Кардиологични усложнения при обструктивна сънна апнея

Обструктивната сънна апнея (OSA) е често, но все още недостатъчно адекватно оценявано и диагностицирано дихателно нарушение, свързано със съня и засягащо предимно мъже на средна възраст. Представлява нарушение, състоящо се в повтаряща се обструкция на горни дихателни пътища по време на сън, придружена от неефективно дихателно усилие. Обструктивната сънна апнея се асоциира с най-различни мултисистемни усложнения, включително и сърдечносъдови заболявания. Най-често наблюдаваните сърдечносъдови усложнения при OSA са коронарната болест, сърдечната недостатъчност, артериалната хипертония и различни видове аритмии. Като основни патофизиологични механизми за развитието им се коментират ендотелна дисфункция, нарушения в коагулацията, повишена симпатикусова активност, оксидативен и възпалителен стрес, наблюдавани при OSA. Проведените детайлни наблюдения дават основание OSA да бъде считана за самостоятелен сърдечносъдов рисков фактор, който е коригируем. Множество проучвания показват, че използването на Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) води до подобрение на клиничното състояние на тези пациенти и до забавяне прогресията на заболяването. Поради тези причини пациентите със сърдечносъдови заболявания трябва целенасочено да бъдат изследвани за OSA, както и обратното.

Свързаните със съня дихателни нарушения са редовно подценявани като рисков фактор за системни усложнения и поради тази причина често остават недиагностицирани в първичната амбулаторна медицинска помощ.¹ Независимо, че OSA е дефинирана като синдром преди повече от 30 години, едва през последната декада проблемът фокусира настойчиво върху себе си както медицинския, така и обществен интерес.³ Независимо от постоянно нарастващата степен на информираност на медицинските работници, остава голям процентът на пациентите с лечима, но недиагностицирана OSA.^3-5 Разпространението й сред мъжете на средна възраст варира от 1% до 5%, а при жените в същата възрастова група – от 1.2% до 2.5%.^6-10 Наблюденията сочат, че честотата й нараства с покачването на биологичната възраст.^11,12 Установена е категорична корелация между възрастта и апнея-индекса.¹³

Честотата на OSA е по-висока при афроамериканците в сравнение с тази при белите.¹⁴ Смята се, че около 40% от пациентите с есенциална хипертония са с недиаг­ностицирана и респективно – с нелекувана OSA.^5,17‑19 Независимо от липсата на точна статистика, авторите се обединяват около становището, че разпространението на синдрома, особено сред жителите на развития свят, е значимо.

При пациент с OSA типичната прогресия на апноичния епизод и сърдечносъдовите последствия могат да бъдат обобщени по следния начин: първо се наблюдава едно първоначално понижаване на дълбочината на дишането, причинено от занижената чувствителност на периферните и централни хеморецептори. В резултат на това въздушните пътища колабират и последва апноична пауза, лимитираща газовия обмен в белите дробове. Възникващото вследствие на това хипоксично-хиперкапнично състояние увеличава дълбочината на дишането. Дихателното усилие обаче остава силно затруднено от обструкцията на дихателните пътища, което предизвиква допълнително влошаване на газовата обмяна. Възможно е тежката хипоксемия и интермитентна хиперкапния да провокират дихателно усилие, достатъчно да преустанови апноичния епизод. Това предизвиква събуждане и трайно нарушава архитектурата на съня.

Първоначалните стимули за сърдечносъдовите и дихателни отговори, възникващи по време на апнея, са произтичащите от нея хипоксемия и хиперкапния. Тъй като РаО₂ намалява, докато РаСО₂ се повишава по време на апнея, хеморецепторите в каротидите, аортната дъга и продълговатия мозък са активирани. Това води до повишаване на силата на инспириума. Въпреки че хипоксемията има водеща роля, чувствителността на хеморецепторите спрямо СО₂ е основният фактор за увеличената вентилация. В допълнение, промените в интраторакалното налягане (придружени с неефективни инспираторни усилия) по време на апнея се смята, че играят основна роля във формирането на острите сърдечносъдови отговори.^{25, 26} Тези промени в интрааортното налягане могат да повлияят венозния кръвоток, камерното пълнене, артериалните и кардио-пулмоналните барорефлекси, както и отделянето на предсърден натриуретичен фактор.^{4, 27}

Промените в сърдечната честота и артериалното налягане, наблюдавани при OSA, са смятани за първично следствие от дисбаланса в автономната нервна система по време на всеки апноичен епизод.^{28, 29} По време на всяка апнея симпатикусовата активност се повишава значимо, достигайки пика си в самия край на апноичната пауза.^{21, 30, 31} Повишената симпатикусова активност по време на апнея е резултат главно на острите хипоксемия и хиперкапния.^30-33 Колектив на Leuenberger et al. са илюстрирали, че при леки апноични паузи с продължителност под 20 sec, лекувани със 100% кислород, базисно повишената симпатикусова активност се неутрализира. В подобен опит Smith et al. откриват, че и по-дългите апноични епизоди, когато пациентите са покрити с кислород, довеждат само до леко повишаване на симпатикусовата активност. Тези проучвания показват, че хипоксемията играе водеща роля в медиирането на хиперсимпатикотонията. Обдишването има потискащ ефект върху симпатикусовата активност.³⁵ По време на апнея обаче този ефект се неутрализира, позволявайки активирането на хеморецепторите да предоминира в медиирането на симпатикусовата свръхвъзбудимост.

Повишаването на симпатикусовата нервна активност довежда и до редица промени в сърдечносъдовата система.^{29, 36, 37} Симпатикусовата активация в края на всяко апноично събитие предизвиква вазоконстрикция с последващо повишаване на съдовото съпротивление в системното, а често и в белодробното кръвообращение. Други проучвания показват, че събуждането по време на не-REM-фазата предизвиква повишаване на периферното съдово съпротивление и респективно – на артериалното налягане.^{39, 39} Освен това е установено, че пациенти с OSA в будно състояние имат по-висока симпатикусова активност с повишени катехоламинови нива в сравнение с индивиди, които не страдат от OSA.^{21, 31, 32, 40} Установено е, че ефективното лечение на OSA понижава дневната симпатикусова активност, което на свой ред потвърждава връзката между двата феномена.^{32, 41}

Трайно завишената дневна симпатикусова активност е една от основните причини за развитието на артериална хипертония и сърдечни аритмии.^{5, 21, 29, 36} Освен това категорично е установена връзката между OSA и повишения риск от инсулт⁴², исхемична болест на сърцето⁴³ и застойна сърдечна недостатъчност.⁴⁴ В сравнение с основната американска популация пациентите с OSA два пъти по-често боледуват от артериална хипертония, три пъти по-често – от коронарна болест и четири пъти по-често – от мозъчно-съдова болест.⁴⁵

От години учените изследват причинната връзка между OSA и дневната хипертония. Едно от първите впечатляващи наблюдения е, че повече от 40% от пациентите с резистентна есенциална хипертония имат недиагностицирана OSA.^{5, 17-19} Интересен е фактът, че зависимостта между OSA и артериалната хипертония е по-силна при пациентите под 50 години.^{5, 46-48} Независимо, че някои от тези проучвания са критикувани в литературата, че не са контролирани по отношение на някои променливи, като затлъстяване, мъжки пол, коморбидност, предшестваща лекарствена терапия и възраст, повечето авторски колективи се обединяват около становището, че OSA може да доведе до развитие на трайна хипертония.⁵ Нови данни от контролирано проучване върху 1741 пациенти (741 мъже и 1000 жени) разкриват, че OSA е самостоятелен рисков фактор за развитие на артериална хипертония както при мъже, така и при жени.⁴⁹

При кучета симулирането на OSA чрез оклузия на горни дихателни пътища довежда до развитие на артериална хипертония.⁵⁰ Young et al. са установили, че индексът апнея-хипопнея има предсказваща стойност по отношение както на дневното, така и на нощното артериално налягане.⁵¹С влошаването на OSA се наблюдава съпътстващо покачване на дневното и нощно артериално налягане. Подобна зависимост е установена и от редица други проучвания^25,46,48,49 Нови данни от Sleep Heart Health Study показват категорична зависимост между OSA и артериална хипертония при 6132 пациенти от различни етноси в средна и напреднала възраст.⁵²

Връзката между OSA и артериална хипертония е многофакторно обусловена. Както вече беше подчертано, при пациенти с OSA се наблюдава повишаване на симпатикусовата нервна активност, което е в основата на покачването на дневното и нощното артериално налягане. В допълнение на това трябва да отбележим, че повечето пациенти с OSA са с повишен индекс на телесна маса (BMI), а връзката между затлъстяването и артериална хипертония не може да бъде пренебрегната. Редица проучвания показват, че лечението на OSA с назално постоянно позитивно въздушно налягане (nCPAP) води и до понижаване на дневното и нощно артериално налягане.^{35, 53-56} Силата на този терапевтичен отговор варира най-вече в зависимост от честотата на нощната десатурация.⁵⁵

Dimsdale et al. наскоро докладваха резултатите от двойно сляпо, плацебо контролирано проучване, сравняващо лечението на OSA с nCPAP и плацебо.⁵⁴На плацебо групата в това проучване чрез nCPAP е подавано налягане от 2 cm Н₂О в сравнение с 10 cm Н₂О при групата на активно лечение. Сравнено с плацебо, при пациентите на лечение с nCPAP се установява сигнификантно понижаване на средното нощно артериално налягане. Резултатите по отношение на средното дневно артериално налягане при двете групи пациенти обаче са неясни. Колективът учени установява понижаване на средното дневно артериално налягане за период от 7 дни както в групата на лечение с nCPAP, така и при тази на плацебо. Сигнификантна разлика не е установена и този резултат остава без тълкувание от изследователите. При сходно проучване Faccenda et al.установяват сигнификантна разлика както по отношение на средното нощно, така и на средното дневно артериално налягане между групите на активно лечение и плацебо.⁵⁵За разлика от колектива на Dimsdale, този на Faccenda използва перорално плацебо вместо nCPAP с налягане 2 cm Н₂О.^54,55

Независимо че са необходими допълнителни проучвания за изясняване на ефектите от лечението на OSA върху артериалното налягане, може да се обобщи, че използването на nCPAP довежда до леко понижаване на дневното и нощно артериално налягане. Остава неясен и въпросът за повлияването на пациенти с високо нормално налягане.⁵⁶ Възможна причина за недостатъчното повлияване на артериалното налягане при лечение на OSA в някои случаи би могла да бъде прогресията на хипертонията в заболяване с вече реализирано органно засягане.

Връзката между сънна апнея и различни сърдечни аритмии е установена от много автори. Докато едни колективи установяват нарастване на честотата както на брадиаритмии, така и на тахиаритмии, други изразяват становището, че ритъмната патология се среща предимно при пациенти със съпътстващи сериозни сърдечни или белодробни заболявания. Тълкуването на проблема допълнително се усложнява от неизвестната честота на сънната апнея в здравата популация, както и от голямото разпространение на артериалната хипертония и други сърдечносъдови заболявания сред пациенти със сънна апнея. Въпреки това повечето експерти са единодушни, че сърдечните аритмии се явяват по-често при пациенти, страдащи от сънна апнея и честотата им нараства в съответствие с броя на апноичните епизоди и степента на артериална кислородна десатурация.

Брадиаритмии при OSA. Атрио-вентрикуларни блокове и епизоди на асистолия са докладвани при над 10% от пациентите със сънна апнея. При наблюдение на 400 пациента с OSA синусов арест с продължителност над 2.5 sec е установен при 11%, АV-блок ІІ степен – при 8% и синусова брадикардия – при 7% от изследваната кохорта.⁵⁷ Между пациентите със и без наблюдавани аритмии не са установени съществени разлики във възрастта, телесното тегло, апнея-хипопнея индекса и минималната кислородна сатурация. Тези аритмии обаче са наблюдавани единствено при кислородна сатурация, по-ниска от 72%. Много проучвания са доказали, че синусовата брадикардия под 30/min и синусовият арест над 2.5 sec не се наблюдават при здрави асимптомни индивиди, докато АV-блок ІІ степен тип Mobitz І се среща при 7% от здравата популация.⁵⁷ Koehler et al.са изследвали патогенезата на проводната патология при пациенти със сънна апнея и са заключили, че приблизително в 90% тя се явява по време на бързите очни движения по време на сън, както и при кислородна десатурация с поне 4%.⁵⁸ Противно на тези резултати Guilleminault et al. не установява зависимост между проводната патология и кислородната сатурация.⁵⁷По-нови проучвания се фокусират върху изследването на електрофизиологичните характеристики на синусовия възел и проводната система при пациентите със сънна апнея.^59-62 Тези изследвания установяват, че синусовата функция и атрио-вентрикуларната проводимост са нормални или съвсем леко абнормни при всички пациенти по време на будно състояние. Тази особеност подсказва, че промените в сърдечния ритъм не се дължат на трайно структурно заболяване на синусовия възел и атрио-вентрикуларната проводна система, а по-скоро на преходни промени в автономната нервна система в лицето на повишен вагусов тонус. Повлияването на тези брадиаритмии при пациенти със сънна апнея чрез интравенозно приложение на atropin подкрепя тази хипотеза.⁶¹ Хипоксемията и апноичните паузи са основен фактор за развитие на брадикардия при пациенти с апнея, като тежестта на брадикардия изглежда, че корелира с тежестта на хипоксемия.⁶² Брадикардният отговор спрямо хипоксията обикновено е противодействан от хипервентилация, наблюдавана в края на всеки апноичен епизод.

Тахиаритмии и камерна ектопична активност при OSA. Камерна ектопия се докладва при над 66% от пациентите със сънна апнея.⁶³ Тази честота е значително по-висока в сравнение с честотата на камерната екстрасистолия при безсимптомни здрави индивиди (0-12%).⁵⁷ За разлика от индивидите, които нямат сънна апнея, пациентите, страдащи от този синдром, имат ектопична активност най-вече по време на сън. Това се смята за доказателство за директна връзка между аритмията и сънната апнея. По подобен начин и камерна тахикардия се среща по-често при пациенти със сънна апнея (до 15%), докато при асимптомни здрави индивиди нейната честота достига едва 4%. Според много проучвания обаче появата на камерна тахикардия по време на апноичен епизод е по-скоро изключение.^{58, 64}

Механизмът, по който сънната апнея провокира камерна тахикардия, е неясен, но е доказано, че съществена роля има понижаването на кислородната сатурация в артериалната кръв. Колектив на Shepard et al. е изучавал зависимостта между повишената камерна ектопична активност и нивата на кислородна сатурация при пациенти с OSA.⁶⁵Установили са нарастване на камерната възбудимост при кислородна сатурация под 60%. От този извод произтича и тяхната препоръка, че пациентите с регистрирана сатурация под 60% трябва да бъдат наблюдавани и третирани особено внимателно.

За синдрома на сънна апнея трябва да се мисли винаги при пациенти, чиито близки съобщават за шумно хъркане, дневна сънливост, личностови промени, уморяемост, депресивни епизоди, главоболие и когнитивна дисфункция.⁶⁸ Суспектни са и пациентите със затлъстяване, къса и дебела шия, хронично белодробно сърце, артериална хипертония, документирана брадикардия или епизоди на асистолия по време на сън и отоци по краката.^{68, 71} Описаните суспектни контингенти са показани за провеждане на нощен полисомнографски запис. Особено внимание трябва да се обръща на пациентите в напреднала възраст, тъй като по-високата коморбидност при тях OSA носи значително по-висок здравен риск. Много изследователи съобщават, че сънната апнея повишава съдовата заболеваемост, а най-вероятно и смъртността при нелекуваните случаи.⁷²

Понастоящем най-честото, най-ефективното и най-изгодното във финансово отношение лечение на OSA е чрез CPAP. Clark et al. установяват понижаване с 60% на апноично-хипопнеичния индекс при пациенти с OSA, които са третирани с CPAP.⁷⁹ Tousignant et al. съобщават за подобрение на 9 от общо 12 симптоми, най-често асоциирани с OSA на фона на лечение с CPAP.⁷⁸Подобни резултати докладва и колектив на Ferguson et al.⁸⁰ Независимо от неуспоримите доказателства, че лечението с CPAP подобрява качеството на живот и преживяемостта при пациентите с OSA, нерядко употребата му е лимитирана от липса на желание за продължително използване от пациентите.^{82, 83}

Доказано е, че пациентите с OSA имат по-висока заболеваемост и смъртност в сравнение със здрави индивиди. Проучване на Partinen et al. установява, че смъртността при пациенти с OSA, които са третирани единствено чрез редукция на тегло, е 11% за период от 5 години.⁹⁰ При половината от случаите причина за леталния изход е съдов инцидент. Не et al. са наблюдавали осемгодишна преживяемост при 385 пациента с OSA.⁹¹ Те са я изчислили на 0.96 ± 0.02 (SE) при пациенти с апноичен индекс под 20 и на 0.63 ± 0.17 (SE) при апноичен индекс над 20. Независимо от завишената обща смъртност при пациентите с OSA, причинно-следствена връзка между сърдечни аритмии и непосредствена причина за смърт не е установена. Категорично обаче е доказано понижаване на смъртността при пациенти с OSA, при които е инициирано лечение. Така например Не et al. не е наблюдавал смъртен случай за периода от осем години при нито един от пациентите с OSA, третирани с СРАР.⁹¹ Напълно еднопосочни са резултатите и на Partinen et al.⁹⁰

Трудно е да бъде взето клинично решение за имплантиране на електрокардиостимулатор при пациент с OSA и брадиаритмия, тъй като по този въпрос няма утвърдени индикации. Публикуваните препоръки за електрокардиостимулация са подчертано неясни по отношение на специфичните случаи на регистрирана брадиаритмия при сънна апнея.⁹² Тълкуването им в тези случаи е затруднено: препоръките от клас І и клас ІІА изискват наличие на симптоми или определен праг на брадикардия в будно състояние. Интерпретацията им в контекста на синдрома на сънна апнея е трудна и в голяма степен субективна. Определено е задължително OSA да бъде лекувана, но ролята и значенето на електрокардиостимулацията в тези случаи остава неясна. Брадикардията и проводната патология, явяващи се по време на апноични епизоди, се повлияват благоприятно от лечението с СРАР.^{82, 91}, тъй като при тези пациенти електрофизиологичните проучвания не откриват трайни структурни промени в проводната система.⁶⁰ До момента не са провеждани проспективни и рандомизирани проучвания, сравняващи преживяемостта при пациенти с OSA, лекувани чрез електрокардиостимулация или единствено с СРАР. Този въпрос предстои да бъде изясняван. Stegman et al. описват OSA като най-вероятна причина за асимптомни брадиаритмии при 7 пациенти.⁹³ Лечението с СРАР е било достатъчно за овладяване на ритъмно-проводните нарушения, а странични реакции не са регистрирани през целия период на наблюдение от 22 месеца. Чрез ретроспективно проучване Koehler et al. са изследвали развитието на свързани с OSA епизоди на брадиаритмии.⁶¹ Седемдесет и един пациенти с OSA и свързани с ная брадиаритмии са сравнени с 61 пациенти с OSA и затлъстяване, но без регистрирани епизоди на брадиаритмии. Не е установена причинно-следствена връзка между смъртността и документираните брадиаритмии при пациенти с OSA. Предвид тези ограничени наблюдения, както и предвид коментираните по-горе патофизиологични находки, касаещи свързаната с OSA брадикардия, може да се изведе логична препоръка: имплантирането на електрокардиостимулатор да бъде резервирано единствено за пациенти, при които симптоматичната брадиаритмия персистира независимо от ефективното лечение на OSA или тези, при които лечението на OSA не дава задоволителни клинични резултати.⁹⁴

В литературата липсват данни за специфична роля и значение на имплантируемия кардиовертер-дефибрилатор и на антиаритмичната лекарствена терапия по отношение на повлияването на камерните аритмии при пациенти с OSA. Честотата на камерната тахикардия не е сигнификантно по-висока, отколкото при пациенти без OSA. Всички доклади сочат, че най-честа при тази специфична популация е нетрайната камерна тахикардия, явяваща се по време на сън. Повече яснота би могла да бъде хвърлена след провеждане на електрофизиологични проучвания в будно състояние. Проведените наблюдения показват, че при наличие на субстрат за повишена камерна ектопична активност (исхемична болест на сърцето, клапна патология, систолна дисфункция) OSA изиграва роля на допълнителен проритмогенен фактор. Адекватното лечение на този синдром понижава риска от възникването на камерна тахикардия.

Проведените проучвания върху пациенти с OSA показват наличие на чести и разнообразни усложнения от страна на сърдечносъдовата система. Част от резултатите са противоречиви и имат нужда от допълнително изясняване чрез последващи наблюдения. Учените обаче са категорични, че адекватното лечение на OSA повлиява благоприятно и свързаните с нея сърдечносъдови усложнения, част от които имат отношение към преживяемостта и смъртността. Именно поради тази причина синдромът на сънна апнея трябва да бъде търсен насочено при пациенти със сърдечносъдова патология.

Литература

1. Kramer NR, Cook TE, Carlisle CC, Corwin RW, Millman RP. The role of the primary care physician in recognizing obstructive sleep apnea. Arch Intern Med 1999; 159: 965-8
2. Guilleminault C, Hoed JVD, Milter M. Clinical overview of the sleep apnea syndrome. In Guilleminault C, Dement WC, editors. Sleep apnea syndromes. New York: John Wiley & Sons, 1988:1-11.
3. Chervin RD, Guilleminault C. Obstructive sleep apnea and related disorders. Neurol Clin 1996; 14: 583-609
4. Redline S, Strohl KP. Recognition and consequences of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Clin Chest Med 1998; 19: 1-19
5. Silverberg DS, Oksenberg A, Iaina A. Sleep related breathing disorders are common contributing factors to the production of essential hypertension but are neglected, underdiagnosed, and undertreated. Am J Hypertens 1997; 10(12): 1319-1325
6. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993; 328: 1230-1235
7. Olson LG, King MT, Hensley MJ, Saunders NA. A community study of snoring and sleep-disordered breathing: Prevalence. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 711-716.
8. Lavie P. Sleep apnea in industrial workers. In Guilleminault C, Lugaresi E, editors. Sleep-wake disorders: natural history, epidemiology and long-term evolution. Philadelphia: Lippincott Raven Press, 1983:127-135
9. Stradling JR, Crosby JH. Predictors and prevalence of obstructive sleep apnoea and snoring in 1001 middle aged men. Thorax 1991; 46: 85-90
10. Gislason T, Benediktsdottir B, Bjornsson JK, Kjartansson G, Kjeld M, Kristbjarnarson H. Snoring, hypertension, and the sleep apnea syndrome: an epidemiologic survey of middle-aged women. Chest 1993; 103: 1147-1151
11. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, Vela-Bueno A, Jacoby JA, Scarone S. Sleep apneic activity in a normal population. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1982; 36: 141-152
12. Catterall JR, Calverely PM, Shapiro CM, Flenley DC, Douglas NJ. Breathing and oxygenation during sleep are similar in normal men and women. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 86-88
13. Ancoli-Israel S, Kripke DF, Mason W. Characteristics of obstructive and central sleep apnea in the elderly: an interim report. Biol Psychiatry 1987; 22: 741-750
14. Ancoli-Israel S, Klauber MR, Stepnowsky C, Estline E, Chinn A, Fell R. Sleep-disordered breathing in African-American elderly. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(6 Pt 1):1946-9.
15. Ambrogetti A, Olson LG, Saunders NA. Differences in the symptoms of men and women with obstructive sleep apnoea. Aust N Z J Med 1991; 21: 863-866
16. Redline S, Kump K, Tishler PV, Browner I, Ferrette V. Gender differences in sleep-disordered breathing in a community-based sample. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149(3): 722-726
17. Silverberg DS, Oksenberg A. Essential and secondary hypertension and sleep-disordered breathing: a unifying hypothesis. J Hum Hypertens 1996; 10: 353-363
18. Strohl KP, Redline S. Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154(2): 279-289
19. Silverberg DS, Oksenberg A. Are sleep-related breathing disorders important contributing factors to the production of essential hypertension? Curr Hypertens Rep 2001; 3: 209-215
20. Sullivan C, Grunstein R, Marrone O, Berthon-Jones M. Sleep apnea pathophysiology: upper airway and control of breathing. In Guilleminault C, Partinen M, editors. Obstructive sleep apnea syndrome: clinical research & treatment. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins, 1990
21. Hedner J, Ejnell H, Sellgren J, Hedner T, Wallin G. Is high and fluctuating muscle nerve sympathetic activity in the sleep apnoea syndrome of pathogenetic importance for the development of hypertension? J Hypertension 1988; 6: S529-S31
22. Hwang JC, St John WM, Barlett D Jr. Afferent pathways for hypoglossal and phrenic responses to changes in upper airway pressure. Respir Physiol 1984; 55: 341-354
23. Paparella MM, Shumrick DA, Gluckman JL, Myerhoff WL. Otolaryngology. 3rd ed. Philadelphia: W B Saunders, 1991
24. Olsen KD, Kern EB, Westbrook PR. Sleep and breathing disturbance secondary to nasal obstruction. Otolaryngol Head Neck Surg 1981; 89: 804-810
25. Carlson JT, Hedner JA, Ejnell H, Peterson LE. High prevalence of hypertension in sleep apnea patients independent of obesity. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 72-77
26. Carter R, Watenpaugh DE, Muenter NK, Wasmund SL, Wasmund WL, Smith ML. Attenuation of apnea-induced sympathoexcitation during periodic breathing efforts in sleep apneic patients. Physiologist 1999; 42: A-10
27. Guilleminault C, Motta J, Mihm F, Melvin K. Obstructive sleep apnea and cardiac index. Chest 1986; 89: 331-334
28. Coy TV, Dimsdale JE, Ancoli-Israel S, Clausen J. Sleep apnoea and sympathetic nervous system activity. J Sleep Res 1996; 5: 42-50
29. Fletcher EC. Sympathetic activity and blood pressure in the sleep apnea syndrome. Respiration 1997; 64(Suppl1): 22-28
30. Leuenberger U, Jacob E, Sweer L, Waravdekar N, Zwillich C, Sinoway L. Surges of muscle sympathetic activity during obstructive apnea are linked to hypoxemia. J Appl Physiol 1995; 79: 581-588
31. Smith ML, Neidermaier ON, Hardy SM, Decker MJ, Strohl KP. Role of hypoxemia in sleep apnea-induced sympathoexcitation. J Auton Nerv Syst 1996; 56: 184-190
32. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995; 96: 1897-1904
33. Somers VK, Mark AL, Zavala DC, Abboud FM. Influence of ventilation and hypocapnia on sympathetic nerve responses to hypoxia in normal humans. J Appl Physiol 1989; 67: 2095-2100
34. Smith ML, Hardy SM, Dibner-Dunlap ME. Interactive effects of hypoxia and hypercapnia on sympathetic nerve activity in humans. FASEB J 1996;3:A567.
35. Engleman HM, Gough K, Martin SE, Kingshott RN, Padfield PL, Douglas NJ. Ambulatory blood pressure on and off continuous positive airway pressure therapy for sleep apnea-hypopnea syndrome: effects in „non-dippers“. Sleep 1996; 19: 378-381
36. Weiss JW, Remsburg S, Garpestad E, Ringler J, Sparrow D, Parker JA. Hemodynamic consequences of obstructive sleep apnea. Sleep 1996; 19: 388-397
37. Tilkian AG, Guilleminault C, Schroeder JS, Lehman KL, Simmons FB, Dement WC. Hemodynamics in sleep-induced apnea. Studies during wakefulness and sleep. Ann Intern Med 1976; 85: 714-719
38. Ringler J, Garpestad E, Basner R, Weiss JW. Systemic blood pressure elevation after airway occlusion during NREM sleep. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1062-1066
39. Morgan BJ, Crabtree DC, Puleo DS, Badr MS, Toiber F, Skatrud JB. Neurocirculatory consequences of abrupt change in sleep state in humans. J Appl Physiol 1996; 80: 1627-1636
40. Carlson JT, Hedner J, Elam M, Ejnell H, Sellgren J, Wallin BG. Augmented resting sympathetic activity in awake patients with obstructive sleep apnea. Chest 1993; 103: 1763-1768
41. Waradekar NV, Sinoway LI, Zwillich CW, Leuenberger UA. Influence of treatment on muscle sympathetic nerve activity in sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153(4): 1333-1338
42. Palomaki H. Snoring and the risk of ischemic brain infarction. Stroke 1991; 22: 1021-1025
43. Partinen M, Guilleminault C. Daytime sleepiness and vascular morbidity at seven-year follow-up in obstructive sleep apnea patients. Chest 1990; 97: 27-32
44. Bradley TD. Right and left ventricular functional impairment and sleep apnea. Clin Chest Med 1992;13:459-79.
45. Guilleminault C. Clinical features and evaluation of obstructive sleep apnea. In Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practices of sleep medicine. Philadelphia, W B Saunders Company, 1994.
46. Millman RP, Redline S, Carlisle C, Assaf AR, Levinson PD. Daytime hypertension in obstructive sleep apnea. Prevalence and contributing risk factors. Chest 1991;99:861-6.
47. Gislason T, Aberg H, Taube A. Snoring and systemic hypertension — an epidemiological study. Acta Med Scand 1987;222:415-21.
48. Grunstein R, Wilcox I, Yang TS, Gould Y, Hedner J. Snoring and sleep apnoea in men: association with central obesity and hypertension. Int J Obes Relat Metab Disord 1993;17:533-40.
49. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, et al. Association of hypertension and sleep-disordered breathing. Arch Intern Med 2000;160:2289-95.
50. Brooks D, Horner RL, Kozar LF, Render-Teixeira CL, Phillipson EA. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. Evidence from a canine model. J Clin Invest 1997;99:106-9.
51. Young T, Finn L, Hla KM, Morgan B, Palta M. Snoring as part of a dose-response relationship between sleep-disordered breathing and blood pressure. Sleep 1996;19(10 Suppl):S202-5.
52. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA 2000;283:1829-36.
53. Suzuki M, Otsuka K, Guilleminault C. Long term nasal continuous positive airway pressure administration can normalize hypertension in obstructive sleep apnea patients. Sleep 1993;16:545-9.
54. Dimsdale JE, Loredo JS, Profant J. Effect of continuous positive airway pressure on blood pressure: a placebo trial. Hypertension 2000;35(1 Pt 1):144-7.
55. Faccenda JF, Mackay TW, Boon NA, Douglas NJ. Randomized placebo-controlled trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep apnea-hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:344-8.
56. Akashiba T, Minemura H, Yamamoto H, Kosaka N, Saito O, Horie T. Nasal continuous positive airway pressure changes blood pressure „non-dippers“ to „dippers“ in patients with obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:849-53.
57. Guilleminault C, Connolly SJ, Winkle RA. Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 1983;52:490-4.
58. Koehler U, Fus E, Grimm W, et al. Heart block in patients with obstructive sleep apnoea: pathogenetic factors and effects of treatment. Eur Respir J 1998;11:434-39.
59. Grimm W, Hoffmann J, Kohler U, et al. Invasive electrophysiological evaluation of patients with sleep apnoea-associated ventricular asystole — methods and preliminary results. J Sleep Res 1995;4(Suppl 1):160-5.
60. Grimm W, Hoffmann J, Menz V, et al. Electrophysiologic evaluation of sinus node function and atrioventricular conduction in patients with prolonged ventricular asystole during obstructive sleep apnea. Am J Cardiol 1996;77:1310-4.
61. Koehler U, Wetzig T, Peter JH, Ploch T, Schafer PH, Stellwaag M. Morbiditat und Letalitat bei Schlafapnoe und nachtlichen Bradyarrhythmien [Morbidity and mortality in sleep apnea and nocturnal bradyarrhythmia]. Dtsch Med Wochenschr 1994;119:1187-93.
62. Zwillich C, Devlin T, White D, Douglas N, Weil J, Martin R. Bradycardia during sleep apnea. Characteristics and mechanism. J Clin Invest 1982;69:1286-92.
63. Flemons WW, Remmers JE, Gillis AM. Sleep apnea and cardiac arrhythmias. Is there a relationship? Am Rev Respir Dis 1993;148:618-21.
64. Downey R 3rd, Perkin RM, MacQuarrie J. Upper airway resistance syndrome: sick, symptomatic but underrecognized. Sleep 1993;16:620-3.
65. Shepard JW Jr, Garrison MW, Grither DA, Dolan GF. Relationship of ventricular ectopy to oxyhemoglobin desaturation in patients with obstructive sleep apnea. Chest 1985;88:335-440.
66. Hoddes E, Dement WC, Zarcone V. The development and use of the Stanford Sleepiness Scale (SSS). Psychophysiology 1972;9:150.
67. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1991; 14: 540-5
68. Olsen KD, Suh KW, Staats BA. Surgically correctable causes of sleep apnea syndrome. Otolaryngol Head Neck Surg 1981; 89: 726-31
69. Katsantonis GP, Maas CS, Walsh JK. The predictive efficacy of the Muller maneuver in uvulopalatopharyngoplasty. Laryngoscope 1989; 99(7 Pt 1): 67-80.
70. Sher AE, Thorpy MJ, Shprintzen RJ, Spielman AJ, Burack B, McGregor PA. Predictive value of Muller maneuver in selection of patients for uvulopalatopharyngoplasty. Laryngoscope 1985; 95: 1483-7.
71. Khawaja IT, Phillips BA. Obstructive sleep apnea: diagnosis and treatment. Hosp Med 1998;vol:33-40.
72. Redline S, Young T. Epidemiology and natural history of obstructive sleep apnea. Ear Nose Throat J 1993;729:20-1, 24-6.
73. Ferber R, Millman R, Coppola M, et al. Portable recording in the assessment of obstructive sleep apnea. ASDA standards of practice. Sleep 1994;17:378-92.
74. Chervin RD, Murman DL, Malow BA, Totten V. Cost-utility of three approaches to the diagnosis of sleep apnea: polysomnography, home testing, and empirical therapy. Ann Intern Med 1999;130:496-505.
75. Henderson JH 2nd, Strollo PJ Jr. Medical management of obstructive sleep apnea. Prog Cardiovasc Disc 1999;41:377-86.
76. Mosso A. Periodische Athnumg und Luxus-Athmung. Arch Anat Physiol 1886:37.
77. Carrera M, Barbe F, Sauleda J, Thomas M, Gomez C, Agusti AG. Patients with obstructive sleep apnea exhibit genioglossus dysfunction that is normalized after treatment with continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1960-6.
78. Tousignant P, Cosio MG, Levy RD, Groome PA. Quality adjusted life years added by treatment of obstructive sleep apnea. Sleep 1994;17:52-60.
79. Clark GT, Blumenfeld I, Yoffe N, Peled F, Lavie P. A crossover study comparing the efficacy of continuous positive airway pressure with anterior mandibular positioning devices on patients with obstructive sleep apnea. Chest 1996;109:1478-83.
80. Ferguson KA, Ono T, Lowe AA, Keenan SP, Fleetham JA. A randomized crossover study of an oral appliance vs nasal-continuous positive airway pressure in the treatment of mild-moderate obstructive sleep apnea. Chest 1996;109:1269-75.
81. D‘Ambrosio C, Bowman T, Mohsenin V. Quality of life in patients with sleep apnea: effects of nasal continuous positive airway pressure — a prospective study. Chest 1999;115:123-9.
82. Sullivan CE, Grunstein RR. Continuous positive airway pressure in sleep-disordered breathing. In Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia: W B Saunders, 1994:694-705.
83. Krieger J. Long-term compliance with nasal continuous positive airway pressure (CPAP) in obstructive sleep apnea patients and nonapneic snorers. Sleep 1992; 15(6 Suppl): S42-46
84. Brander PE, Soirinsuo M, Lohela P. Nasopharyngeal symptoms in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Effect of nasal CPAP treatment. Respiration 1999; 66: 128-135
85. Schimdt-Nowara W, Lowe A, Wiegand L, Cartwright R, Perez-Guerra F, Menn S. Oral appliances for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea: a review. Sleep 1995; 18: 501-510
86. Larsson LH, Carlsson-Nordlander B, Svanborg E. Four-year follow-up after uvulopalatopharyngoplasty in 50 unselected patients with obstructive sleep apnea syndrome. Laryngoscope 1994; 104(11): 1362-1368
87. Krespi YP, Keidar A. Laser-assisted uvulopalatoplasty for the treatment of snoring. Operative techniques in otolaryngology. Head Neck Surg 1994; 5.
88. Woodson BT, Fujita S. Clinical experience of lingualplasty as part of the treatment of severe obstructive sleep apnea. Otolaryngol Head Neck Surg 1992; 107: 40-48
89. Sher AE. The role of maxillomandibular surgery for treating obstructive sleep apnea. Sleep 1996; 19(9 Suppl): S88-89
90. Partinen M, Jamieson A, Guilleminault C. Long-term outcome for obstructive sleep apnea syndrome patients. Mortality. Chest 1988; 94: 1200-1204
91. He J, Kryger MH, Zorick FJ, Conway W, Roth T. Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Experience in 385 male patients. Chest 1988; 94: 9-14
92. Gregoratos G, Cheitlin MD, Conill A, et al. ACC/AHA guidelines for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Pacemaker Implantation). J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1175-209
93. Stegman SS, Burroughs JM, Henthorn RW. Asymptomatic bradyarrhythmias as a marker for sleep apnea: appropriate recognition and treatment may reduce the need for pacemaker therapy. Pacing Clin Electrophysiol 1996; 19: 899-904
94. Becker HF, Koehler U, Stammnitz A, Peter JH. Heart block in patients with sleep apnoea. Thorax 1998; 53(Suppl 3): S29-32.

95. Ogata N, Takatori H, Kamijima J, Tatsumi K, Kuriyama T. [A case of Pickwickian syndrome treated by implantation of a cardiac permanent pacemaker]. Kokyu To Junkan 1989; 37: 791-795