Фармакологични мишени и фармакотерапевтични стратегии при интерстициална белодробна болест, асоциирана със системна склероза

Брой № 5 (63) / декември 2021, Интерстициална белодробна болест при системна склероза

Използвани съкращения

ИББ – интерстициална белодробна болест

СС – системна склероза

 

Системната склероза (СС) е мултиорганна болест на съединителната тъкан, характеризираща се с микроангиопатии, имунна дисрегулация и фиброзни промени, засягащи кожата и вътрешните органи1,2. При субпопулация от пациентите със СС се развива интерстициална белодробна болест (ИББ), характеризираща се с възпаление, фиброза и прогресивно ремоделиране на белите дробове, което може да доведе до дихателна недостатъчност2-4. Въпреки че патогенезата на СС далеч не е напълно изяснена, множество патогенни механизми и различни типове клетки са замесени в болестния процес и в частност в развитието на ИББ2,5. Счита се, че активирането на фибробластите и тъканната фиброза възникват в следствие на хронични съдови увреждания, персистираща ендотелна и имунологична активация1-3. Ключова роля играе освобождаването на различни разтворими медиатори и автакоиди, в т.ч. ендотелин-1, хемокини и растежни фактори, което наред с повишената експресия на адхезионни молекули и тромбоцитната активация води до рекрутиране и активация на имунни възпалителни клетки: тип 2 Т-хелпъри (Th2), които секретират трансформиращия растежен фактор-β (TGFβ), интерлевкин 13 (IL-13) и IL-4, за които е известно, че стимулират фиброгенезата; В клетки, които продуцират автоантитела и IL-6; макрофаги, които освобождават TGFβ, IL-1 и IL-6 и дендритни клетки, които секретират тип 1 интерферон (IFN)1,2. Освен това, активираните тромбоцити могат да повишат производството на митогенни сигнални молекули и автакоиди като тромбоцитен растежен фактор (PDGF), тромбин, тромбоксан, серотонин и тромбоцитен фактор 4 (PF4)1,2,4. Всички тези медиатори допринасят за фенотипната диференциация на фибробластите в миофибробласти, които на свой ред са отговорни за генерирането на реактивни кислородни видове (ROS), TGFβ, съединителнотъканния растежен фактор (CTGF/CCN2) и PDGF1,2,5-8. Важна роля играят и други митогенни и проангиогенни медиатори като съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF)6,7. Сигналните каскади, активирани от пептидните и липидните автакоиди, могат допълнително да модулират производството на извънклетъчен матрикс1,4. Тези механизми очертават основните фармакологични мишени за специфично модулиране на тъканното ремоделиране и прогресията на клиничната картина при ИББ, възникваща на фона на СС (ИББ/СС)1,2,5 (Фиг. 1).

 

 

Фиг. 1. Схематично представяне на патогенезата на СС и на възможните фармакотерапевтични стратегии за нейното модулиране (по Campochiaro & Allanore, 2021)4. Наличните данни сочат, че специфичното активиране на мезенхимните клетки и свързаната с него фиброза, лежаща в основата на ССк, се индуцират от съдово увреждане и ендотелна активация, водеща до неконтролирана възпалителна/имунна реакция. Обозначени са основните медиатори, цитокини и клетки, въвлечени в патологичния процес, както и най-важните подходи за фармакологичен контрол. Съкращения: VEGF = съдов ендотелен растежен фактор; PF4 = тромбоцитен фактор 4; DAMPS = damage associated molecular patterns; TLR4 = toll-подобен рецептор 4; JAK = Янус киназа; PPAR = рецептори, активирани от пероксизомния пролифератор; ROS = реактивни кислородни видове; TGF = тъканен растежен фактор; CTGF = растежен фактор на съединителната тъкан; PDGF = тромбоцитен растежен фактор.

 

 

В настоящия обзор накратко са прегледани фармакологичните характеристики на потенциалните терапевтични средства за лечение на това заболяване, с фокус върху най-авангардните болест модифициращи лекарства. Имуносупресорите mycophenolate mofetil (MFF) и cyclophosphamide, намиращи широко приложение за лечение на това състояние, са с добре установени фармакологични ефекти и клинична роля и обсъждането им е извън фокуса на тази публикация.

 

 

Антифибротични лекарства

 

Nintedanib

 

Nintedanib e нискомолекулен неселективен инхибитор на няколко рецепторни тирозинкинази, които имат значение за патогенезата на ИББ, като има афинитет към техния АТФ-свързващ домейн1,5,7,9. Nintedanib инхибира тирозинкиназната активност на VEGFR-1, -2 и -3 (IC50 стойности в диапазона 13–34 nmol/L), FGFR-1, -2 и -3 (37–108 nmol/L), PDGFR-α (59 nmol/L) и PDGFR-β (65 nmol/L), при клинично релевантни концентрации, като по този начин възпрепятства кръстосаното автофосфорилиране на рецепторните хомодимери и блокира инициирането на съответната сигнална каскада10. Характеризира се с персистиращ над 32 часа инхибиращ ефект по отношение активирането на VEGFR-2 рецепторите in vitro. Освен това е установено, че nintedanib блокира тирозинкиназния каталитичен домейн на FLT-3 рецепторите, както и нерецепторните тирозинкинази Lck, Lyn и Src (с IC50 стойности в диапазона 16–195 nmol/L), но на този етап оставя неясно доколко това има пряко отношение към клиничната ефективност на лекарството10.

 

При различни експериментални системи е установено, че nintedanib потиска индуцираната от растежния фактор пролиферация на различни клетъчни популации (в т.ч. белодробни фибробласти, изолирани от пациенти с белодробна фиброза), инхибира индуцираната подвижност и миграцията на фибробласти и TGF-β-стимулираната диференциация от фибробласти към миофибробластна диференциация в белодробни фибробласти от пациенти с IPF; модулира повишената про-ММР-2 активност и секреция на ММР-2 в белодробните фибробласти; намалява секрецията на TIMP-2 и TGF-β-индуцирана секреция и отлагане на колаген в белодробните фибробласти4,6,9,10.

 

Nintedanib проявява противовъзпалителни ефекти, както е показано от значително намаляване на броя на лимфоцитите и неутрофилите в бронхоалвеоларния лаваж, намаляване на възпалителните цитокини и намаляване на възпалението и образуването на грануломи при хистологичния анализ на белодробната тъкан4,10.

 

Фармакокинетичните свойства на лекарството са проучени при здрави доброволци и при пациенти с авансирали неопластични заболявания10. Максималните плазмени концентрации на nintedanib се достигат приблизително 2-4 часа след перорално приложение и след това намаляват биекспоненционално. Nintedanib се метаболизира чрез хидролиза на естерната функция, което води до формиране на метаболит с карбоксилна група (BIBF 1202), който на свой ред се метаболизира под действие на уридиндифосфоглюкуронилтрансферазите UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 и UGT1A10 и полученият глюкуронид BIBF1202 се отделя с изпражненията. По-малко от 1% от приложената доза се елиминира с урината. Крайният елиминационен полуживот на nintedanib е около 10-15 часа. Кумулирането след многократно двукратно дневно дозиране е незначително. Полът и бъбречната функция нямат влияние върху фармакокинетиката на nintedanib. Вариациите, породени  от етническата принадлежност, ниското телесно тегло, старческата възраст и тютюнопушенето не налагат корекция на дозата. Прилагането на nintedanib при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане не се препоръчва, а тези с леки нарушения на чернодробната функция трябва да бъдат внимателно мониторирани и при необходимост дозата да се коригира10.

 

Nintedanib има нисък потенциал за лекарствени взаимодействия, особено с лекарства, метаболизирани от системата на цитохром Р450 оксидазите със смесени функции. Няма клинично значими фармакокинетични взаимодействия между nintedanib и pirfenidone, но нежеланите реакции могат да бъдат адитивни. Nintedanib e субстрат на мембранния транспортер P-gp и в малка степен на CYP3A4, което налага проследяване на поносимостта му при пациенти, получаващи едновременно инхибитори на тези протеини. Съвместното приложение на nintedanib с индуктори на P-gp и CYP3A4 трябва да се избягва или да се обмисли избор на алтернативни съпътстващи лекарства, които имат малък или никакъв потенциал за индукция на мембранния транспортер4,10.

 

Като VEGFR инхибитор nintedanib може да увеличи риска от кървене, което налага прилагането му на фона на пълна антикоагулантна терапия да бъде провеждано с особено внимание, мониториране и то само след оценка на съотношението полза-риск10.

 

При изследвана доза от 200 mg два пъти дневно nintedanib не повлиява QT-интервала и  няма проаритмичен потенциал10.

 

SENCSIS, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване оценява ефикасността и безопасността на пероралното лечение с nintenadib (150 mg два пъти дневно) за най-малко 52 седмици при пациенти с ИББ, асоциирана със СС (ИББ/СС). В проучването SENSCIS 50% от субектите са имали дифузна СС и са били на фоново лечение с MMF. Субектите са имали диагноза СС, като е налице фиброза, засягаща поне 10% от белите дробове. Основната крайна точка е годишният темп на редукция на форсирания витален капацитет (ФВК). Ключови вторични крайни точки са абсолютните промени спрямо изходното ниво в модифицирания кожен скор по Rodnan (mRSS) и в общия резултат от респираторния въпросник на St. George (SGRQ). Нито една от двете вторични крайни точки не постига статистическа значимост, което подчертава вариабилността и лошата възпроизводимост на mRSS и съмнителната приложимост на SGRQ за оценка на диспнеята при ИББ/СС. Коригираната годишна скорост на промяна на ФВК е -52,4 ml годишно в групата на nintedanib и -93,3 ml годишно в групата на плацебо (разлика, 41,0 ml годишно; 95% [CI], 2,9–79,0; P = 0,04)1.

 

Диарията е най-честата нежелана реакция, като е докладвана при 75,7% от пациентите в групата на nintedanib и при 31,6% от тези в групата на плацебо1,10.

 

Nintedanib е одобрен за лечение на ИББ/ССк от FDA през 2019 г. и EMA през април 2020 г.

 

 

Pirfenidone

 

Pirfenidone е синтетичен антифибротичен медикамент, който понастоящем е одобрен за лечение на пациенти с идиопатична белодробна фиброза1,4. Проучванията при различни in vitro модели показват, че pirfenidone инхибира пролиферацията на фибробластите и диференциацията до миофибробласти и блокира активирането на TGF-β и STAT-3 сигналния път1,4. Pirfenidone има добре установени антифибротични и противовъзпалителни свойства в различни in vitro системи и животински модели на фиброза. Освен това pirfenidone намалява продукцията на тумор некротизиращия фактор алфа и на IL-1β1,4. Безопасността и ефикасността на pirfenidone са оценени в рамките на отворено, 16-седмично проучване от фаза II при пациенти с ИББ/СС (LOTUSS), рандомизирани 1:1 към 2- или 4-седмично титриране на pirfenidone (от 801 mg дневно до 2403 mg дневна поддържаща доза (проучване) или плацебо. В рамките на проучването е разрешено провеждането на  съпътстваща фонова имуносупресивна терапия. Критериите за допустимост включват продължителност на болестта ≤ 7 години, % прогнозиран ФВК > 50% и белодробен дифузионен капацитет за въглероден оксид (DLCO) > 40%. Първичната крайна точка е оценката на нежеланите събития, вторичните крайни точки са промяната в % прогнозирания ФВК и DLCO, mRSS и докладваните от пациентите резултати (индекси на изходно ниво на Mahler и преходна диспнея, въпросника Health Assessment Questionnaire – Disability Index /HAQ-DI/ и глобална оценка на пациента). В проучването са включени 63 пациенти, като при повечето от тях (96,8%) са установени нежелани събития, особено по време на периода на титриране на дозата. Най-честите нежелани реакции са гадене, главоболие и умора и са докладвани независимо от схемата на титруване. Същевременно в групата с 2-седмично титриране повече пациенти са преустановили лечението в сравнение с групата, лекувана по 4-седмичната титрационна схема. Важно е да се отбележи, че 63,5% от пациентите са били на съпътстваща имуносупресивна терапия с MMF, но това не повлиява поносимостта. Не е наблюдавана промяна в клиничното състояние и не може да се направи заключение за ефикасността на тази интервенция. На основата на тези данни обаче е стартирано проучването Scleroderma Lung Study III, където pirfenidone се използва в комбинация с MMF (clinicaltrials.gov NCT03221257)4.

 

 

JAK/STAT инхибитори

 

JAK/STAT сигналният път е въвлечен в реализирането на клетъчните ефекти на няколко проинфламаторни цитокини и растежни фактори, в т.ч. на няколко важни медиатори, въвлечени в патогенезата на системната склероза като IL-4, IL-6, IL-13 и интерфероните. STAT3 е елемент от тази сигнална каскада и играе ключова роля при фиброзата на кожата и белите дробове. Tofacitinib е неселективен JAK инхибитор, блокиращ изоформите JAK1-3, който демонстрира мощен антифибротичен ефект при различни миши модели на СС4.

 

Безопасността и ефикасността на tofacitinib при СС наскоро бяха проучени в рамките на 6-месечно, двойно-сляпо, рандомизирано плацебо-контролирано проучване от фаза I/II, проведено при пациенти с ранна дифузна кожна СС (дкСС) (≤ 60  месеца)4. Tofacitinib е приложен в доза от 5 mg два пъти дневно, като провеждането на фонова имуносупресивна терапия е било допустимо. Първичният резултат е делът на пациентите, които са имали сигнификантни нежелани събития. Вторичните крайни точки са оценката на mRSS на 6-ия месец, HAQ-DI, глобални оценки на ефективността от пациентите и лекарите и композитната крайна точка на American College of Rheumatology: индекс на комбиниран отговор при системна склероза (CRISS). Петнадесет пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1. Тринадесет пациенти са на стабилна дневна доза имуносупресивни лекарства (12 на mycophenolate mofetil (MMF) и 1 на метотрексат (MTX)). В рамките на периода на проучването tofacitinib се понася добре, като нито един пациент не е имал нежелани събития с тежест ≥ степен 3. Наблюдава се тенденция към подобряване на сурогатите за клинична ефективност. Това предварително проучване дава основание за по-нататъшната оценка на tofacitinib при СС4.

 

 

PPAR агонисти

 

Lanifibranor е малка молекула, която активира всичките три изоформи на PPAR рецепторите. В предклинични модели на СС е показано, че лекарството намалява фиброзните изменения в кожата и белите дробове. Проведено е проучване от фаза 2 на lanifibranor (FASST) при пациенти с ранна дкСС (с продължителност на болестта < 36 месеца). В проучването е било допустимо провеждането на фонова имуносупресия. Резултатите от изпитването все още не са публикувани в реферирано медицинско списание, но са представени предварителните данни. Включени са общо 145 пациенти: 48 пациенти са лекувани с lanifibranor 1200 mg дневно, 49 пациенти с lanifibranor 800 mg дневно и 48 с плацебо. На 48 седмица не се наблюдава значителна промяна в mRSS сред трите групи (−3,7 в групата с 800 mg, −4,3 в групата с 1200 mg и −4,9 в групата на плацебо). Lanifibranor показва добър профил на безопасност, като само при един пациент е документиран периферен оток в групата, лекувана с 1200 mg4.

 

 

Тромбинови антагонисти

 

Понастоящем има множество доказателства, че коагулацията играе ключова роля във възникването и прогресията на различни на възпалителни и фибропролиферативни реакции по време на заздравяването на рани, както и в контекста на различни  патологични състояния, в т.ч. системната склероза, което обуславя интереса към проучване на антикоагулантите като потенциална терапевтична модалност при IPD4,8,11,12. Установено е, че директният инхибитор на тромбина dabigatran атенюира висцералната фиброза при миши модел на ССк12. Освен това е доказано, че тромбинът стимулира пролиферацията на фибробластите и миофибробластната им трансформация4. Dabigatran е проучен в рамките на 6-месечно, фаза 1, проспективно, едноцентрово, отворено проучване при пациенти със СС с ИББ, като е прилаган в доза 75 mg два пъти дневно. Поради повишения риск от кървене, анамнестичните данни за стомашно-чревен кръвоизлив или стомашна антрална съдова ектазия са били изключващ критерия в това проучване. Анализираните крайни точки включват докладваните от пациентите субективни данни, тестове за оценка на белодробна функция и mRSS на 3 и 6 месеца. Включени са общо 15 пациенти. През периода на проучването не са наблюдавани сериозни нежелани реакции и дабигатран се понася добре. Наблюдавано е значително подобрение на mRSS (− 6,6 ± 6,4, p = 0,002), но не е регистрирана значима модификация в белодробните функционални тестове (ФВК, FEV1 и DLCO)4.

 

 

Ендотелинови рецепторни антагонисти

 

Bosentan е неселективен антагонист на ендотелиновия рецептор, използван при лечението на белодробна хипертония. Известно е, че ендотелиновата система участва в патогенезата на СС и на тази основа се очаква фармакологичното ѝ антагонизиране да забави прогресията на ИББ/СС. Проведено е проспективно, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване за оценка на промените в 6-минутното тестово разстояние, ФВК и DLCO промените. В проучването са включени 163 пациенти, като 77 са рандомизирани да получават bosentan, а 86 са рандомизирани да получават плацебо за 12 месеца. Не се наблюдава значителна разлика между двете рамена по отношение на 6-минутното пешеходно разстояние. Няма смъртни случаи в тази експериментална група. ФВК и DLCO остават стабилни. В заключение, тези данни не подкрепят използването на ендотелинови рецепторни антагонисти като терапевтична интервенция при ИББ/СС1.

 

 

Моноклонални антитела

 

Rituximab, моноклонално антитяло, което е насочено към CD20 положителни В-лимфоцити, се препоръчва за пациенти с рефрактерна ИББ/СС1. В проведено пилотно проучване, rituximab плюс стандартна терапия (prednisone, cyclophosphamide и/или MMF) е сравнен със стандартната интервенция, приложена самостоятелно. Установено е, че при 8-те пациенти в групата, лекувана с rituximab, са налице значително по-добри стойности на ФВК и DLCO (със среден процент на подобрение от 10,25 и 19,46%, съответно) след първата година, в сравнение с останалите 6 пациенти, получаващи стандартна терапия самостоятелно1. Независимо от тези положителни пилотни данни, за по-адекватна оценка на клиничната роля и ефикасността на rituximab при ИББ/СС са необходими допълнителни проучвания.

 

TociIizumab, хуманизирано моноклонално антитяло срещу веригата на човешкия IL-6 рецептор, е одобрен за лечение на ревматоиден артрит, ювенилен идиопатичен артрит и болест на Castleman. При пациенти с ИББ/СС по-високите нива на серумен IL-6 изглежда са предиктори за ранна прогресия на болестта при пациенти с лека ИББ, което обуславя теоретичната основа за прилагане на това лекарство като средство за прицелна терапия при такива случаи. В рандомизирано 48-седмично проучване на 87 пациенти с дкСС, ФВК се подобрява значително след 24 седмици в групата на tocilizumab (съответно −34 срещу −171 ml, p = 0,0368). Въпреки това, не е установена значима разлика в ФВК между третираните и контролните групи на 48-та седмица1.

 

 

Лекарства с друг механизъм на действие

 

Pomalidomide е имуномодулатор с антиангиогенни свойства и цитотоксична активност. Одобрен за лечение на рецидивиращ и рефрактерен множествен миелом1,4. Проведено е 52-седмично рандомизирано, двойно-сляпо клинично проучване на 23 пациенти с ИББ/СС, за да се оцени безопасността и ефикасността на pomalidomide върху ФВК и mRSS. Двадесет и трима пациенти бяха включени и рандомизирани да получават POM или плацебо. ФВК се влошава и при двете лечения (pomalidomide -5,2%, плацебо -2,7%), mRSS (POM -2,7, плацебо -3,7). Тъй като бяха включени много малко субекти, резултатите бяха неубедителни (74)1.

 

Bortesomib е протеазомен инхибитор, одобрен за лечение на мултиплен миелом. Установено е, че това лекарство инхибира TGF-сигнализирането in vitro, стимулира нормалното тъканно възстановяване и предотвратява белодробната фиброза1. На тази теоретична основа е проведено клинично проучване, насочено към оценка на безопасността и поносимостта на бортезомиб при пациенти със ССк, както и терапевтичните му ефекти  върху ФВК. Пациентите са лекувани с MMF (1,5 g два пъти дневно перорално) и bortezomib (1,3 mg/m2) подкожно веднъж седмично през първите 2 седмици, а в контролното рамо MMF плюс плацебо (нормален физиологичен разтвор) за 24 седмици. Установено е по-изразено повлияване на mRSS в рамото, лекувано с протеазомния инхибитор13.

 

 

Литература

  1. Mirsaeidi M, Barletta P, Glassberg MK. Systemic sclerosis associated interstitial lung disease: new directions in disease management. Front Med (Lausanne) 2019; 6: 248.
  2. Khedoe P, Marges E, Hiemstra P, Ninaber M, Geelhoed M. Interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis: toward personalized-medicine-based prediction and drug screening models of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD). Front Immunol 2020; 11: 1990.
  3. Korsten P, Konig MF, Tampe B, Mirsaeidi M. Editorial: interstitial lung disease in the context of systemic disease: pathophysiology, treatment and outcomes. Front Med (Lausanne) 2020; 7: 644075.
  4. Campochiaro C, Allanore Y. An update on targeted therapies in systemic sclerosis based on a systematic review from the last 3 years. Arthritis Res Ther 2021; 23(1): 155.
  5. Wollin L, Wex E, Pautsch A, et al. Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2015; 45(5): 1434-45.
  6. Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res 2008; 68(12): 4774-82.
  7. Hostettler KE, Zhong J, Papakonstantinou E, et al. Anti-fibrotic effects of nintedanib in lung fibroblasts derived from patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2014; 15: 157.
  8. Leask A. Thrombin-induced CCN2 expression as a target for anti-fibrotic therapy in scleroderma. J Cell Commun Signal 2010; 4(2): 111-2.
  9. Hilberg F, Tontsch-Grunt U, Baum A, et al. Triple angiokinase inhibitor nintedanib directly inhibits tumor cell growth and induces tumor shrinkage via blocking oncogenic receptor tyrosine kinases. J Pharmacol Exp Ther 2018; 364(3): 494-503.
  10. Lamb YN. Nintedanib: a review in fibrotic interstitial lung diseases. Drugs 2021; 81(5): 575-86.
  11. Bogatkevich GS, Ludwicka-Bradley A, Silver RM. Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, demonstrates antifibrotic effects on lung fibroblasts. Arthritis Rheum 2009; 60(11): 3455-64.
  12. Bogatkevich GS, Ludwicka-Bradley A, Nietert PJ, Akter T, van Ryn J, Silver RM. Antiinflammatory and antifibrotic effects of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in a murine model of interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2011; 63(5): 1416-25.
  13. Comparing and combining bortezomib and mycophenolate in SSc pulmonary fibrosis (NCT02370693) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02370693. 2021.

 

Вашият коментар