3 месеца след края на I линия
1. CЕV (ако I линия е EР)
Cyclophosphamide – 1000 mg/m2 I.V., ден 1
Epirubicin – 75 mg/m2 I.V., ден 1
Vincristine – 1.4 mg/m2 (макс. обща доза 2 mg) I.V., ден 1
Повторение през 3 седмици.
2. Ifosfamide – 5000 mg/m2 в 24-часова инфузия, ден 1 (повторение през 3 седмици).
B. При прогресия от 3 до 6 месеца след края на I линия
1. Монотерапия с Topotecan – 1.5 mg/m2 I.V., дни 1–5 (повторение през 3 седмици). 2. Монотерапия с Topotecan – 2.3 mg/m2 P.O., дни 1–5 (повторение през 3 седмици).
C. При прогресия след повече от 6 месеца от края на I линия – прилага се режим от I линия.
Въпреки като цяло добрия отговор на иницииращата терапия, при пациентите със SCLC почти винаги настъпва прогресия и се налага включването на втора линия химиотерапия. Изборът на втора линия химиотерапия зависи от приложения на първа линия режим, първоначалния отговор, времето до прогресия, общата състояние на пациента. По принцип втората линия химиотерапия е по-малко ефективна от първата, което е причина за относително малката полза за преживяемостта в сравнение с най-добри поддържащи грижи (5.5 срещу 2.2 месеца). Това е от изключителна важност, особено при пациенти с ранна прогресия и резистентно на терапия заболяване (прогресия в рамките на 3 месеца от първата приложена терапия). Ако ремисията след първа линия терапия е повече от 6 месеца, може да се има в предвид по-агресивна втора линия химиотерапия дори реиницииране на режима от първа линия. При прогресия след по-кратък интервал се обмисля алтернативна терапия – най-чест избор за втора линия е topotecan. Topotecan е топоизомераза-I инхибитор, който може да се прилага венозно или през устата в таблетна форма. Друг вариант е режима CAV, чията ефективност е съизмерима с тази на topotecan. Обсъжда се и ефективността на други медикаменти като paclitaxel, gemcitabine и pemetrexed.
В случаите на прогресия лъчетерапията се използва основно с палиативна цел, като например превенция на патологични фрактури или облъчване на мозъчни метастази.
Въпреки че първична резистентност към терапията е възможна при SCLC, пациентите, които не постигат задоволителен отговор на лечението, са потенциални кандидати за ревизия на поставената диагноза (например наличие на комбинирани хистологии). В подобни случаи туморната компонента с дребноклетъчна хистология има различен отговор на лечението в сравнение с тази с недребноклетъчна. Наличие на втори тумор се има предвид при прогресия след много дълъг свободен от заболяване период, което изисква ребиопсия за адекватна и точна хистологична верификация на туморния процес.
Ретроспективно проучване на база на дългогодишния опит в лечението на SCLC в УСБАЛО съпостави актуалните към момента терапевтични режими за първа линия лечение (EP) спрямо прилаганите преди това (cyclophosphamide, CAV и др.), като резултатите не дадоха превес в полза на новите режими, но подчертаха все още актуалното значение на прилаганите преди това схеми на лечение11.
Тъй като общата преживяемост при SCLC остава лоша, фокусът на вниманието е върху подобряване на ефективността на прилаганите режими. Тези подходи включват ескалиране на дозата на химиотерапията, включване на нови/ други медикаменти и въвеждането на таргетните терапии. Ескалация на дозата се постига чрез увеличаване на дозата или намаляване на интервалите между циклите. При тези подходи винаги се взима предвид миелосупресивния ефект на химиотерапията. Подходът за поддържаща терапия от друга страна не е широко застъпен в лечението на SCLC. Използването на други медикаменти като topotecan, но в първа линия на лечение, Irinotecan, друг топоизомераза-I инхибитор, все още не са широко застъпени в терапията на SCLC в кавказката популация. Таксаните (docetaxel и paclitaxel) също се тестват при SCLC. Две фаза III проучвания, сравняващи paclitaxel–etoposide–cisplatin (TEP) и EP, показват сравнима ефикасност, но увеличена токсичност в рамото с TEP. Вendamustine, прилаган най-често в хематологията, също демонстрира известна ефикасност при SCLC. Gemcitabine (нуклеотиден аналог) и рemetrexed (антиметаболит) също се изследват в този аспект. Антрацеклинът amrubicin (инхибира топоизомераза II) има разрешение за употреба при SCLC в Япония от 2002.
В ерата на генетиката нови терапии на база на генетични изследвания дават потенциални възможности за подобряване на преживяемостта при SCLC подобно на таргетните терапии при NSCLC. Въпреки това позитивни резултати от големи клинични проучвания все още не са изнесени. Тъй като таргетните терапии все още не са на експериментално ниво при SCLC, е уместно тяхното тестване в правилния терапевтичен аспект дори и в комбинация с цитотоксична химиотерапия. Такива таргетни терапии са инхибиторите на рапамицина, инхибиторите на васкуларния ендотелен растежен фактор (VEGF), напр. bevacizumab, тирозин киназните инхибитори (TKs), инхибиращи различни клетъчни сигнални пътища (напр. imatinib).
Клетките на SCLC имат антигени, които ги различават от нормалните клетки, което е и предпоставка да се тестват различни ваксини в рамките на клинични проучвания, до момента без ясно изразена полза за преживяемостта в сравнение със стандартните терапии.
Послания за практиката
1. Въпреки отчетения напредък в свободната от прогресия преживяемост при пациенти с NSCLC и активиращи мутации, лекувани с таргетни терапии, прогназата при SCLC не се е подобрила значително през последните годинии остава терапевтично предизвикателство.
2. Заради биологията на SCLC и в определени случаи неговата резистентност на системна химиотерапия се полагат все повече усилия за интегрирането на таргетните терапии и в този аспект.
3. Извън клиничните проучвания, лечението се базира на утвърдени стандарти, които включват мултимодалния подход при стадии I–III, включително PCI. В стадий IV се препоръчва системно терапия на базата на индивидуалната прогноза на пациента, като приложението на втора линия се базира на свободния от прогресия интервал след първа линия.
4. Лечението на SCLC е желателно да се осъществява в големи онкологични центрове, където може да се предложи екипен подход към всеки един случай.
Литература:
1. Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma; a study of 684 proved cases. J Am Med Assoc. 1950 May 27. 143(4):329-36
2. Pesch B, Kendzia B, Gustavsson P, et al. Cigarette smoking and lung cancer-relative risk estimates for the major histological types from a pooled analysis of case-control studies. Int J Cancer. 2012 Sep 1. 131(5):1210-9.
3. Parsons A, Daley A, Begh R, Aveyard P. Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with meta-analysis. BMJ. 2010 Jan 21. 340:b5569.
4. Wu C, Xu B, Yuan P, et al. Genome-wide interrogation identifies YAP1 variants associated with survival of small-cell lung cancer patients. Cancer Res. 2010 Dec 1. 70(23):9721-9.
5. Xun WW, Brennan P, Tjonneland A, et al. Single-nucleotide polymorphisms (5p15.33, 15q25.1, 6p22.1, 6q27 and 7p15.3) and lung cancer survival in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Mutagenesis. 2011 Sep. 26(5):657-66.
6. Boffetta P, Trichopoulos D. Cancer of the lung, larynx, and pleura. Adami H, Hunter D, Trichopoulos D, eds. Textbook of Cancer Epidemiology. 2nd ed. New York, NY: Oxford University Press; 2008. 349-67.
7. Pietanza MC, Krug LM, Wu AJ, et al. Small Cell and Neuroendocrine Tumors of the lung. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Wolters Kluwer Health; 2015. 536-59.
8. Janne PA, Freidlin B, Saxman S, et al. Twenty-five years of clinical research for patients with limited-stage small cell lung carcinoma in North America. Cancer. 2002 Oct 1. 95(7):1528-38.
9. Kalemkerian GP, Schneider BJ. Advances in Small Cell Lung Cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2017 Feb. 31 (1):143-156.
10. Jackman DM, Johnson BE. Small-cell lung cancer. Lancet. 2005 Oct 15-21. 366(9494):1385-96.
11. Chilingirova N, Damyanov D, Kurteva G, et al. Small cell l ung cancer – therapeutic challenge. A long time single institution experience. Journal of Thoracic Oncology: April 2014, 9