Грануломатоза с полиангиит (на Вегенер)

Представяне на клиничен случай

Грануломатозата на Вегенер (ГВ) е рядка мултисистемна автоимунна болест с неизвестна етиология. Характерен белег на болестта са формирането на некротизиращи възпалителни грануломи и развитието на васкулит в малките и средните кръвоносни съдове¹. ГВ спада към семейството на т.нар. ANCA (антинеутрофилни цитоплазмени антитела) – асоциирани васкулити (ANCA-associated vasculitides), което включва още микроскопския полиангиит и синдрома на Churg-Strauss. ГВ се характеризира с широк спектър от клинични изяви – от ограничена болест с некротизиращи грануломатозни възпалителни увреждания в дихателната система до тежък, животозастрашаващ васкулит, засягащ много органи².

Представяме клиничен случай на мъж на 45 г., бивш пушач (непушач от 6 год.), с оплаквания от хрема и запушване на носа (от 4 мес.), суха кашлица, бодежи в гърдите, субфебрилитет до 38°С от 2 месеца. Лекуван последователно със 7 различни антибиотика (Клиндамицин, Терцеф, Цефазолин, Зимакс, Аугментин, Таваник, Ципрофлоксацин). Амбулаторно болният е изследван за гъбични инфекции с негативен резултат, лекуван е за алергия към полени – без подобрение. На направена рентгенография на гръден кош се наблюдават разширени хилуси, петнисто засенчване в ляво долно белодробно поле и кръгла сянка в дясно средно белодробно поле (фиг. 1). Насочен е към белодробна специализирана болница за диагностично уточняване поради съмнение за злокачествена болест на белия дроб. Пациентът съобщава за артериална хипертония III-та степен, преживян инфаркт на миокарда преди 6 години, като преди една година му е поставен стент. При приемането в клиниката болният е бил в леко увредено общо състояние, с леко отслабено везикуларно дишане в лява белодробна основа. От направените изследвания са установени ускорена СУЕ (90мм), лекостепенна левкоцитоза (12х10⁹/л), нормална находка от урина и липсващи съществени отклонения от спирометрията и кръвните гозаве.

Фиг. 1. Фасова рентгенография на гръден кош

При пациента се проведе фибробронхоскопия, която показа ендоскопски данни за инфилтрация върху еперона за Б6 в ляво и Б7 в дясно. Взети са щипкови биопсии от видимо променените участъци. При хистологичното изследване на микроскопските препарати от бронхиална стена се установяват данни за тежък неспецифичен възпалителен процес:

- в епитела: плоскоклетъчна метаплазия; екзоцитоза на сегментоядрени неутрофилни и еозинофилни левкоцити между епителните клетки; формиране на няколко микроабсцеса (фиг. 2); участък с разязвяване;

Фиг. 2. Микроскопска снимка на бронхиална стена – плоскоклетъчна метаплазия, формиране на микроабсцес, оцв. хематоксилин/еозин, увел. х200

- в субмукозата: наличие на изключително тежък неспецифичен възпалителен процес, инфилтрация от неутрофилни левкоцити, еозинофилни левкоцити, лимфоцити, плазматични клетки; формиране на микроабсцеси; фибрин с много неутрофили и еозинофили; пролиферация на фибробласти и единични епителоидни клетки.

Поставена е диагноза грануломатоза на Вегенер – еозинофилен вариант.

При пациента се проведе и трансторакална иглено-режеща (true-cut) биопсия под ехографски контрол за потвърждаване на диагнозата. Хистопатологичният анализ на взетия материал показва белодробна тъкан с напълно заличен хистологично строеж – наблюдават се “сенки” от алвеоли (фиг. 3), некроза, ядрени остатъци, фибрин, еозинофили, по-малко лимфоцити и неутрофили, единични фибробласти, 2 гигантски клетки тип Лангханс (фиг. 4), некроза на съдова стена с частична деструкция на еластични влакна (фиг. 5).

Фиг. 3. Микроскопска снимка на „сенки” от алвеоли, некроза, ядрени остатъци, оцв. ХЕ, х400

Фиг. 4. Микроскопска снимка на белодробен паренхим със заличена структура, с инфилтрация от възпалителни клетки, некроза, гигантска клетка тип Лангханс, оцв.ХЕ, х200

Фиг. 5. Микроскопска снимка на кръвоносен съд от среден калибър, показваща частична деструкция на еластични влакна, обтурация, цепковиден лумен, оцв. за еластични влакна (в кафяво) по Вайгерт, х100

Благодарение на типичната хистологична картина в белодробния паренхим (паренхимна некроза, васкулит и грануломатозно възпаление) се потвърди диагнозата грануломатоза на Вегенер.

В диференциално-диагностичен план са обсъждани инфекция с атипични микобактерии, гъбична инфекция, туберкулоза, некротизираща пневмония.

Изследва се нивото на C-ANCA (цитоплазмени антитела срещу антигена на серинната протеиназа-3 в неутрофилните левкоцити, PR3-ANCA), което беше повишено и потвърждаващо диагнозата.

Започнато е лечение с кортикостероид и циклофосфамид и един месец по-късно пациентът е в подобрено клинично състояние, афебрилен, със значително резорбиране на рентгеноморфологичните изменения.

Допълнителна информация

ГП е рядка болест. Заболеваемостта ѝ в САЩ е 30 на 1 милион, а в Обединеното кралство – 250 на 1 милион. ГП се среща по-често сред индивиди със северно-европейски произход (около 90%) и е рядко срещана сред чернокожите. Сред европейската популация болест­та е по-често срещана при мъжете (м : ж = 1,5 : 1), а при жените по-често се наблюдава ограничен вариант на болестта. ГП може да засегна всяка възраст, но типично засяга лицата между 35-55 г. и е рядко срещана при децата¹. В описания случай се касае за мъж на 45 г., което е в съответствие с епидемиологията на болест­та за европейската популация.

Понастоящем етиологията е неизвестна. Вероятно в основата на болестта стои комплекс от взаимодействия между околната среда и макроорганизма, много от които са генетично детерминирани. В тъканната увреда участват клетъчни имунни процеси, водещи до разгръщането на възпалителната каскада¹.

Протичането на ГП е хронично, пациентите често съобщават за неспецифични общи оплаквания – фебрилитет, нощни изпотявания, лесна умора, загуба на апетит, загуба на тегло.

Специфичните оплаквания са свързани със засягане на отделни органи и системи¹:

• очи – конюнюктивит, еписклерит, увеит, васкулит на зрителния нерв, оклузия на ретинната артерия, оклузия на назолакрималния канал, проптоза на очната ябълка;
• УНГ – хроничен синуит (най-честото първоначално оплакване, при повече от 85% от пациентите), ринит и епистаксис (съответно 22% и 11% от пациентите), седловиден нос, серозен среден отит и загуба на слуха, стридор поради развитие на трахеални и субглотисни грануломатозни маси;
• бял дроб – засягането може да е асимптомно, неусетно, но може да е тежко и да протече фулминантно. Наблюдават се белодробни инфилтрати (71%), кашлица (34%), хемоптиза (18%), гръден дискомфорт (8%), диспнея (7% от пациентите), дифузна алвеоларна хеморагия – при 5 до 45% от болните;
• опорно-двигателен апарат – симетрични артралгии, засягащи малките и големите стави, артрит на големите стави, но рядко е деформиращ;
• бъбреци – бъбречно засягане (полулунен некротизиращ гломерулонефрит) се среща при 17% при първоначалното диагностициране на болестта и обикновено протича асимптомно, а при 11% от болните се среща бъбречна недостатъчност;
• нервна система – засягане на периферната нервна система се среща при 67% от пациентите, обикновено е в късните стадии на ГП – мултиплен мононеврит, сензомоторна полиневропатия, парализи на черепно-мозъчни нерви. Засягането на ЦНС включва васкулит на малките и средните артерии на главния и гръбначния мозък; грануломатозни маси, ангажиращи орбитата, зрителния нерв, менингите или мозъка;
• кожа – засягането ѝ се среща при 45% от пациентите с ГП, дължи се на васкулит и се изразява в обриви (палпираща се пурпура) и кожни улцерации;
• сърце – засягането му се среща при 10 до 20% от случаите и се изразява в перикардит и артериит на коронарните артерии. Некротизиращият васкулит на коронарните съдове може да доведе до миокарден инфаркт или внезапна смърт;

• гастро-интестинален тракт – коремни болки поради васкулит на спланхниковите съдове.

Първото писмено описание на болестта е от 1897 г. от Питър МакБрайд (Peter McBride). През 1931 г. Клингер описва 70-годишен пациент (лекар) с общи симптоми, ставни симптоми, възпаление на горните дихателни пътища (ГДП), седловиден нос, гломерулонефрит и белодробно засягане. През 1936 г. Фредерик Вегенер описва трима пациенти с подобни клинични белези и публикува характерните клинични и хистологични находки, поради което болестта носи неговото име като епоним¹. Поради членството на Ф. Вегенер в нацистката партия преди и по време на Втората световна война, през 2011 г. Американският колеж по ревматология, Европейската лига срещу ревматизма и Американското нефрологично дружество предлагат вместо с този епоним, болестта да се обозначава с описателна или етиология-базирана номенклатура. Препоръчаното име в литературата е „грануломатоза с полиангиит“ (ГП, granulomatosis with polyangiitis, GPA)³.

През 1954 г. Goodman и Churg представят окончателното описание на ГП, включващо триадата¹:

• системен некротизиращ ангиит;
• некротизиращо грануломатозно възпаление на ДП;
• некротизиращ гломерулонефрит.

В описания случай болният се представи със симптоми от засягане на горни дихателни пътища – хрема, бял дроб – кашлица и болка в гръдния кош, и конституционални – субфебрилитет.

Рутинните лабораторни изследвания при ГП са неспецифични. Наблюдават се¹:

• повишение на серумните нива на азотните тела и креатинина при бъбречно засягане;
• хипоалбуминемия;
• лека нормохромна нормоцитна анемия – при 50% от пациентите;
• левкоцитоза с неутрофилия;
• повишение на СУЕ и CRP при 90% от пациентите, като при лечение нивата им се нормализират;
• протеинурия, микроскопска хематурия, еритроцитни цилиндри при развитие на гломерулонефрит;
• положителен ревматоиден фактор при 2/3 от пациентите;
• наличие на антинуклеарни антитела – при 10 до 20% от пациентите;
• хипергамаглобулинемия – при някои пациенти, но компонентите на комплемента са в референтни граници.

В представения случай наблюдавахме ускорено СУЕ и левкоцитоза – белези на активно възпаление.

Откриването на С-ANCA при повече от 90% от пациентите с ГП предполага участието на хуморалния имунитет в патогенезата на болестта. При другите автоимунни васкулити (микроскопски полиангиит, синдром на Churg-Strauss) по-често се откриват перинуклеарни ANCA, насочени срещу миелопероксидазата в неутрофилните левкоцити (Р-ANCA, MPO-ANCA)¹. Участието на С-ANCA в патогенезата на ГП се подкрепя от изследването на Stegeman et al., показващо, че персистирането им по време на ремисия се свързва с релапс на болестта⁴. Нивата на ANCA обаче не могат да се използват за предвиждане на активността на болестта, респективно – за планиране на дългосрочна терапия⁵.

При in vitro опити с животински модели е установено, че когато неутрофилните левкоцити са активирани от възпалителни цитокини (напр. тумор-некрозисен фактор α) или микробни продукти, те експресират на повърхността си протеиназа-3 и миелопероксидаза. Антителата срещу тях (C-ANCA и P-ANCA) активират неутрофилните левкоцити и моноцитите чрез свързването си с експресираните по повърхността им антигени. По този начин се отключва каскада от процеси, улесняваща адхезията на левкоцитите към ендотелните клетки. След прикрепването си към ендотела, активираните чрез ANCA неутрофилни левкоцити отделят реактивни кислородни радикали и литични ензими, включително еластаза, протеиназа-3 и миелопероксидаза и по този начин увреждат съдовата стена².

Изследването за  ANCA има много голяма предиктивна стойност⁵. ANCA се откриват чрез серологични изследвания – имунофлуоресценция (ИФ) и ензимни методи (ELISA). Комбинирането на ИФ с ELISA увеличава чувствителността и специфичността при диагностицирането на ANCA-асоцииран васкулит съответно с 96 и 98,5%. За ГП е специфично наличието на C-ANCA¹. 88% от всички пациенти с ГП са положителни за C-ANCA при ИФ изследване, като при тежка форма на болестта положителен резултат за C-ANCA показват 87%, а при ограничена форма на болестта – 90%⁶. Когато се използват и двата метода (ИФ и ELISA), ANCA се откриват при почти 100% от пациентите с генерализирана ГП⁷.

При някои пациенти с ГП е възможно да се открият P-ANCA. При ИФ изследване 13% от пациентите с тежка ГП са положителни за P-ANCA, а от пациентите с ограничена болест – 10%⁶.

В описания случай титъра на C-ANCA не е изследван преди поставяне на диагнозата, а след това е установено неговото повишение.

Рентгенографските находки при ГП включват единични или множествени нодули или маси и се наблюдават при 2/3 от пациентите. Нодулите са дифузни и в 50% от случаите са кавитиращи. Други рентгенови промени, налюдавани при ГП, са дифузни алвеоларни засенчвания, дължащи се на дифузна алвеоларна хеморагия, ателектаза и обструктивен пневмонит следствие на бронхиална стеноза¹.

Находките на компютърна томография (КТ) и на високорезолютивна КТ включват консолидация на паренхима, локализирани или дифузни засенчвания тип „матово стъкло“ (ground-glass opacities) или и двете. Допълнително на КТ може да се видят стеноза на ларинкса или трахеобронхиалното дърво, задебеляване на бронхиалната стена, плеврата, плеврални изливи, лимфаденомегалия¹.

Тъй като ГП засяга и ГДП, логично е да се проведат образни изследвания и на главата, като рентгенографските изменения (костни деструкции, лигавични задебелявания) не са типични само за ГП. По-голяма информативна стойност има КТ на глава (промени в околоносните кухини) – патологични промени се откриват при 90% от пациентите с ГП¹.

В разгледания случай е направена рентгенография на пациента с данни за инфилтративни изменения двустранно и увеличение на хилусните лимфни възли. Първоначално се е обсъждала вероятността за злокачествено заболяване.

Спирометрията може да разкрие рестриктивен (масивни инфилтрати) или обструктивен (снижение на ФЕО₁ и ФЕО₁/ФВК) вентилаторен синдром, а дифузионният капацитет на белия дроб за въглероден оксид (D_LCO) може да е намален или, в случай на дифузен алвеоларен кръвоизлив, повишен. Внимание би следвало да се обърне и на спирометричните криви – ако те са изгладени, трябва да се подозира субглотисна стеноза или друга причина, водеща до обструкция на централните дихателни пътища¹.

В разгледания случай не се наблюдаваха патологично снижени показатели от спирометрията, нито от кръвно-газовия анализ, показващи функционално запазена белодробна функция.

Фибробронхоскопията е полезен метод при диагностиката на алвеоларна хеморагия (наличие на хемосидерин-съдържащи макрофаги в БАЛ), инфекция, ендобронхиални лезии. Трансбронхиалната биопсия има малка диагностична стойност при ГП поради неравномерното разпространение на възпалителните промени. Брохноскопията може да се приложи и с палиативна цел – напр. стентиране на обтурирана от грануломатозни маси трахея или главен бронх¹. В описания случай се наблюдаваха инфилтративни промени в бронхите за Б6 в дясно и Б6 в ляво.

Диагнозата на ГП обикновено се потвърждава чрез тъканна биопсия от мястото на активно засягане – най-често от бял дроб или бъбрек. Биопсия не се налага, когато има достатъчно клинични данни в подкрепа на диагнозата и мястото на евентуалната биопсия е неподходящо и това би било прекалено инвазивно изследване – напр. наличието на левкокластичен васкулит, белодробни нодули и положителен резултат за С-ANCA са достатъчни за поставянето на диагнозата ГП^1,5.

Бъбречната биопсия е по-лесна за изпълнение от белодробната и има по-голяма диагностична стойност. Типичната микроскопска находка е сегментен полулунен некротизиращ гломерулонефрит с минимално отлагане на имуноглобулини или компоненти на комплемента¹.

При липса на бъбречно засягане се предприема белодробна биопсия – отворена или торакоскопска. При микроскопското изследване може да се открият всички хистологични характеристики на ГП – паренхимна некроза, васкулит и грануломатозно възпаление, като трябва да се изключи хронична инфекция. Възпалителните инфилтрати са изградени от неутрофили, лимфоцити, плазмоцити, хистиоцити и еозинофили¹.

Слабо информативна е биопсията на ГДП – само при 15% от случаите се откриват характерните промени – грануломатозно възпаление, васкулит и некроза¹.

В описания случай за потвърждение на диагнозата се извърши и трансторакална иглено-режеща биопсия под ехографски контрол на формацията в левия бял дроб.

През 1990 г. Американският колеж по ревматология възприема критерии за диагнозата ГП преди широкото въвеждане на изследването за ANCA. Тези критерии се използват повече за включване на пациенти в клинични проучвания, отколкото за поставяне на диагнозата ГП⁸:

• възпаление на носа или устната кухина;
• патологична рентгенова находка;
• микрохематурия;
• грануломатозно възпаление при микроскопско изследване на биопсия.

При налични поне 2 от 4^-те критерия се поставя диагноза ГП⁸. Пациенти, при които има засягане само на ГДП или ДДП, се считат за страдащи от ограничена болест, а тези, при които има засягане и на други органи, напр. бъбреци, се включват в групата с генерализирана или тежка форма на болестта^1,5. В разгледания случай се касае за едновременно засягане на горни и долни дихателни пътища и белодробен паренхим, без ангажиране на бъбреци (без хематурия).

Диференциална диагноза би следвало да се прави с останалите васкулити (микроскопски полиангиит, нодозен полиангиит), синдрома на Goodpasture, синдрома на Churg-Strauss, различните видове гломерулонефрити, саркоидоза, системен лупус, бактериални и микотични пневмонии, пневмония, причинена от Pneumocystis (carinii) jiroveci, малигнени болести на кръвта, злоупотреба с кокаин и др.¹

Основните медикаменти, използвани за лечението на ГП, са кортикостероидите и цитотоксичните агенти (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн), биологични агенти (ритуксимаб), използвани самостоятелно или в комбинации¹. При описания случай се постигна ремисия чрез комбинирана терапия с кортикостероид и циклофосфамид.

Като цяло Вегенеровата грануломатоза е рядка болест и често бива пропускана, засяга целия организъм и при ненавременна диагноза и лечение води до тежка инвалидизация и смърт. За поставяне на диагнозата е необходима комплексна оценка на клинични признаци, лабораторни данни, рентгенологична и хистоморфологична находка, т.е. тя е клинико-рентгено-патологична и налага тясно сътрудничество между клиницист, рентгенолог и патолог за достигане до правилния извод в полза на пациента.

Литература:

1. PapadopulosPJ, Diamond HS. Wegener’s Granulomatosis. available at: http://emedicine.medscape.com/article/332622
2. Nelson D., Specks U. Granulomatosis with poliangiitis (Wegener’s). In: Orphan Lung Diseases, Cordier J-F (Edt). European Respiratory Monograph. ERS, Plymouth, UK, 2011: 283-285
3. Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, et al. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener‘s): an alternative name for Wegener‘s granulomatosis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 704
4. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, de Jong PE, Kallenberg CG. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med  1994; 120(1): 12-17
5. ACCP Pulmonary Medicine Board Review: 25th Edition, American College of Chest Physicians, 2009, USA
6. Wegener‘s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Limited versus severe Wegener‘s granulomatosis: baseline patient data on patients in the Wegener‘s granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum 2003; 48(8): 2299-2309
7. Moosig F, Lamprecht P, Gross WL. Wegener‘s Granulomatosis: the current view. Clin Rev Allergy Immunol 2008; 35(1-2): 19-21

8. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener‘s granulomatosis. Arthritis Rheum 1990;33(8):1101-1107