Кистична фиброза при възрастни

Кистичната фиброза (КФ), известна и с термина муковисцидоза, е тежка мултисистемна автозомно-рецесивна генетична болест, в чиято основа стои дисфункция на екзокринните жлези Протича хронично с прогресивно влошаване и често води до ранна смърт. Името на болестта идва от характерната фиброза и образуването на кисти в панкреаса. По-късно е предложено названието „муковисцидоза” от „мукус” – слуз, и „вискос” – птичи клей. Днес терминът кистична фиброза се среща най-често в американската литература, а муковисцидоза – в европейската. Дълго време смятана само за детска болест, днес с напредъка в лечението кистичната фиброза е болест и на възрастните. Средната преживяемост на пациентите нарасна над 37 години. В някои европейски страни (Франция) повече от една трета от пациентите са възрастни хора. Това е най-разпространеното вродено обменно заболяване сред бялото население на Европа и САЩ. Неговата честота възлиза на 1:2500; носителството на генетичната заложба (честотата на хетерозиготите) възлиза на 3-5% от населението.

Исторически избор

Данни за кистична фиброза има още от 18-ти век, а през 1905 г. е представена непълна клинична картина на заболяването. Болестта е описана за първи път от Fanconi еt al. през 1936 г при деца. Две години по-късно Andersen еt al. допълват клиничната картина². През 1949 г. Pugsley и Spence съобщават за кистична фиброза на задстомашната жлеза едновременно с хронично белодробно заболяване и цироза на черния дроб на бял мъж, който починал на седемнадесетгодишна възраст. През 1953 г. Darling et al. показват, че при това заболяване има прекомерна загуба на сол с потта, въпреки че бъбречният механизъм за задържане на натрий, калий и хлор функционира нормално, че стомашно-чревният тракт не е пътят за прекомерна загуба на сол и че няма първична надбъбречна дисфункция. Това дава основание на авторите да приемат, че причината за прекомерната загуба на сол в потта вероятно се крие в потните жлези. При разширяване на изследванията същата година Sant‘-Agnese et al. показват, че участва и паротидната жлеза и че концентрацията на натрий и хлор в слюнката също е повишена. Те предполагат, че отделителната дейност на много, а може би на всички жлези с външна секреция е нарушена. Освен при болните, и при членове на семействата на тези пациенти електролитната концентрация в потта е висока, макар и малко под границите на тези с явно заболяване. За първи път в България през 1981 г. се описват възрастни болни с доминиращи белодробни прояви от Р. Александрова¹⁰. Генът за КФ е идентифициран 1989 г. от екип от учени от САЩ. Първата мутация за кистична фиброза – ΔF508, е открита от F. Collins, L.C. Tsui и J. Riordan върху 7-та хромозома. След това до днес продължават да се откриват различни нови мутации^2,10

Честота

Кистичната фиброза е най-честа сред бялата раса (1:2000 до 1:4000) и евреите. Приблизително 30 000 в Северна Америка и приблизително 20000 в Европа са с тази болест. Ирландия има най-високата честота на кистична фиброза в света; 2,98 на 10 000. Ирландия също така има най-голям дял на семейства с повече от едно дете, страдащи от кистична фиброза. Канада има около 3000 граждани с кистична фиброза. Приблизително 1 на 25 души от европейски произход и един от 30 американ­ци е носител на кистична фиброза. Въпреки че кистичната фиброза е по-рядко срещана в други групи, приблизително 1 от 46 испанци, 1 от 65 африканци и 1 от 90 азиатци са с поне един мутантен ген. Изключение прави Финландия, където само 1 от 80 души носи мутация. В САЩ 1 от 4000 деца се ражда с кистична фиброза,а през 1997 г. този показател е бил 1 на 3300. Интересно е, че само 1 от 15 000 афро-американски деца страдат от тази болест, а сред азиатските американци този процент е дори по-нискък – 1:32000. Данните за България не са уточнени и се приема, че годишно се раждат около 20-30 деца с кистична фиброза^6,8,11,9.

Етиология и патогенеза

Кистичната фиброза се причинява от мутация в гена, кодиращ протеина cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) (кистична фиброза трансмембранен регулатор за проводимост, или само трансмембранен регулатор ). CFTR е член на АВС фамилията и е известен още като ABCC7 (ATP Binding Cassette (ABC) family). Членове на семейството на ABC изпълняват няколко задачи, включително енергийно зависим трансмембранен транспорт на големи молекули, регулирането на други трансмембранни преносители и транспорт на йони. Въпреки че повечето хора имат две работни копия (алели) на гена за CFTR, само един е необходим за предотвратяване развитието на кистична фиброза. Болестта се развива, когато двата алела не работят нормално т.е. болестта се счита за автозомно-рецесивна. Ако двамата родители са носители на дефектния ген, тогава 25% от децата им ще имат кистична фиброза и 50% от тях ще са носители на този ген. Разпределението на алели за кистична фиброза варира сред населението. Има над 1500 различни мутации, които могат да причинят болестта, но само малък брой са от значение. По-тежкото белодробно засягане при някои пациенти се обяснява и с полиморфизъм на други гени, а тяхното идентифициране би довело до по-точно прогнозиране на хода на болестта при даден пациент. Фенотипните (клиничните) прояви на кистичната фиброза са много различни, дори при братя и сестри с еднакъв генотип.

При хомозиготната форма най-тежко е засегната задстомашната жлеза, докато при хетерозиготната доминира клиниката от белите дробове^4,6. При пациенти с кистична фиброза в зависимост от специфичната мутация, протеин CFTR може да липсва, да бъде намален, може да е скъсен или може да е представен, но да не функционира правилно. Всички органи, които са засегнати от болестта, имат жлезист епител (дихателни пътища, потни жлези, панкреас, слюнчени жлези, черва) с мутации на протеина CFTR. При кистичната фиброза се засягат клетки, които отделят течности, слюнка, слуз, пот, храносмилателни сокове и други. Те стават по-гъсти, трудно подвижни и не могат да изпълняват очистителните и други функции. Това води до запушване на съответните пътища и канали. Намалената секреция на хлор и повишена абсорбция на натрий водят до недостатъчно течност в каналите и до дехидратация. В допълнение, намалена секреция на бикарбонат може да доведе до прекомерно ангажиране на калций в слузта. Поради дефект в CFTR настъпва нарушение в очистителната функция на ресничестия епител и оттам до хронична обструкция в белите дробове, панкреаса, червата, репродуктивните органи и черния дроб.

Засягането на белите дробове е много често при кистична фиброза. Задръстването на дихателните пътища поради натрупване на слуз води до поява на възпаление. Възпалението и инфекциите водят до увреждане на белите дробове и структурни промени с последващо появяване на различни симптоми. Респираторните инфекции при пациенти с кистична фиброза варират в зависимост от възрастта. Натрупването на гъста слуз запушва малките дихателни пътища. Мукоцилиарният клирънс е затруднен. Слузта става идеална среда за колонизация на нормални и необичайни бактерии и поява на инфекции. Създава се микросреда от бактериални биофилми, трудно достъпна за имунните клетки и антибиотиците. Инфекцията е допълнителен фактор за увреждане на мукоцилиарния ескалатор. В мястото на възпалението се натрупват левкоцити, главно неутрофили, при чието разрушаване се отделят значителни количества ДНК, което още повече увеличава вискозитета на мукуса. Още повече се засилва обструкцията и предразположението към инфекция, т.е оформя се порочен кръг. Като последица се явява дехидратация на слузта и намаляване на височината на ресничестия слой. Въвлечените полимерни макромолекули образуват гел матрица. Размерът на порите намалява от около 500 nm до към 150 nm. Намаленият размер на порите предизвиква обездвижване на микробите в рамките на слузния гел, като по този начин спомага за образуването на биофилм. Движението на неутрофилите е затруднено. Увеличава се броят на муцин-секретиращите клетки, особено в субмукозните жлези. Има няколко механизма, чрез които действат мутациите. Както вече се спомена, CFTR е ABC транспортен клас йонен канал, който пренася хлорни и тиоцианатни йони през епителните клетъчни мембрани. Ненормалният транспорт на хлорни йони засяга движението на натрий и вода през епитела. КФ фенотипът е по-скоро хетерогенен, дължащ се на многото различни мутации в CFTR и влиянието на модифицирания ген. Кодираният протеин е закотвен на външната мембрана на клетките в потните жлези, белите дробове, панкреаса, репродуктивни и други органи. Протеинът обхваща цитоплазмата и действа като канал за свързване на вътрешната част на клетката с екстрацелуларната част. Този канал остава по-често отворен за движението на хлор от интрацелуларното към екстрацелуларното пространство и специално в потните жлези улеснява движението на хлора. Когато протеин CFTR не работи нормално, хлорът и тиоцианата са блокирани във вътрешността на клетките в дихателните пътища и извън нея в кожата. Хлорът е отрицателно зареден и когато напуска клетката, положително заредени катиони постъпват в клетката. Хлорът се комбинира с екстрацелуларния натрий и формират NaCl^1,3,4.

Клинични форми при възрастни

• Смесена – белодробно-ентерална -80 %.
• Белодробна – 15 %.
• Ентерална – 5 %.
• Други форми – < 1 %.
• Най-честите клинични прояви в зрялата възраст са:
• Бронхиектазии;
• Aлергична бронхопулмонална aспергилоза;
• Хроничен пансинуит или назална полипоза;
• Ендокринни нарушения-инсулинова недостатъчност и нарушен глюкозен толеранс/CFRD/;
• Остеопороза;
• Репродуктивни проблеми^5,11.

Хроничната инфекция на дихателните пътища с прогресиращ характер води в крайна сметка до развитие на дихателна и сърдечна недостатъчност. В клиничното протичане доминира сутрешна кашлица с различна – слузна до обилна гнойна експекторация. Установяват се рецидивиращи инфекции, ателектази, белодробен емфизем, пневмофиброза и бронхиектазии със смесен характер. Като усложнения възникват пневмонии и белодробни кръвоизливи. Белите дробове се колонизират от Haemophilus influenza, S.aureus. За кратък период от време P. aeruginosa става доминиращ микроорганизъм. Първоначално той расте като немукоиден щам, с течение на времето колониите формират аглутинатна обвивка и образуват биофилми, които е почти невъзможно да бъдат отстранени със стандартното антибиотично лечение. Освен това дихателните пътища могат да бъдат инфектирани и с други патогени като Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas mdltophilia, meticillin-резистентен Staphуlococus aureus и атипични микобактерии. Много от щамовете на Burkholderia са с вродена резистентност, предават се от човек на човек и са силно вирулентни. Инфекцията с B. cepacia може да причини бързо влошаване на белодробната функция. Понякога може да се развие инвазивна бактериемия-cepacia синдром с фатален изход. При 15-20% от пациентите с кистична фиброза дихателните пътища се колонизират със S. aureus. Понякага се изолират атипични микобактерии/Micobacterium avium complex и Micobacterium abscesus/, но не е ясно дали те причиняват инфекция или са сапрофити. Друг микроорганизъм, който се изолира, е Aspergilus fumigatus. Изразената алергична реакция към него, известна като алергична бронхопулмонална аспергилоза (ABPA), се наблюдава в 1-5% от пациентите.

Другият най-често засегнат орган при възрастните е панкреасът. Дисфункцията се причинява от обструкцията на панкреасните канали от гъстите секрети. С течение на времето се развива автолиза и паренхимът се замества с мастна тъкан. При отпадане на функционалната активност се развива инсулинова недостатъчност и нарушен глюкозен толеранс. Свързаният с кистичната фиброза Diabetes mellitus (CFRD) не е същият, както известните 1 и 2. С възрастта нараства неговата честота (до 30% над 20-годишна възраст). Друг не по-малко важен синдром е развитие на остеопороза, поради дефицит на витамин D и провежданата интермитентна кортикотерапия. Остеопенията започва още от детска възраст, но се изявява в зряла възраст. Репродукцията също е засегната при пациентите с кистична фиброза – Vas deferens е много чувствителен към дисфункцията на CFTR. Почти всички мъже с класическа кистична фиброза имат азооспермия и са стерилни. Жените с кистична фиброза са фертилни^9,11.

Диагноза

Кистичната фиброза може да бъде диагностицирана на три етапа: пренатално, постнатално и в ранното детство. Разбира се, кистична фиброза може да бъде диагностицирана и по-късно. Известни са и т.нар. атипични форми на болестта със сравнително добро клинично протичане. И до днес дори в развитите страни 3-4% от болните остават недиагностицирани и като възрастни. Разчита се на откриване на генни мутации на всеки алел, на аномалии в CFTR и на характерното увреждане на засегнатите органи. Общите критерии за всяка възраст са: фамилна анамнеза за кистична фиброза, солен вкус на кожата, барабанни пръсти, кашлица с експекторация, Pseudomonas aeruginosa-изолиран от храчка, хипохлоремична алкалоза.

• Генетични маркери - чрез тестване на проби от кръв или слюнка може да се установи дефектният ген в 9 от 10 случая с кистична фиброза. Засега могат да бъдат открити до 900 от познатите 1500 мутации на CFTR.
• Потен тест – особено полезен за диагностициране на кистична фиброза. Измерва се повишеното количество на NaCl в потта чрез много различни техники. За най-точен се счита тестът с пилокарпинова йонофореза (пилокарпинов тест). Нива над 60 mmol/l са диагностични за кистична фиброза.
• Имунореактивен тест за трипсиноген (IRT);
• Фекалии за мазнини, трипсин и химотрипсин; стимулиран секретин; тиоцианат и хипотиацианат (Minarowski) ;
• Биопсия от ректума за мутация (тъй като CFTR се изразява в най-високо ниво в ректума);
• Измерване на тока в червата (Intestinal Current Measurement (ICM);
• IgG1 и IgG2 в лаважната течност и серума.

Съществуват и други по-трудоемки методи като измерване на разликата в назалните трансепителиални потенциали-NPD^6,8,11.

Лечение

• Лечението на болните с кистична фиброза е постоянно и комплексно:
• Антимикробни средства.
• Методи за увеличаване на клирънса на бронхиалния секрет.
• Панкреасни ензими.
• Трансплантация на бял дроб.
• Генна терапия^5,8,11.
• Прогноза

Прогнозата на кистичната фиброза е твърде различна и се влияе от много фактори. Важни са видът на мутацията, ранната диагноза и ефикасността от лечението. Според данни от 2009 г. прогнозираната средна възраст на оцеляване на лице с тази болест е 37 години. Въпреки това, с непрекъснато въвеждането на много нови методи за лечение, продължителността на живота им се увеличава до 40–50-годишна възраст и повече.

През 1959 г. средната продължителност на живот на деца с кистична фиброза в САЩ е шест месеца, а за деца, родени през 2008 г. – е 37,4 г. В Канада средната възраст се е увеличила от 24 г. през 1982 г. до 47.7 през 2007 г.^5,7,11.

Литература:

1. Accurso FJ. Update in cystic fibrosis 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2006, 1, 173 (9): 944-7. Review.

2. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study. Am J Dis Child 1938; 56:344-399.

3. Claire Legendrea, et al., Impaired expression of hypoxia-inducible factor-1α in cystic fibrosis airway epithelial cells – A role for HIF-1 in the pathophysiology of CF? JCYs.fibrosis, 2011, 10, 210-215

4. Geborek and L. Hjelte, Association between genotype and pulmonary phenotype in cystic fibrosis patients with severe mutations, J.Cys.fibrosis, 2011, 10, 187-192.

5. Gershman AJ. et al. Cystic fibrosis in adults: an overview for the internist. Cleve Clin J Med. 2006,;73(12):1065-74.

6. Kuver R, Lee SP. „Hypertonic saline for cystic fibrosis“. N. Engl. J. Med. 2006,354 (17): 1848–51; author reply 1848–51.

7. O‘Malley CA. „Infection control in cystic fibrosis: cohorting, cross-contamination, and the respiratory therapist“. Respir Care 2009, 54 (5): 641–57

8. Keating CL, lui, Dimango EA. Clasic respifatorу diseases but atуpical diagnostic testing distinguishes adult psesentation of cуstic fibrosis. Chest 2010;137-1157.

9. Ratjen FA /Maу2009/.”Cуstic fibrosis:pathogenesis and future treatment strategies” Respir Care 54 /5/ :595-605.

10. Александрова Р., Кандидатска дисертация, 1981 г.

11. O`Sullivan B., Freedman S. Cystic fibrosis. Lancet 2009;373:1891-904.