Интердисциплинарен подход при интерстициалните белодробни болести – клинични аспекти на диференциалната диагноза

Използвани съкращения

БАЛ – Бронхоалвеоларен лаваж

ВРКТ - Високоразделителна компютърна томография

ИББ - Интерстициални белодробни болести

ИБИ - Интерстициални Белодробни изменения

ИБФ - Идиопатична белодробна фиброза

КОП - Криптогенна организираща пневмония

МДД - Мултидисциплинарна дискусия

НСИП - Неспецифична интерстициална пневмония

ОИП - Обикновена интерстициална пневмония

РА - Ревматоиден артрит

СЗСТ - Системно заболяване на съединителната тъкан

СС - Системна склероза

ФВК - Форсиран витален капацитет

ФИББ - Фиброзиращи ИББ

ХП - Хиперсензитивен пневмонит

Интерстициалните белодробни болести (ИББ) включват над 200 състояния, характеризиращи се с вариращи по степен фиброза и възпаление на белодробния паренхим, значимо засягащи газообмена. Основният стремеж след установяване наличието на ИББ е изясняване на етиологията, която може да бъде много разнообразна и определя прогнозата (фиг. 1)¹. Част от ИББ имат по-голям потенциал да фиброзират (фиброзиращи ИББ – ФИББ). В представеният материал акцентът е именно върху тях поради по-лошата им прогноза, но  и  разкриващите се възможности за антифибротично лечение, независимо от подлежащата причина.

Фиг. 1. Класификация на ИББ – адаптирано по Raghu G. et al¹. В червено са ИББ, с по-голям потенциал за фиброзиране (ФИББ).

Защо пациентите с ИББ се диагностицират късно?

Голямото разнообразие от нозологични единици, обединени в групата на ИББ, заедно със скритото, коварно начало на болестта, неспецифичните симптоми, които често са леки до определен момент, оскъдните познания за ИББ сред неспециалистите в тази област и дългото изчакване за прием в специализирани центрове са сред основните причини за отложена диагноза².

Предлага се таргетна група пациенти, които са показани за скрининг за ИББ²:

• Фамилна анамнеза за ИББ.
• Доказано системно заболяване на съединителната тъкан (СЗСТ):

- Ревматоиден артрит (РА) (по-често са засегнати пациенти от мъжки пол, в напреднала възраст, тютюнопушене, позитивни RF или anti-CCP, MUC5B генотип).

- Системна склероза (СС) (anti-Scl-70 антитела са рисков фактор).

- Полимиозит/дерматомиозит (антисинтетазни, anti-PM-Scl и anti-MDA-5 антитела са рисков фактор).

• Професионална експозиция: прах, азбест, газове.

Подробната анамнеза е от ключово значение за диагнозата и разграничаването на отделните форми на ИББ:

• възраст;
• начало и продължителност на симптомите;
• характер на задуха и кашлицата (обикновено суха);
• температура (рядък симптом, наличието му предполага СЗСТ, КОП, ОИП, саркоидоза, хиперсензитивен пневмонит – ХП);
• тютюнопушене (асоциирано с ИБФ, РБ-ИББ, ДИП, Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза);
• професионални вредности, медикаменти;
• фамилна анамнеза.

Анамнезата, в комбинация с клиничен преглед, при който акцент се дава на наличието на „велкро“ крепитации в белодробните основи като ранен белег на фиброзираща ИББ, както и на характерните за напреднало вече заболяване “барабанни” пръсти, високоразделителна компютърна томография (ВРКТ) на гръдна клетка и белодробни функционални тестове (спирометрия и белодробен дифузионен капацитет) са в основата на първоначалното скриниране и проследяването на пациентите (фиг. 2)².

Фиг. 2: Алгоритъм за проследяване на пациенти със риск за ИББ – адаптирано по Spagnolo P. et al²

Роля на двустранните “велкро” крепитации в диагностиката на ИББ: Изследване на 148 пациенти с индикация за ВРКТ на гръдна клетка установява, че 81.1% от тези с двустранни (в сравнение със само 26.8% от пациентите с едностранни) „велкро“ крепитации имат модел, съвместим с фиброзираща интерстициална белодробна болест (ФИББ) на образното изследване. Само 13 пациента с ФИББ (19.7%) нямат „велкро“ крепитации, а от тях само 1 се представя с ОИП на ВРКТ. Авторите на проучването заключават, че двустранните „велкро“ крепитации предсказват наличието на ФИББ на ВРКТ (OR 13.46, 95% CI 5.85–30.96, p <0.001) и най-силно модела на ОИП (OR 19.8, 95% CI 5.28–74.25, p <0,001)³.

Мултидисциплинарна дискусия 

Мултидисциплинарната дискусия (МДД) – задължителна, когато обсъждаме ИББ. Винаги включва пулмолог (интерпретиращ клиничните данни и белодробните функционални тестове) и радиолог (интерпретиращ вида и разпространеността на промените на ВРКТ), а при необходимост – ревматолог (при клинични или серологични данни за автоимунно заболяване) и патолог (при налични БАЛ или белодробна биопсия). МДД може да потвърди или промени първоначалната диагноза или да насочи пациентът за допълнителни изследвания. От 938 пациенти, обсъдени на МДД, 755 (80.5%) получават диагноза след дискусията. МДД променя диагнозата при 191 пациенти (41.9% от тези с предварителна такава) и поставя диагноза при 384 пациенти (79.5% от тези без предварителна такава). Най-голямо съответствие с насочващата диагноза има при ИБФ и саркоидоза⁴.

През последните години осезаемо се обогатиха познанията и се засили интересът към идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ). Това донякъде се дължи на вече достъпната антифибротична терапия. ИБФ е специфична форма на хронична, прогресираща и фиброзираща интерстициална пневмония с неясна етиология, засягаща обичайно лица над 55-годишна възраст, пушачи (настоящи или бивши), по-често мъже¹. Заболяването е лимитирано в белите дробове и се дефинира от радиологичния и/или хистопатологичния модел на обикновена интерстициална пневмония (ОИП). Всички случаи на ИБФ са ОИП, но не всички ОИП са ИБФ. ИБФ е диагноза на изключване на всички познати причини, които могат да доведат до ОИП-колагенози, лекарствена експозиция (фиг. 3). В тези случаи категоричните образни данни за ОИП (а напоследък и вероятна ОИП поради съвпадение с хистологията в около 80% от случаите⁵) са достатъчни за диагноза. В случай на неопределена ОИП или алтернативна диагноза МДД (която на този етап включва и гръден хирург) решава дали да се осъществи белодробна биопсия – лимитиращи фактори са значим коморбидитет, лош белодробен функционален статус, белодробна хипертония.

Фиг. 3. Практическите насоки  на ATS/ERS/JRS/ALAT за диагностика на ИБФ1

ИБФ се подозира при болен с оплаквания от необясним задух, много често придружен от хронична кашлица, с риск тютюнопушене, възраст обикновено над 55 години и наличие на двустранни „велкро“ крепитации в белодробните основи и „барабанни“ пръсти. Диагнозата се поставя обичайно 12-24 месеца след поява на оплакванията. Болестта може да се развива бавно, в продължение на години (фиг. 4), или да има бърза прогресия и в кратък срок да доведе до смъртен изход⁶. Естественият курс се прекъсва от остри екзацербации – необяснимо влошаване на симптомите и белодробната функция в рамките на 30 дни в съчетание с нови инфилтрати на ВРКТ. Засяга 5-10% от пациентите, по-често при напреднало заболяване, пушачи, дълготрайна кислородотерапия, ГЕРБ, след инвазивна интервенция. Лечението се провежда със системни кортикостероиди, но дори да се преодолее, преживяемостта след обостряне е средно 3-4 месеца¹.

Фиг. 4: Пациент с биопсично доказана през 2010 г. ОИП (поради липса на типична образни белези тогава); след изключване на известни причини е поставена диагноза ИБФ; лекуван е с кортикостероиди до 2014 г.; не е получавал антифибротична терапия (архив Клиника по белодробни болести, УМБАЛ „Св. Марина“ – Варна)

Средният спад на форсирания витален капацитет (ФВК) при нелекувани пациенти с ИБФ и леко/умерено увредена белодробна функция е 150–200 мл/година¹ и тази загуба е необратима и придружена от влошаване на симптомите и намалени функционален капацитет и качество на живот.

Имунологичен скрининг при ИББ 

Всички пациенти с новодиагностицирана ИББ трябва да бъдат скринирани за колагеноза, тъй като белодробното засягане може да бъде първа изява на болестта. Обичайно се прилага каскаден подход⁷:

• на първа линия трябва да се изследват: ANA (насочващи към смесена Съединителнотъканна болест, Системен лупус еритематодес, системна склероза – СС); Jo-1 (Миозит, Антисинтетазен синдром); SSA и SSB (Синдром на Sjӧgren); RF и anti-CCP (Ревматоиден артрит – РА); ANCA (васкулити).
• при необходимост могат да се включат допълнителни тестове (Sm, ds-DNA, PM/Scl-75, MPO-ANCA, tRNA и други).

Честотата на ИББ при СЗСТ е около 40%, като най-голяма е при СС и антисинтетазен синдром (до 90%), РА (30-76%), полимиозит/дерматомиозит (20-80%). При известно СЗСТ хистология не е необходима. Ако образната диагностика не е категорична за ИББ, трябва да се изключат други причини за белодробна болест при пациент с колагеноза (например лекарствена токсичност, опортюнистична инфекция). Типът на белодробно засягане – ОИП, НСИП, ОП, което се разграничава на ВРКТ, е важно за прогнозата. Например при РА наличието на ОИП модел се асоциира с по-ниска преживяемост и ход, подобен на ИБФ⁸. Като се вземе предвид, че диагнозата на РА-ИББ изисква наличието на РА и радиологични находки, съвместими с ИББ, а ИБФ се диагностицира чрез наличието на ОИП на радиология и/или хистопатология с изключване на други болести, които могат да доведат до ОИП, включително РA и хроничен ХП, то пациент с РА (или друга колагеноза) не може да бъде диагностициран с ИБФ.

Системната склероза (СС) е мултиорганно автоимунно заболяване. Комбинира имуномедиирано възпаление, неконтролирана фиброза на кожата и вътрешните органи и съдова патология, водеща до облитерация на малки съдове и загуба на капиляри⁹. ИББ е водеща причина за смърт, свързана със СС в продължение на десетилетия. Затова всеки пациент, при диагностициране на СС, трябва да бъде скриниран за ИББ и средство на избор е ВРКТ¹⁰.  Честотата на скринирането след това зависи от вероятността за развитие на ИББ. Най-често се представя по типа на НСИП (фиг. 5). СС-ИББ се класифицира като дифузна, когато фиброзата засяга над 30% от белодробния паренхим (или 10 до 30% при ФВК под 70% от предвиденото) и ограничена, когато е засегнат под 10% от паренхима (или 10 до 30% при ФВК над 70% от предвиденото)¹¹. Рискови фактори за тежко протичане са: дифузно кожно засягане; напреднала възраст при диагностициране; скорошна диагноза; наличие на anti-Scl-70 антитела; липса на антицентромерни антитела; прогресия на фиброзата (ВРКТ, ФВК); увеличен езофагеален диаметър¹².

Фиг. 5: ВРКТ на гръдна клетка с данни за НСИП при 72 годишна жена със СС  (архив Клиника по белодробни болести, УМБАЛ “Св. Марина” – Варна)

Интерстициална пневмония (ИП) с автоимунни характеристики (ИПАХ) 

Диагностицира се при налична ИП на ВРКТ или белодробна биопсия, липса на явна клинична причина за ИП, наличие на симптоми или серологични данни за авто-имунно заболяване, но без достатъчно доказателства за конкретно СЗСТ. Най-чести ВРКТ модели са тези на НСИП, ОП, ЛИП, НСИП/ОП¹³.

Хиперсензитивният пневмонит е спектър от имуно-медиирани заболявания, характеризиращи се с дифузно интерстициално белодробно възпаление, следствие от повтаряща се или продължителна експозиция на инхалаторни антигени. Може да протече:

• остро/подостро – с температура, кашлица, задух, вариращи спрямо експозицията. Типични КТ белези са мозаечна структура, регионални или дифузни двустранни промени тип „матово стъкло“, недобре отграничими центрилобуларни нодули, блокиран въздух. Има добра прогноза.
• хронично – при честа или продължителна експозиция и липса на лечение се провокира персистиращо възпаление, водещо до необратима белодробна фиброза, рестриктивен синдром на ВН и нисък белодробен дифузионен капацитет. На КТ, освен характерните за остър ХП промени, се появяват груби ретикулации, тракционни бронхиектазии, промени тип “пчелна пита”.

Анамнезата за експозиция на фактор, провокиращ имунно възпаление, е ключова за диагнозата, въпреки че такъв се установява в едва около 30% от случаите¹⁴. Най-чести в домашната среда са птици и птичи екскременти, плесени, пух и пера, а на работното място – металообработващи течности, органични компоненти като компост, сено, почва, дървесина. В британско проучване при пациенти с потвърден ХП приблизително 40% са имали бронхоалвеоларен лаваж за диференциално броене и 10% хирургична биопсия. В повечето случаи диагнозата се поставя след МДД въз основа на клиничното протичане.

Саркоидозата е мултисистемно заболяване с неизвестна причина и вариабилна, неспецифична клинична картина. Белите дробове и вътрегръдните лимфни въз-ли са засегнати в >90% от случаите. Диагнозата се поставя, когато клиничните и рентгеновите промени се потвърдят от хистологично доказателство за неказеифициращо грануломатозно възпаление. При някои остри форми диагнозата се базира само на клинико-рентгенологични промени. Прогресиращото възпаление може да доведе до белодробна фиброза (определя се като IV рентгенологичен стадий), трудно разграничима от други фиброзиращи ИББ (фиг. 6).

Фиг. 6: ВРКТ на гръдна клетка с данни за ретикулации и промени тип “пчелна пита” при 69 годишна жена със саркоидоза  (архив на Клиника по белодробни болести, УМБАЛ “Св. Марина” – Варна)

Прогресираща фиброзираща интерстициална белодробна болест 

ПФ-ИББ – дефиниция за клиничната практика – прогресира въпреки конвенционалното лечение на подлежащата причина за период от 24 месеца¹⁵.

Прогресията се измерва със:

• Спад на ФВК с ≥ 10%.
• Спад на ФВК с ≥ 5% и спад на DLCO с ≥ 15%.
• Спад на ФВК с ≥ 5% и прогресия на КТ промените.
• Спад на ФВК с ≥ 5% и влошаване на симптомите.
• Влошаване на симптомите и прогресия на КТ промените.

Поради общите характеристики в клиничното поведение и патогенезата се предлага фиброзиращите форми на ИББ с прогресиращ фенотип да бъдат обединени за целите на клиничните изследвания и лечението¹⁶. Типичен пример за ПФ-ИББ е ИБФ, но в групата попадат и случаи на фиброзираща НСИП, некласифицируеми форми на ИИП, хроничен ХП, саркоидоза, фиброзиращи автоимунни ИББ.

Интерстициалните белодробни изменения (ИБИ) се дефинират като наличие на КТ данни, съвместими с ИББ (независими от позицията промени тип „матово стъкло“, ретикулации, промени тип „пчелна пита“ или тракционни бронхиектазии) при липса на първоначално съмнение за ИББ. Засягат под 5% от белодробния паренхим. Наличието дори на леки респираторни симптоми или промени в белодробната функция са в полза по-скоро на леко протичаща ИББ, отколкото на клинично незначими промени, затова установяването на ИБИ изисква изключване на ИББ. Около 20% от ИБИ прогресират за период от 2 години,  а над 40% – за период от 5 години¹⁷. Асоциирани с висок риск от прогресия са субплевралните фиброзиращи, следвани от субплевралните нефиброзиращи ИБИ. Най-малък риск от прогресия има при несуб-плевралните измения¹⁸.

Fleischner Society предлага алгоритъм на поведение при установяване на ИБИ¹⁷. Aко първоначално извършената КТ е непълна или не може да се тълкува еднозначно, е уместно извършване на ВРКТ на гръдна клетка. Следва клиничен преглед за установяване белези на клинично значима ИББ – дихателни симптоми (кашлица, задух, ограничения във физическата активност) или находки при физикалното изследване („велкро“ крепитации, „барабанни“ пръсти), понижение на белодробната функция или газообмена, което може да се дължи на ИББ.

• Ако такова се установи, пациентът се обсъжда в МДД и се предприема поведение според диагнозата.
• При липса на доказателства за ИББ, но образни изменения с висок риск от прогресия (ОИП или вероятна ОПИ) – активно наблюдение –повторна клинична оценка и функционалното изследване на дишането след 3–12 месеца. При поява на симптоми или функционални нарушения – ВРКТ след 12-24 месеца.
• При липса на доказателства за ИББ и образни изменения без риск от прогресия – изчакване и наблюдение – повторна оценка дали са се появили симптоми или други данни за прогресия.

ВРKT е основен диагностичен, проследяващ и прогностичен метод при ИББ. В обобщение:

• ОИП се асоциира с по-лоша прогноза – в частност наличието на промени тип „пчелна пита“.
• НСИП се асоциира със СЗСТ.
• ОИП, при липса на автоимунно заболяване или специфична експозиция, предполага ИБФ.
• Мозаечна структура/блокиран въздух насочват към ХП.
• Биопсията може да е показана  при: вероятна ОИП, неопределена или алтернативна диагноза от ВРКТ (първо да се отхвърли възпалително заболяване).

Послания за клиничната практика:

• ИББ трябва да се подозират при пациенти с известни рискови фактори.
• Двустранните “велкро” крепитации са силен предиктор на ФИББ.
• След установяване на ИББ е необходимо изясняване на етилогията.
• Всеки пациент, без явна причина за ИББ, се скринира за СЗСТ.
• Поради сходното протичане Фиброзиращите форми на ИББ с прогресиращ фенотип са с тенденция да бъдат обединени за целите на клиничните изследвания и лечението.
• ИБИ изискват детайлно търсене на ИББ.

Литература:

1. Raghu G, Remy-Jardin M, Mayers J.L, et al. DIAGNOSIS OF  IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS: an Officiale ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. AJRCCM, 2018; 198(5):44-68.
2. Spagnolo P, Ryerson CJ, Putman R, et al. Early diagnosis of fibrotic interstitial lung disease: challenges and opportunities. Lancet Respir Med, 2021 Sep;9(9):1065-1076.
3. Sgalla, G., Walsh, S.L.F., Sverzellati, N. et al. “Velcro-type” crackles predict specific radiologic features of fibrotic interstitial lung disease. BMC Pulm Med, 2018(103). https://doi.org/10.1186/s12890-018-0670-0
4. De Sadeleer LJ, Meert C, Yserbyt J, et al. Diagnostic Ability of a Dynamic Multidisciplinary Discussion in Interstitial Lung Diseases: A Retrospective Observational Study of 938 Cases. Chest, 2018; 153(6):1416-1423.
5. Richeldi L, Wilson KC, Raghu G. Diagnosis idiopathic pulmonary fibrosis in 2018: bridging recommendations made by expert serving different societies. Eur Respir J, 2018; 52(3);1801485; DOI: 10.1183/13993003.01485-2018
6. Ley B, Collard HR, King TE Jr. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183(4):431-40.
7. Mayo Foundation for Medical Education and Research 2020.
8. Matson S, Lee J, Eickelberg O. Two sides of the same coin? A review of the similarities and differences between idiopathic pulmonary fibrosis and rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J, 2021; 57(5):2002533.
9. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet, 2017; 390(10103):1685-1699.
10. Hoffmann-Vold AM, Maher, TM, Philpot, EE  et al. The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements. Lancet Rheumatol, 2020; 2:e71–83.
11. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med, 2008; 177:1248–54.
12. Cottin, V., Brown, K.K. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD). Respir Res 20, 13 (2019). https://doi.org/10.1186/s12931-019-0980-7.
13. Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, et al. “ERS/ATS Task Force on Undifferentiated Forms of CTD-ILD”. An official European Respiratory Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features. Eur Respir J, 2015;46(4):976-87.
14. Barber CM, Burge PS, Feary JR, et al. Identifying causation in hypersensitivity pneumonitis: a British perspective. BMJ Open Respir Res, 2019; 6(1): 1-6
15. George PM, Spagnolo P, Kreuter M, et al; Erice ILD working group. Progressive fibrosing interstitial lung disease: clinical uncertainties, consensus recommendations, and research priorities. Lancet Respir Med, 2020; 8(9):925-934.
16. Cottin V, Wollin L, Fischer A, et al. Fibrosing interstitial lung diseases: knowns and unknowns. Eur Respir Rev, 2019; 28(151)180100; DOI: 10.1183/16000617.0100-2018
17. Hatabu H, Hunninghake GM, Richeldi L, et al. Interstitial lung abnormalities detected incidentally on CT: a Position Paper from the Fleischner Society. Lancet Respir Med, 2020; 8(7):726-737.
18. Putman RK, Gudmundsson G, Axelsson GT, et al. Imaging Patterns Are Associated with Interstitial Lung Abnormality Progression and Mortality. Am J Respir Crit Care Med, 2019; 200(2):175-183.