Интерстициална белодробна болест при системна склероза – гледната точка на ревматолога

Когато стане дума за ревматологични страдания, често много лекари изпитват несигурност. От една страна, се наблюдава значително закъснение в насочването към специалист на пациенти с типични ревматични прояви, а от друга, нерядко ревматолозите са третирани като притежатели на „тайно знание“ и към тях се насочват пациенти с всякакви неизяснени състояния. Това се дължи както на спецификата на ревматологията, сякаш оперираща извън общата медицинска логика, така и на това, че ревматологичната патология е по-рядко срещана. Това важи с пълна сила за системните заболявания на съединителната тъкан (СЗСТ), които са още по-редки, и още повече за прогресивната системна склероза (ПСС, SSc), може би най-рядка сред редките. Ангажирането на различни органи и системи от ПСС е и причина за сътрудничество между ревматолози и други тесни специалисти, а фактът, че белодробната увреда е основна причина за смърт при това заболяване, е конкретният повод за търсене на терапевтични решения заедно с пулмолозите. Настоящата статия има за цел да опресни знанията относно чисто ревматологичните прояви на ПСС и да представи накратко характеристиката и терапевтичните възможности за ИББ при това заболяване.

Табл. 1. Патологични прояви и симптоми при ПСС (по Bolster et Silver, 2015)

ПСС е системна болест с неясна етиология, често наличие на промени в клетъчния и хуморален имунитет и изявяващо се с увреди в микроциркулацията и отлагане на влакнеста тъкан в кожата и вътрешните органи. Това са и трите основни патогенетични пътя – автоимунитет, съдова увреда и фиброза, а от тях произтичат и характерните клинични и параклинични промени. Това са съответно специфичните антинуклеарни автоантитела (АНА), феноменът на Рейно, съдовите некрози и телеангиектазиите, и уплътняването на кожата и фиброзирането на вътрешните органи, в т.ч. и белия дроб. Болестта е три пъти по-честа при жените, най-често започва между 25 и 55-годишна възраст, а при афроамериканците – по-рано и протича по-тежко. Наблюдава се и известна фамилност. В таблицата по-долу са обобщени клиничните прояви на болестта по органи.

ПСС има два основни клинико-имунологични фенотипа – дифузна форма (⁓ 30% от случаите) и ограничена форма (⁓70%).

Дифузната форма, dcSSc, се характеризира с изразено и обширно кожно засягане, наличие на интерстициална белодробна болест (ИББ) и антинуклеарни антитела срещу топоизомераза I (ATA), известни още като anti-Scl70. Това е типът ПСС, която познаваме от учебниците – кожата на болните почти буквално се „вкаменява“ от пръстите до предмишниците, а впоследствие и по торса, ограничава се отварянето на устата с наличие на типичните радиални периорални гънки и развитие на т. нар. „рибешка уста“. Често са налични рани или цикатрикси по върховете на пръстите, може да се стигне до съдови некрози (вж. фиг. 1). Много често рано се развива и ИББ, като с времето може да се стигне и до формиране на вторична пулмонална артериална хипертония (ПАХ). Налице са и ритъмни нарушения – понякога първични, понякога вторични на ПАХ. Грубо може да е нарушен и мотилитета на гастроинтестиналния тракт, което се изразява в горна и/или долна диспепсия, евентуално малабсорбция. Най-често този тип на ПСС има остро начало и бърза прогресия в рамките на месеци до първите няколко години, след което ходът се стационира, най-често след петата година. В рамките на това скоростно развитие влиза и появата и разгръщането на ИББ, което се среща в ⁓50% от случаите при dcSSc.

Фиг. 1. А. Склеродермия с цикатрикси по екстензорните повърхности на пръстите
Б. Склеродемрия с некрози на отделни пръсти

Ограничената форма на ПСС, lcSSc, се характеризира с неразпространено кожно засягане, развитие на ПАХ (без предхождаща ИББ) и наличие на антицентромерни антинуклеарни антитела (anti-CENР). Тази форма има по-плавен ход, като дълго време преобладават съдовите феномени – синдром на Рейно, развитие на телеангиектазии по торс и крайници. Обикновено висцерализацията тук настъпва години след началото, обикновено до 10-15 г., и белодробното ангажиране (ПАХ) е налице в по-малък процент; в значително по-малък процент тук се наблюдава и ИББ. Втвърдяването на кожата е по-слабо изразено, явява се по-късно и е на по-малка площ – най-често пръсти, ръце, най-много до предмишници. Ръцете на тези болни са по-скоро подпухнали и синкави за разлика от восъчните на вид и твърди на пипане ръце при dcSSc. Към тази форма спада известният в миналото CREST синдром – calcinosis, Raynaud, esophagopathia, sclerodactylia, teleangiectasia; понастоящем това название има само описателна стойност.

Освен тези два основни клинични подтипа, налице е и трети, при който кожните прояви са по типа на dcSSc, но като основна висцерална проява се явява т.нар. склеродермна ренална криза.

Клинично тя се изразява в развитие на трудноконтролируема артериална хипертония и бързоразвиваща се бъбречна недостатъчност, често завършваща с хемодиализно лечение и смърт. За тази форма характерни са антителата срещу РНК-полимераза III (anti-RNAP III). Още по-рядко може да се срещне и чисто висцерална форма на системната склероза, scleroderma sine scleroderma.

Отражение на описаните клинични и имунологични промени при ПСС в сравнително разгърнат вид са и разработените от двете водещи световни ревматологични организации, American College of Rheumatology (ACR) и European League against Rheumatism (EULAR), класификационни критерии за заболяването (табл. 2).

Табл. 2. Класификационни критерии на ACR/EULAR за ПСС (van den  Hoogen et al., 2013)

Важно да се обърне изрично внимание на същността на синдрома на Рейно (Raynaud). Клинично той се изразява в пристъпна, най-често под влияние на студ или емоционално напрежение, промяна на цвета на пръстите на ръцете (и евентуално краката): първоначално побеляване, след което посиняване, а накрая почервеняване. Това е съпроводено с чувство за изтръпване, а понякога дори и болка. Промяната в цвета е съществена: оплаквания от типа „пръстите ми винаги са студени“, „тръпнат ми на студ“ не са задължително феномен на Рейно. По същество се касае за спазъм на малките съдове – първоначално това води до исхемия (побеляване), след което поради забавения кръвоток се стига до цианоза (посиняване), а след възстановяването му е налице хиперемия (почервеняване). Феноменът на Рейно може да бъде първичен, идиопатичен, който представлява просто една функционална съдова хиперреактивност, която съпътства болния през целия живот, или вторичен, като проява на съединителнотъканна болест. Именно последният е от значение за специалиста. При него, освен вазоспазъма, са налице и структурни промени в капилярите. Тези промени могат да се обективизират чрез т. нар. капиляроскопия на нокътното ложе – неинвазивен оглед чрез микроскоп на кожната гънка в основата на нокътя, където са налице крайни капиляри в тънък кожен слой (фиг. 2).

Фиг. 2. А. Синдром на Рейно. В случая са засегнати отделни пръсти, което насочва към вторичен характер в рамките на СЗСТ. Б. Капиляроскопски образ, от нормален до такъв при късна ПСС с най-явна находка тежка редукция на капилярния брой

Феноменът на Рейно и капиляроскопската му характеристика заемат централно място и в критериите за много ранна системна склероза. Те са разработени през 2011 г. от EUSTAR (EULAR Scleroderma Trial and Research group) и включват:

• феномен на Рейно;
• дифузно оточни пръсти (т. нар. puffy fingers или пухкави/подпухнали пръсти), с прогресия към склеродактилия;
• абнормна капиляроскопска находка със склеродермна картина;
• позитивни антицентромерни антитела (анти-CENP, ACA);
• позитивни антитопоизомераза-1 антитела (анти-Scl70, ATA).

Синдромът на Рейно и подпухналите пръсти могат да бъдат най-ранните симптоми на системната склероза. Ето защо EUSTAR предлага прост алгоритъм за ранното ѝ откриване в три стъпки: клинична суспекция, поставяне на диагноза и скрининг за органни поражения (фиг. 3).

Фиг. 3. Алгоритъм за диагностика и изследване на много ранна ПСС

Както беше споменато по-горе, при 70-90 % от случаите ИББ при ПСС се развива в рамките на първите 3 години от поставянето на диагнозата. Значително по-често тя се среща при dcSSc (ок. 50%), но е налице и при ограничената в до 35% от случаите. Рискови фактори за тежко протичане и/или риск от прогресия са наличието на ATA (anti-Scl70), мъжкият пол и афроамериканският произход; степента на разпространение на кожното засягане е самостоятелен предиктор на смъртността от дихателна недостатъчност. Хистологично, ИББ е най-често по типа на неспецифичната интерстициална пневмония (НСИП), но се среща също обикновената интерстициална пневмония (ОИП), както и другите подтипове. Конкретният вид не изглежда да има отношение към прогнозата. Симптомите на ИББ тук не са по-различни от обичайните – лесна уморяемост и задух, суха кашлица, евентуално крепитации аускултаторно; разбира се, в голяма част от случаите и особено в ранните стадии оплаквания липсват или са маскирани от водещите кожни, ставни или системни такива. Тъй като изявените клинични симптоми на ИББ са признак на напреднала болест, от една страна, и предвид факта, че ИББ и ПАХ са водещата причина за смъртност при ПСС, от друга, е необходим ранен скрининг за белодробно ангажиране у тези болни. Златен стандарт в това отношение са високорезолюционната компютърна томография (HRCT) на белия дроб заедно с функционалното изследване на дишането в лицето на форсирания витален капацитет (ФВК) и дифузионният капацитет на въглеродния оксид (DLco). Постепенно като начален скринингов ориентировъчен метод навлиза и белодробната ехография, която предстои да бъде валидирана с разпространението ѝ в практиката. На база количественото ангажиране на белодробния паренхим на скенографския образ и съответстващата му продължителност на живота, ИББ се разделя на ограничена (<20%) и разпространена (>20%), като втората се отличава със значителна смъртност в рамките на 2 г. след оценката.

Лечение на ИББ при ПСС

На първо място, важно е да се знае, че ПСС няма „същинско“ лечение, т.е. няма медикамент, който да променя естественият ход на болестта като цяло, както е например при артритите. При ПСС лечението е в известен смисъл „симптоматично“ и третира поотделно различните прояви на болестта с различен, най-често малък успех. В най-голяма степен това се отдава на факта, че обичайното за ревматологията имуносупресивно лечение е безрезултатно, когато активният автоимунен процес е прераснал във фибротичен, който вече „води свой собствен живот“. Разбира се, това е сравнително опростен модел, предвид комплексността и множеството неясноти в патогенезата на болестта. За лечение на ИББ по света най-често се използват имуносупресорите Циклофосфамид (CYC) и по-рядко Микофенолат мофетил (MMF); отскоро бързо започва да навлиза медикаментът Нинтеданиб, който, за разлика от първите, се категоризира като антифибротичен. Тук е мястото да се спомене, че кортикостероидите нямат значим ефект върху ИББ при ПСС; освен това приложението им при тази болест крие риск и от провокиране на споменатата по-горе склеродермна ренална криза, която нерядко е фатална. Ето защо, при пациент със сигурна диагноза ПСС, КС следва да се предписва само след преценка от ревматолог.

Съществуват няколко проучвания, които демонстрират ефективността на CYC при ИББ-ПСС: ефектът е умерено изразен, но сигнификантен спрямо плацебо и други имуносупресори и се изразява в забавяне влошаването или лекостепенно подобрение на функционалните тестове след 12-месечно приложение (напр. подобрение на ФВК с ок. 3% спрямо очаквания за 24-месечен период). Макар и последващи проучвания и метаанализи да представят противоположни данни, медикаментът все още е на първо място по приложение. Важно е да се знае, че CYC е потенциално свързан с остра (вкл. белодробна!) или хронична токсичност (най-вече костномозъчна), които ограничават приложението му.

На второ място е MMF, проучванията за който показват сходна или по-ниска ефективност, но за сметка на по-малко нежелани реакции. Като имуносупресори и двата медикамента значително повишават риска от инфекции.

Нинтеданиб представлява тирозин-киназен инхибитор, блокиращ предаването на сигналите от тромбоцитния растежен фактор, фибробластния растежен фактор и васкуло-ендотелния такъв (съотв. PDGF, FGF и VEGF). В резултат на това се блокира индуцираната от цитокини фибробластна пролиферация, което се потвърждава в животински модели и клетъчни култури. Клиничният ефект, а именно значително подобрение във ФВК с около 40 мл след едногодишно приложение, се потвърждава в проучването SENSCIS от 2019 г. Препаратът има добра поносимост, като чест страничен ефект се явява диарийният синдром. Нинтеданиб е показан както за начално лечение, така и при терапевтичен неуспех с другите два медикамента, като може да се прилага и в комбинация с MMF. Нинтеданиб, както и CYC, и MMF са трите медикамента, препоръчани от европейски консенсус за лечение на ПСС от водещи експерти.

След като разгледахме накратко ПСС, е уместно да споменем, че ИББ се среща и при други ревматологични страдания като ревматоиден артрит, системен лупус, полимиозит, синдром на Сьогрен, но най-често при т.нар. припокриващи (овърлап) синдроми или заболявания – състояния, които включват в себе си белези на повече от едно ревматично заболяване от изброените. Тук спадат смесената съединителнотъканна болест, антисинтетазният синдром, полимиозит/склеродермия с анти-PM/Scl антитела или склеродермия/полимиозит с анти-Ku антитела. Най характерно е интерстициалното белодробно засягане за антисинтетазния синдром, който включва в клиничната си картина още т.нар. “mechanic hand” (ръце с хиперкератоза и фисури по палмарната и латералната повърхност на пръстите), неерозивен артрит, синдром на Рейно, температура и евентуално дерматомиозитен обрив. Налични са т.нар. антисинтетазни антитела срещу антигените Jo-1 (най-често), PL-7, PL-12, OJ, EJ, KS. За отбелязване е, че тук ИББ започва твърде рано и може да предхожда напр. миозитните прояви.

Може би най-важният въпрос е дали интерстициалното белодробно засягане може да е първа проява на ПСС и на другите системни болести. Към момента в литературата липсват данни за ПСС, започваща с ИББ. Въпреки това има единични болни с ИББ, които са препращани от пулмолози към ревматолози и обратно поради непокриване на известните критерии за нито едно от двете групи заболявания. Освен това, с нарастване интереса към дадени заболявания и съотв. по-честите и разширени изследвания в търсенето им (в случая от една страна КТ, а от друга имунологичните), се натрупват нови данни и опит, които доразширяват кръгозора и разбирането на съответната патология. А тези нови „територии“ трябва да се изследват в колаборация между съответните специалисти, в случая пулмолози и ревматолози.

Литература

1. Р. Рашков, Практическо ръководство по ревматология, допълнение I, ЦМБ, 2016 г.
2. Bijlsma et Hachulla, EULAR Textbook of Rheumatic diseases, BMJ 2016
3. Fischer et al., Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis: Focus on Early Detection and Intervention, Open Access Rheumatology: Research and Reviews 2019:11 283–307
4. Hoffmann-Vold A., Maher T.M., et al, The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements, The Lancet Rheumatology (volume 2, issue 2, pages e71-e83) February 2020; doi: 10.1016/S2665-9913(19)30144-4