Как се е подхождало към астмата от древността до днес
Първоначално през древността думата астма (от гръцки άσθμα – задъхване, трудно дишане) е била използвана като термин, обхващаш няколко симптома, а не отнесен за конкретно заболяване. През 1698 г. се появява първата модерна публикация на Сър Джон Флойер, който представя бронхиалната астма (БА) като заболяване, описвайки астматичните пристъпи и техните потенциални причинители, като се базира на собствения си опит, тъй като самият той е страдал от астма1. Хенри Хайд Солтър, също астматик, дефинира по-точно астмата в края на 19-ти век и заявява следното: „ако е тежко заболяването и протича често с пристъпи, то няма как да не нанася перманентно увреждане на белия дроб”, или с други думи казано, още тогава представя съвременната теория за ремоделирането на дихателните пътища (ДП)2. През първата половина на 20-ти век Франсис Ракеман прави клинично проучване за астмата и подчертава хетерогенността на заболяването, като описва два клинични астматични фенотипа – външна (атопична) и вътрешна (неатопична) астма3. Що се отнася до асоциацията между астма и вариабилната обструкция на ДП, то теорията за първи път се представя от Хътчинсън през 1840 г., скоро след откритието на спирометрията, а връзката между обструкцията и индекса на Тифно са открити и описани от самия Тифно през 1940 г.4,5. В резултат на това се въвежда бронходилататорната терапия, а по-късно се представят и системните кортикостероиди като възможна ефективна терапия. Доктор Хари Мороу-Браун използвал микроскопа си от студентските години, за да докаже, че терапията със системни кортикостероиди (СКС) има значителен ефект при пациенти само при наличие на еозонофили в спутума6. Наред с това изследвал ползата от инхалаторното приложение на кортикостероид чрез аерозол, като установил по-добър контрол и редукция на страничните ефекти на СКС7,8.
През последните 50 години се наблюдават два основни периода в лечението на БА, всеки с продължителност от около 25 години. Бронходилататорният период бележи началото си 60-те години на 20-ти век с появата на селективния инхалаторен β2 агонист; периодът на противовъзпалителното лечение, започва в края на 80-те години, когато се въвежда по-активното използване на инхалаторните кортикостероиди (ИКС). С началото на този период започва да се обръща голямо внимание върху възпалителната патогенеза на астмата (Фиг. 1)9. Широкото приложение на бронходилататори при пациентите с астма подобрява качеството на живот и до известна степен контрола на техните симптоми, но е свързано с прогресивно нарастване на хоспитализациите поради тежки пристъпи и увеличаване на смъртността. Нарастването на смъртността се дължи на прекомерната употреба на инхалаторни неселективни β2 агонисти или на висока доза слабо селективни α2 агонисти (Фиг. 1) 10-12,15. Нередовното използване на ИКС също може да доведе до смъртни случаи при астма13. Тези данни са в унисон с теорията за възпалителната патогенеза на болестта14. Лечението с ИКС има патогенетичен характер, по-бавно настъпващо действие и ефект върху симптомите. Още в първите консенсуси за лечение на БА се подчертава необходимостта за ранно въвеждане на ИКС в терапията, при необходим системен контрол на лечението с тях16-19. С нарастване употребата на ИКС се наблюдава значително намаляване на хоспитализациите и редукция на смъртността от тежки пристъпи на БА (Фиг. 1).
Данните от различни проучвания сочат, че приложението на комбинацията дългодействащ β2 агонист (ДДБА) и ИКС води до много по-добри резултати в лечението на БА20,21. Не трябва обаче да се игнорират фактите, че самостоятелно приложените ДДБА също увеличават смъртността при астма22.
Какъв е подходът към астмата днес
Дефиницията за БА по GINA 2018 е: „Астмата е хетерогенно заболяване, обичайно характеризиращо се с хронично възпаление на дихателните пътища. Определя се с наличието на белодробни симптоми, като: свиркане, задух, стягане в гърдите и кашлица, които се променят с времето и по интензитет, спрямо вариабилността на ограничения експираторен въздушен поток. “
Дефиницията определя основните компоненти на болестта: клинични характеристики (свиркане, задух, стягане в гърдите и кашлица), патофизиология (възпаление на ДП) и патоанатомия (вариабилно ограничение на въздушния поток), като по този повод Ричард Ашър заявява, че като клинична общност ние все още смесваме клиничните наблюдения, патологията и имената на обектите по начин, който води до объркване на самата концепция за болестта23.
Стъпаловидният подход при лечението на БА се препоръчва днес във всички национални и международни ръководства за контрол на болестта. В интерес на истината, този подход не се е променил много през последните 27 години, откакто е започнало публикуването на първите консенсуси за БА16-18.
Сегашното лечение на БА стартира при интермитентна астма с инхалаторни, кратко действащи β2 агонисти (КДБА). При лека персистираща астма се прилагат ниски дози ИКС. При умерено-тежка астма стъпка нагоре е комбинирана терапия от ИКС с ДДБА. При тежка астма повишаването на дозата на ИКС в комбинирания инхалатор може да подобри контрола. Този стъпаловиден подход води до лечение, което се коригира според един и същ алгоритъм при всички пациенти, чрез продължителен цикъл на оценка, лечение и преглед на отговора на пациента.
Астматичните пристъпи варират по тежест. В някои случаи, определени като леки екзацербации (ЕКЦ), влошената симптоматика отговаря и се облекчава от приложението на КДБА21. При тежки ЕКЦ приложението на бронходилататори не е достатъчно и се налага назначаване на системни (перорално/венозно аплицирани) кортикостероиди (КС), като често пъти се налага и хоспитализация21. Предполага се наличието на важни различия в патогенезата на леките и тежки ЕКЦ24. Тежките ЕКЦ, които налагат непланирано медицинско посещение или непланирано използване на орални КС, са свързани със загуба на бронходилататорния отговор и наличието на възпаление на ДП, в резултат на което отговарят добре на противовъзпалително лечение. Честите астматични пристъпи водят до влошаване на белодробната функция и ремоделиране на ДП, и в крайна сметка до влошена прогноза за пациента.
Резултатът от приложението на лечебния подход, посочен в консенсусите за БА
Проучването REALISE (Recognise Asthma and Link to Symptoms and Experience) ни дава възможност да сверим часовниците си, като ни предоставя данни дали в действителност се е подобрил контролът на БА чрез оценка на симптомите, честотата на острите ЕКЦ и нивата на контрол според определението на GINA при пациенти с астма25. Касае се за онлайн проучване, проведено от м. юли до м. октомври 2012 г. в 11 европейски държави, като обхваща 8000 пациенти с астма, отговарящи на следните критерии: възраст 18–50 години; диагностицирана астма; да имат ≥2 рецепти за астма (лекарството не е уточнено) през последните 2 години; да са активни потребители на Интернет и социалните медии. Проучването е количествено изследване чрез въпросници, съставени от експертите в областта, които не отнемат повече от 30 минути за попълване. Като цяло 20.1% от анкетираните имат добре контролирана астма, 34,8% са с частично добър контрол, 45,1% от пациентите имат неконтролирана астма според определението на GINA (n=3 611), като 83,7% от тези пациенти считат своята астма за контролирана (n=3 023) и 69,9% от тези пациенти считат своята астма за несериозна (n=2 523). Общо 52% от пациентите в REALISE, на които е предписан инхалатор за системно лечение, не го използват редовно. Пациентите с влошаване на контрола на астмата имат повече симптоми и са с по-голяма вероятност да използват прекомерно своето лекарство за облекчаване. С други думи, пациентите в изследването REALISE показват нисък контрол на болестта, при наличие на голямо разминаване между тяхното разбиране за контрол на БА и действителния контрол според определението на GINA. Тогава възниква въпросът „Защо при положение, че се бележи голям прогрес във всяко едно отношение на заболяването астма, инвестират се много средства за проучвания, то процентът на недобре контролираните пациенти с астма е толкова висок? Къде е парадоксът?”
Парадокси в съвременния подход към леката астма, базиран на стъпаловидната система за лечение
Парадоксите в подхода на БА са пет и те са основно по отношение подхода към леката астма, която до този момент не е била във фокуса на експертите, за разлика от тежката астма. В лечението на леката БА прекалено много се разчита на КДБА и недостатъчно се прилагат ИКС26:
· При стъпка 1 се препоръчва само КДБА, въпреки че астмата е заболяване с хронично възпаление и епизодично влошаване! Исторически ръководствата препоръчват в началото на болестта доминиране на симптоматично лечение. По този начин пациентите се „учат”, че лечението само на симптомите е приемливо, което засилва в съзнанието им ключовата роля на КДБА26. Повечето пациенти са склонни да се самолекуват със средства, незабавно облекчаващи симптомите27.
· При стъпка 1 употребата само на КДБА при нужда за контрол на симптомите се приема, но от стъпка 2 вече се препоръчва да се прилага ниска доза ИКС, за да се минимизира употребата на КДБА! При стъпка 1 пациентите се научават при всички влошавания да отговарят с употреба на КДБА26. Поради това при стъпка 2 и нагоре пациентите изпитват трудност и нежелание за преминаване към употребата на постоянно контролиращо лекарство с фиксирана доза, независимо от нивото на симптомите26. Контролиращото лекарство често не се приема според предписанието и много пациенти продължават да разчитат само на КДБА при нужда26.
· ИКС лекува подлежащото възпаление, но пациентите считат, че КДБА е лекарството, което овладява симптомите! За много пациенти е трудно да разберат, че прекомерната употребата на КДБА може да бъде опасна и дори свързана със смъртни случаи от астма26. При ЕКЦ те увеличават силно употребата на КДБА, но не и на ИКС (Фиг. 2) 28. Тази нагласа при пациентите и дори сред част от лекарите се потвърждава от високо съотношение на рецептите за облекчаващи медикаменти (КДБА), отнесени към рецептите за ИКС. В много държави съотношението е над 2:126. Понижаването на това съотношение ще намали болестността от астма, използването на спешна помощ, хоспитализацията и смърт. На ниво популация съотношения от 1 или 0,5 са свързани с голямо намаление на употребата на спешна помощ на здравните заведения и със спестяване на общите разходи за финансиране на здравните заведения26.
· Посланията за безопасност при употребата на КДБА и ДДБА в ръководствата са противоречиви! Монотерапията с КДБА е честа практика. Пациентите се съветват да използват ДДБА само в комбинация с ИКС, за предпочитане като комбинация в един инхалер26. И КДБА, и ДДБА обаче са свързани с потенциално сериозни рискове като монотерапия. Няма данни, които да показват разлика в риска при КДБА или ДДБА при постоянна поддържаща терапия.
· Няма връзка между разбирането на пациентите за контрола на астмата и техните действителни симптоми! Разликите в разбирането за „контрол на астмата“ между пациентите и лекарите може да се обясни с погрешната увереност на пациентите, че тяхната астма се контролира ефективно въпреки симптомите и ЕКЦ. Такова раздалечаване може да доведе до свръхупотреба на КДБА и недостатъчна употреба на ИКС.
Какво трябва да се промени в подхода към леката астма? Редица автори вярват, че това, което е необходимо, е нов подход към БА, който да разпознава хетерогенността на болестта и да предлага прецизно и целенасочено лечение, въз основа на внимателна оценка на характеристиките на болестта при конкретния пациент29.
Предлага се потенциално прагматично решение за използване на комбиниран инхалатор с ниска доза ИКС и ДДБА като облекчаваща опция, така че пациентите с епизодични симптоми и възпаление на ДП да получат ИКС в решаващо време.
Пол О’Бърн предлага подобна концепция при разрешаването на гореизброените парадокси, като се въведе комбинацията ИКС/ДДБА като потенциална терапевтична стратегия при лека и интермитентна астма26. Възможно решение на парадокс едно би било въвеждането на по-ранно ефективно противовъзпалително лечение. Всъщност при последното актуализиране на GINA се въведе възможността за ИКС в ниска доза още на първа стъпка30. Ранното въвеждане на ИКС в терапията след поставянето на диагнозата води до подобрена белодробна функция, намален риск от тежки ЕКЦ и подобрен контрол, като по този начин по-ефективно се постига контрол на болестта, вместо да се изчаква влошаването на симптомите в продължение на няколко години. Този подход не преодолява напълно парадокс две, а именно, че част от пациентите продължават да предпочитат КДБА пред ИКС поради бързото облекчаване на симптомите. Алтернативен подход би бил да се комбинират стъпки 1 и 2 , като се заменят КДБА и ИКС с комбинация от ДДБА с бърз начален ефект и ИКС в един инхалатор, който да се прилага и при нужда. Това може да помогне за преодоляване на проблемите, свързани с лошото придържане към системната терапия с ИКС и прекалената употреба на КДБА, което на свой ред би могло да подобри контрола върху астмата и да намали „нуждата“ за използване на КДБА като облекчаващо средство. Ако клиничните проучвания подкрепят това предложение като ефективна и безопасна терапевтична стратегия, то може да редуцира употребата на КДБА като спасител при астма и да се представи един потенциално нов подход към лечението на астмата – фармакотерапия на астмата, приспособена към пациента (Фиг. 3).
Послания за клиничната практика
1. Въпреки прогреса в областта на терапията на БА през последните 50 години, все още има недобър контрол на болестта.
2. Налична е висока смъртност от прекомерната употреба на КДБА и всекидневно се срещаме с пациенти, които не крият предпочитанията си към КДБА, защото вярват, че синият инхалатор винаги ще ги спаси, но не знаят, че прекомерната му употреба винаги взема нещо в замяна, понякога дори живот.
3. Крайно време е за нови опции. Ако предложеният нов подход в лечението на астмата бъде подкрепен, може и да се потвърди, че винаги съществува по-добър вариант.
Литература:
1. Cohen SG. Sir John Floyer (1649–1734). British physician andpioneer clinical investigator. Allergy Proc 1995; 16: 328–29.
2. Sakula A. Henry Hyde Salter (1823–71). А biographical sketch. Thorax 1985; 40: 887–88.
3. Rackemann FM. A clinical survey of 1074 patients with asthmafollowed for two years. J Lab Clin Med 1927; 12: 1185–97.
4. Hutchinson J. Thorax. In: Todd RB, ed. The cylopaedia of anatomyand physiology. London: Longmans, 1852: 1016–87.
5. Tiffeneau R, Drutel P. Etude des facteurs alveolaires etbronchiques de la ventilation pulmonaire. J Fr Med Chir Thorac1949; 3: 401–31.
6. Brown HM. Treatment of chronic asthma with prednisolone;significance of eosinophils in the sputum. Lancet 1958; 2: 1245–47.
7. Brown HM. How the first effective inhaled corticosteroid wasalmost discarded as useless. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98: 602–03.
8. Brown HM, Storey G, George WH. Beclomethasone dipropionate:a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. BMJ1972; 1: 585–90.
9. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Comparison ofasthma treatment given in addition to inhaled corticosteroids onairway inflammation and responsiveness. Eur Respir J 2006;27: 1144–51.
10. Grainger J, Woodman K, Pearce N, et al. Prescribed fenoterol anddeath from asthma in New Zealand, 1981–7: a further case-controlstudy. Thorax 1991; 46: 105–11.
11. Crane J, Pearce N, Flatt A, et al. Prescribed fenoterol and death fromasthma in New Zealand, 1981–83: case-control study. Lancet 1989;1: 917–22.
12. Stolley PD. Asthma mortality. Why the United States was spared anepidemic of deaths due to asthma. Am Rev Respir Dis 1972;105: 883–90.
13. Suissa S, Ernst P, Boivin JF, et al. A cohort analysis of excessmortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists.Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 604–10.
14. Beasley R, Roche WR, Roberts JA, Holgate ST. Cellular events in thebronchi in mild asthma and after bronchial provocation.Am Rev Respir Dis 1989; 139: 806–17.
15. Levy ML, Winter R. Asthma deaths: what now? Thorax2015: 70: 209–10.
16. Woolcock A, Rubinfeld AR, Seale JP, et al. Thoracic society ofAustralia and New Zealand. Asthma management plan, 1989.Med J Aust 1989; 151: 650–53.
17. Hargreave FE, Dolovich J, Newhouse MT. The assessment andtreatment of asthma: a conference report. J Allergy Clin Immunol1990; 85: 1098–111.
18. Guidelines for management of asthma in adults: I—Chronicpersistent asthma. Statement by the British Thoracic Society,Research Unit of the Royal College of Physicians of London,King’s Fund Centre, National Asthma Campaign. BMJ 1990;301: 651–53.
19. Warner JO, Gotz M, Landau LI, et al. Management of asthma:a consensus statement. Arch Dis Child 1989; 64: 1065–79.
20. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterolversus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptomson existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344: 219–24.
21. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al, and the Formoterol andCorticosteroids Establishing Therapy (FACET) International StudyGroup. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11.
22. Beasley R, Perrin K, Weatherall M, Wijesinghe M. Call for withdrawalof LABA single-therapy inhaler in asthma. Lancet 2010; 376: 750–51.
23. Asher R. Straight and crooked thinking in medicine. BMJ 1954;2: 460–62.
24. Reddel H, Ware S, Marks G, Salome C, Jenkins C, Woolcock A. Differences between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 1999; 353: 364–69.
25. David Pric1, Monica Fletcher and Thys van der Molen Asthma control and management in 8,000 Europeanpatients: the REcognise Asthma and LInk to Symptomsand Experience (REALISE) survey Price D, et al. NPJ Prim Care Respir Med 2014;24:14009.
26. Paul M. O’Byrne, Christine Jenkins and Eric D. Bateman The paradoxes of asthma management:time for a new approach? Eur Respir J 2017; 50: 1701103
27. Partridge MR, et al. BMC Pulm Med 2006;6:13.
28. Pilcher J, et al. NPJ Prim Care Respir Med 2017; 27:33;
29. Ian D Pavord, Richard Beasley, Alvar Agusti, Gary P Anderson, Elisabeth Bel, Guy Brusselle, Paul Cullinan, Adnan Custovic, Francine M Ducharme,John V Fahy, Urs Frey, Peter Gibson, Liam G Heaney, Patrick G Holt, Marc Humbert, Clare M Lloyd, Guy Marks, Fernando D Martinez, Peter D Sly,Erika von Mutius, Sally Wenzel, Heather J Zar, Andy Bush After asthma: redefining airways diseases. Lancet 2018; 391: 350–400
30. Reddel HK, Bateman ED, Becker A, et al. A summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control. Eur Respir J 2015; 46: 622–639.
31. Cheung D, van Klink HC, Aalbers R, et al. Improved lung function and symptom control with formoterol ondemand in asthma. Eur Respir J 2006; 27: 504–510.