Грануломатоза на Wegener

Грануломатозата на Wegener (WG) е най-често срещаният васкулит, засягащ съдовете на горните и долните дихателни пътища (ГДП и ДДП) – синуси, уши, назофаринкс, орофаринкс, трахея, бронхи, белодробен паренхим и бъбреците с варираща степен на васкулитни прояви в други органи и системи. Клиничните прояви зависят от засегнатия орган. Симптоми от страна на ГДП присъстват в > 90% от пациентите и те често предшестват появата му. Белият дроб и бъбреците се засягат в 55-85% от случаите. По-благоприятна е прогнозата при пациенти със засегнати само един или два органа. Някои класически симптоми могат да липсват в началните фази на болестта и да се развият месеци или години след появата и¹.

Главните хистопатологични особености при WG включват: некротизиращ васкулит, засягащ артериоли, венули и капиляри, огнищна хронична възпалителна реакция (гранулом), паренхимна некроза. В засегнатите органи обикновено се наблюдават добре оформени саркоидоподобни грануломи, изградени от гигантски многоядрени клетки, епителоидни клетки и колекция от хистиоцити. Ранните белези са фибриноидна некроза и тромбози вътре в съдовия лумен. По-късно фиброзата на съдовите стени е резултат от стенозата или облитерацията на лумена. Класическите хистологични белези могат да липсват, ако е получен малък или непредставителен биопсичен материал. Някои инфекции (в частност микобактериални или гъбични) могат да доведат до образуване на гранулом и васкулитен отговор, затова при някои грануломи или некротични лезии трябва да се извърши специално оцветяване за киселинно устойчиви бактерии и гъби.

Хистологичните особености на капилярита, усложняващ WG, са неспецифични. Преобладаващите белези включват ДАХ, възпаление и некроза на важните алвеоларни капиляри, грануломатозен васкулит или обширни паренхимни некрози, липсващи при WG. Подобна е характеристиката на бъбречните лезии при WG като лек огнищен или сегментен гломерулонефрит. Може да се наблюдава и дифузен некротизиращ гломерулонефрит с фулминантно протичане. Грануломатозен васкулит е наблюдаван само при 6-15% от бъбречните биопсии при пациенти с WG¹.

Горни дихателни пътища са ангажирани при > 90% от пациентите с WG. Рентгенографското и компютърно-томографското изследване (КТ) на синусите показват нарушения при > 80% от пациентите с WG. Засягането на ушите (като възпаление на средно ухо, оталгия, мастоидит, загуба на слуха) присъства при 30-50% от пациентите, назофаринксът е ангажиран в 60-80%. Клиничните прояви включват: епистаксис, перфорация на носната преграда, персистираща назална конгестия или болка, язви по лигавицата, седловидна деформация на носа. Въпреки честото засягане на ГДП, хистологичното доказване е трудно. Биопсиите от горния респираторен тракт често показват неспецифични белези на некроза и хронично възпаление, което налага изследването на по-голям брой биопсии от засегнатите места¹.

Нарушения на трахея и бронхи. Грануломатозното възпаление на трахеята или главните бронхи причиняват стеноза на трахеята в 10-30% от пациентите с WG. Симптомите включват задух, хриптене или стридор. Трахеалното или бронхиалното ангажиране е неизменно свързано с това на назофаринкса или синусите. Трахеалната стеноза обикновено е локализирана на 3-5 cm под глотиса, но по-голямо е включването на дисталната трахея или главните бронхи. Спирометрията може да регистрира обструкция на ГДП. Спиралната КТ показва по-обективно степента на стенозата на въздушните пътища. Ендобронхиалната биопсия обикновено показва неспецифични промени (като некроза или възпаление). Диагнозата на трахеалното и ендобронхиалното ангажиране при пациенти с доказана WG трябва да се предполага, при условие че са налице клинични данни, дори когато биопсиите са неспецифични. Тежката стеноза на трахеята и бронхите следва да се лекува с Nd:YAG лазер, дилатация, ендотрахеално апликиране на кортикостероиди или поставяне на силиконови стендове. При тежката обструкция на ГДП се налага трахеостомия¹.

Белодробни нарушения. Нарушенията на рентгенографиите на гръдния кош са отбелязани при > 70% от пациентите с WG. Характерни са единични или множествени нодули или нодулерни инфилтрати (със или без кавитации). Други белези са: локални пневмонични инфилтрати, масивни лезии, плеврални изливи, стенози на трахеята или бронхите или ателектази. Обширните алвеоларни или смесени интерстициални и алвеоларни инфилтрати могат да бъдат видени при белодробния капиларит и ДАХ². Компютърната томография на гръден кош показва типични нодули, кавитарни лезии или локални инфилтрати при активно заболяване, септални връзки, паренхимни белези, нерегулярни плеврални усложнения или стенози на големи дихателни пътища, разграничаващи хронична от активна болест³.

Отворената (торакоскопска) белодробна биопсия обикновено е необходима за установяване на диагнозата WG, тъй като количеството на добитите ендобронхиални и трансбронхиални биопсии е малко (3-18%)¹. Противно на това, този тип биопсии при ДАХ нямат диагностична стойност поради факта, че показват неспецифични белези на капиларит^{1, 2}. Повече от 90% от пациентите с белодробен капиларит при WG имат дифузен некротизиращ ГН с фулминантно протичане². Ако микроскопската хематурия или бъбречната недостатъчност са очевидни, то препоръчително е да се извърши перкутанна бъбречна биопсия. Бързо прогресиращият некротизиращ ГН е със слаб имунен отговор и е характерен за WG в контекста на ДАХ^{1, 2}. Както при другите ANCA синдроми, предполагаемата диагноза ДАХ може да бъде поставена на база на клинични и радиографски данни, циркулиращи c-ANCA и бронхоскопия с БАЛ.

Бъбречни нарушения. Гломерулонефритите с незначителен имунен отговор се срещат при 70-85% от пациентите с WG в хода на болестта, но тежките бъбречни увреждания присъстват само при 11-17% от пациентите¹. Микроскопската хематурия или протеинурия предшестват нарушенията на бъбречната функция. Бъбречните нарушения могат да прогресират бързо (за няколко дни) или бавно в течение на месеци или години. За нещастие 11-32% от пациентите развиват терминална бъбречна недостатъчност, нуждаейки се от диализа^{1, 4}. Бъбречната трансплантация е възможност за пациенти с терминална бъбречна недостатъчност при условия, че WG е в пълна ремисия.

Други органни нарушения. Общи нарушения, като гадене, умора, висока температура, загуба на тегло, се срещат при около 30-50% от пациентите с WG. Недеформиращи полиартрити се срещат при две трети от пациентите и паралелно с активността на заболяването. Кожните лезии се развиват при 20-50% от пациентите в хода на болестта. Появяват се палпируема пурпура, подкожни възли, папули, петехии, язви, неспецифични еритеми, макулопапулозни обриви. Сърдечни нарушения рядко се откриват ante mortem, но могат да се срещнат коронарен артерит, перикардит, кардиомиопатия, проводни нарушения или животозастрашаващи аритмии. Гастроинтестинални прояви се диагностицират при < 10% от пациентите. Очни нарушения се срещат и при 20-50% от пациентите с WG. Увреждане на ЦНС или ПНС се среща при по-малко от 4% от пациентите в ранния стадий на WG, но в течение на болестта се развива при 10-34% от тях¹.

Значителното увеличение на СУЕ и С-реактвния протеин са характерни за активно генерализирано заболяване. Те обаче могат да бъдат нормални при активно заболяване, когато е ангажиран само един орган. Регулярното изследване на СУЕ и С-реактивен протеин е полезно за проследяване на болестта, но увеличаването им също отразява съпътстваща инфекция. Автоантителата директно срещу с-ANCA присъстват при > 90% от пациентите с активно генерализирана WG и в 40-70% от пациентите с активна локална WG. Промените в с-ANCA обикновено корелират с активността на болестта и не се влияят от инфекции. Титрите на с-ANCA обаче при 30-40% от пациентите могат да персистират при пълна ремисия. Освен това нарастването на титрите на с-ANCA не винаги предсказва рецидив. Серийни изследвания на с-ANCA дават полезна информация за клиничните данни, но решението за лечение не трябва да се осланя изключително на титъра на с-ANCA. За разлика от CSS, периферната еозинофилия не е белег за WG^{1, 5, 6}.

Cyclophosphamid (1-2 mg/kg/ден орално), комбиниран с кортикостероиди (като prednisolone mg/kg/ден или еквивалент в съответстваща доза) за начално лечение е средство на избор при WG^{1, 7, 8}. С този режим ремисия се постига в 70-93% от случаите, като честотата на ранната смъртност се намалява с над 15%^{1, 7}. Оптималната дозировка на кортикостероидите и честотата на нарастване не са проучени в рандомизирани проучвания. Дозировката и продължителността трябва да бъде индивидуализирана, базирана на състоянието и интензивността на заболяването, клиничния отговор и присъствието или отсъствието на ефект от страна на кортикостероидите. За нефулминантните случаи е опит­вана доза на prednisolone до 30 mg/дневно (или еквивалент) за 6-8 седмици и до 10 mg/ден за 4-6 месеца. След това може да се използва ниска доза prednisolone (10-20 mg периодично дневно) и спиране на кортикостерои­дите за 9 месеца. Рецидиви се срещат при 30-50% от пациентите, но обикновено с лош отговор към терапията^{1, 8}. Препоръчва се терапията да продължи минимум 12-18 месеца. Интермитентните интравенозни пулсове с cyclophosphamid са с по-ниска токсичност, отколкото ежедневния перорален прием, но са по-малко ефективни за поддържане на трайна ремисия¹. Усложненията на васкулита (като цереброваскуларни инциденти, миокардeн инфаркт, бъбречна недостатъчност, хипертензия) или усложненията на cyclophosphamid (като опортюнистични инфекции, неоплазми) допринасят за по-късната заболеваемост и смъртност^{7, 9}. Продължителното лечение с cyclophosphamid обаче е свързано с много усложнения, включително и малигнитет⁸. Последните препоръки за начално лечение вкючват cyclophosphamid и кортикостероиди за 3-6 месеца (до постигане на ремисия), последвано от поддържаща терапия с по-малко токсични средства (като methotrexat или azathioprine) ^7,8. Освен това пероралното или венозното даване на methotrexat веднъж седмично може да се използва при пациенти като начална терапия при неживотозастрашаваща WG, освен като поддържаща терапия след постигане на ремисия с cyclophosphamid или за пациенти със сериозни странични реакции от него^{1, 8}. Тъй като methotrexat се елиминира чрез бъбреците, токсичността му се увеличава със степента на бъбречна недостатъчност. Подобен успех е описан при други имуносупресивни или цитотоксични агенти (като azathioprine, cyclosporin А, mycofenolat mofetil, leflunomide  и 15-desoxypergaline, но данните са потвърдени от малко на брой и нерандомизирани проучвания^{1, 8, 10-12}. Azathioprine е по-малко ефективен за индукция на ремисия в сравнение с cyclophosphamid, но е ефективен колкото него за поддържане на ремисията след въвеждане с cyclophosphamid и кортикостероид^{7, 8}.

Други терапевтични възможности. С подобен отговор са цитирани различни моноклонални антитела при пациенти с лош отговор към конвенционалната терапия антитяло директно срещу CD20), антитимуцитен глобулин, моноклонално антитяло срещу CD4 клетките, Campath-H (моноклонално антитяло срещу CD52) и инхибитор на TNF-a(като infliximab и etanercept)^{8, 13-17}. Обаче последните рандомизирани двойно слепи плацебо-контролирани проучвания показват, че добавянето на etanercept в конвенционалната терапия (cyclophosphamid или methotrexat плюс кортикостероид) не променя честотата в поддържането на ремисия, тежестта на появата на заболяване или качеството на живот¹⁸. Не такъв подобен отговор към infliximab е бил цитиран сред пациенти с лош отговор към конвенционалната терапия^{16, 17}. Trimethoprime/sulfamethoxazole e със съмнителен ефект за начална терапия за WG, но може да бъде използван като допълнително средство. В едно рандомизирано, плацебо-контролирано проучване добавянето на trimethoprime/sulfamethoxazole в доза 160 mg/800 mg два пъти дневно намалява честотата на рецидив при пациенти с WG, лекувани с cyclophosphamid и prednisolone¹⁸. Поради ниската си токсичност той може да бъде обсъждан като допълнителна терапия за персистираща болест, лекувана с cyclophosphamid и кортикостероид ¹.

Литература

1. Lynch JP III, White E, Tazelaar H, et al. Wegener’s granulomatosis: evolving concepts in treatment. Semin Respir Crit Care Med 2004; 25: 491-521
2. Lynch JP III, Leatherman JW. Alveolar hemorrhages; In Fishman AP (ed): Fishman’s pulmonary Diseases and Disorders, ed 3. McGraw Hill, New York, 1998, pp 1193-1210
3. Lohrmann C, Uhl M, Kotter E, et al. Pulmonary manifestations of Wegener granulomatosis: CT findings in 57 patients and a review of the literature. Eur J Radiol 2005; 53: 471-477
4. Weidner S, Geuss S, Hafezi-Rachti S, et al. ANCA-associated vasculitis with renal involvement: an outcome analysis. Nephrol Dial Trasplant 2004;19: 1403-1411
5. Keogh KA, Specks U: Churg-Strauss syndrome: clinical presentation antineutrophil cytoplasmic antibodies, and leukotriene receptor antagonists. Am J Med 2003; 115: 284-290
6. Guillevin L, Pagnoux C, Mouthon L. Churg-Strauss syndrome. Semin Respir Crit Care Med 2004; 25: 535-545
7. Jayne D, Rasmussen N, Andrassi K et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349: 36-44
8. Hellmich B, Lamprecht P, Gross WL. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 25-32
9. Seo P, Min YI, Holbrook JT, et al. Damage caused by Wegener’s granulomatosis and its treatment: prospective data from the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET). Arthritis Reum 2005; 52: 2168-2178
10. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004; 51: 278-283
11. Metzler C, Fink C, Lamprecht P, et al. Maintenance of remission with leflunomide in Wegener’s granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 315-320
12. Schmitt WH, Birck R, Heinzel PA, et al. Prolonged treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with 15-deoxyspergualin: an open study in seven patients. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1083-1092
13. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005; 52: 262-268
14. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, et al. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 180-187
15. Schmitt WH, Hagen EC, Neumann I, et al. Treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int 2004; 65: 1440-1448
16. Mukhtyar C, Luqmany R. Current state of tumour necrosis factor α blockade in Wegener’s granulomatosis. Ann Rheum Dis 2005; 64(suppl 4): iv31-iv36
17. Booth A, Harper L, Hammad T, et al. Prospective study of TNF alpha blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 717-721
18. WGET research group: Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl J Med 2005; 352: 351-361

19. Stegeman CA, Cohen Tervaert JW, de Jong PE, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener’s granulomatosis. Dutch Co-trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med 1996; 335: 16-25