Фармакокинетичните показатели в борбата с антибиотичната резистентност

Резюме

За да разберем зависимостта от дозирането на лекарствените препарати и ефективността на терапевтичния процес, трябва да се познават основните фармакокинетични и фармакодинамични показатели на лекарствата. Целта на антибиотичната терапия е да се осигури бързо достигане и поддържане на кръвни и тъканни концентрации, достатъчни да потиснат и унищожат болестотворния микроорганизъм, без да се увреди болния – т. нар. минимални ефективни концентрации. Съществуват два вида антимикробна активност: време-зависима и концентрация-зависима. Същността на фармакокинетичния лекарствен мониторинг при управление на антибиотичната терапия се състои в измерване на лекарствените концентрации и използване на получените резултати за изчисляване на индивидуални дозови режими, чрез които концентрациите се привеждат в желания терапевтичен оптимум. Разбирането на принципите за определяне на рационален дозов режим изисква клинично осмисляне на основните фармакокинетични показатели на лекарствата: площ под кривата на лекарствената концентрация, пиково-базов модел на кръвните концентрации, обем на разпределение, време на полуелиминиране, равновесно състояние, концентрационен оптимум, белтъчно свързване, елиминационна константа (отразяваща клирънса на лекарствата) и нейните детерминанти – метаболизъм и екскреция.

Ключови думи: антибиотици, фармакокинетика, фармакодинамика, фармакокинетичния лекарствен мониторинг

При стартирането на лечебния процес си задаваме редица въпроси за диагнозата, тежеста на заболяването, различните терапевтични възможности, наличните продукти на пазара и пр. Един от важните въпроси при лечението на инфекциозните заболявания, който за жалост много рядко си задаваме, е „има ли фармакокинетиката някакво отношение към лечението на пациентите и как да я използваме, за да преодолеем резистентнните микроорганизми“. Безспорно е, че има. Проучванията от последните 20-30 години на взаимовръзка между фармакокинетичните (ФК) и фармакодинамичните (ФД) свойства на лекарствените препарати се използват за разработването на оптимални режими за лечение. Върху дозирането на антибиотиците (АБ) в значителна степен влияние оказват както ФК, така и ФД характеристики.  Въпреки това лекарствените препарати по-често се назначават, изхождайки преимуществено от тяхната ФД, която характеризира действието на препарата. При това чувствителността на микроорганизма към антимикробния препарат е основополагаща за разсъжденията относно ефективността на препарата. Все пак, за да се разбере по какъв начин ефективността на препарата зависи от неговата дозировка и използването му на практика, е необходимо заедно с ФД свойства на препарата да се разглеждат и неговите ФК характеристики¹.

Постоянното увеличение на резистентните микроорганизми значително усложнява интегралното изучаване на ФК и ФД характеристики  и оказва влияние върху ефективността на съществуващите подходи за терапия на инфекциите. Очевидно е, че с ръста на резистентността към антимикробни препарати ще намалява и ефективността на стандартните дозировки. Всичко това стимулира разработването на нови терапевтични схеми².

Целта на АБ терапия е да се осигури бързо достигане и поддържане на кръвни и тъканни концентрации, достатъчни да потиснат и унищожат болестотворния микроорганизъм, без да се увреди болния – т. нар. минимални ефективни концентрации (МЕК). Следователно, след определяне на вида на причинителя и чувствителността му към АБ, успешната терапия на инфекцията зависи от адекватно и индивидуализирано концентрационно насищане. Често използваният in vitro параметър, минимална инхибиторна концентрация (МИК), не е равен на МЕК, защото отразява потискането на причинителя в стандартна микробиологична среда, различаваща се от средата и условията на инфекцията при бол­ния. Съпоставката на МИК и МЕК зависи от вида на причинителя и избрания емпирично или по данните за чувствителност АБ. МЕК винаги е по-голяма от МИК и следва да я надхвърля от 2 до 10 и повече пъти. От друга страна, субоптималното дозиране и недостигането на терапевтични концентрации е една от предпоставките за развитие на резистентност, за култивиране на резистентни щамове. Следователно, осигуряването на индивидуално адекватна МЕК не само гарантира успеха на лечението, а е принципно средство за борба с антибиотичната резистентност (АР). Ето защо, при определени индикации, управлението на антибактериалната терапия изисква терапевтичен лекарствен мониторинг (ТЛМ). ТЛМ е мултидисциплинарна дейност, включваща компетенциите на клиничната фармакология, лабораторната и клиничната медицина, с крайна цел да се осигури максимално ефективна и безопасна, персонализирана фармакотерапия. За постигане на тази цел ТЛМ използва и прилага фармакокинетични (ФК), фармакодинамични (ФД) и фармакогенетични (ФГ) методи^3-6.

Същността на фармакокинетичния лекарствен мониторинг (ФК-ТЛМ) при управление на антибиотичната терапия се състои в измерване на лекарствените концентрации и използване на получените резултати за изчисляване на индивидуални дозови режими, чрез които концентрациите се привеждат в желания терапевтичен оптимум – съответни МЕК. Разбирането на принципите за определяне на рационален дозов режим изисква клинично осмисляне на основните фармакокинетични показатели на лекарствата: площ под кривата на лекарствената концентрация, пиково-базов модел на кръвните концентрации, обем на разпределение, време на полуелиминиране, равновесно състояние, концентрационен оптимум, белтъчно свързване, елиминационна константа (отразяваща клирънса на лекарствата) и нейните детерминанти – метаболизъм и екскреция.

Това са най-важните характеристики, определящи бионаличността – количеството от приложената доза, достигаща системното кръвообръщение (Фиг. 1). Определянето на AUC изисква вземане на много кръвни проби след дозиране и не е приложимо в клиничната практика. Използва се в клинични проучвания за изучаване на бионаличността при въвеждане на нови лекарствени средства и за определяне на биоеквивалентността при въвеждане на генерични аналози. Следва добре да се помни, че в клиничната практика интериндивидуалната вариация на бионаличността, респективно – площ­та под кривата варира в много широк диапазон (Фиг. 2) и затова ФК мониторинг е много по-надежден ориентир за дозиране в сравнение с емпиричните правила и протоколи.

Фиг. 1. Площ под кривата на лекарствената концентрация (AUC)

Фиг. 2. Интериндивидуална вариация на AUC при една и съща доза на кг тегло

Фракционираното въвеждане на курсовата доза – прилагане на серия от еднократни дози през определен интервал – води до характерна флуктуация на кръвните концентрации. В рамката на отделен дозов интервал пиковата (Peak) концентрация е най-високата точка, до която достига концентрацията след прилагане на поредната доза, а базовата (Trough) концентрация – най-ниската. Определянето на пиковата концентрация се извършва веднага след края на интравенозно вливане или след изчакване да завърши резорбцията при орален прием и интрамускулна апликация. Базовата концентрация се изследва в кръвна проба, взета непосредствено преди пореден прием. При управление на антибиотичната терапия постигането на определен пиково-базов модел има голямо клинично значение. Например, при бактерицидни АБ с постантибиотичен ефект (аминогликозиди) успешното лечение зависи от постигане на оптимални пикови концентрации, надхвърлящи многократно МИК и осигуряване достатъчно дълъг дозов интервал за елиминация на аминогликозида до безопасно ниски базови концентрации. Следователно, лечебният ефект се контролира с високи пикови нива, за кратко време, а избягване на токсичността – с ниски базови стойности. При пеницилиновите АБ е точно обратното – ефектът зависи от времето за поддържане на МЕК: при тежко протичащи и животозаплашващи инфекции МЕК следва да се поддържа практически непрекъснато в целия дозов интервал и кръв за концентрационен контрол се взема непосредствено преди следващо дозиране. Точното определяне на момента за достигане на пикова и базова концентрация е теоретично и практически невъзможно поради индивидуалността на ФК поведение, особеностите на болния и заетостта на медицинския персонал. Следователно, измерените стойности отразяват реалното състояние с известно приближение. Затова се прилагат съвременни клинично-фармакологични методи с подходи за изчисление на реалните пикови, базови концентрации и други ФК параметри от неголям брой кръвни проби (виж по-нататък).

Това е термин-концепция за означаване на прицелните концентрации на дадено лекарство за целите на ТЛМ. Отнася се за лекарства, осъществяващи ефектите си по рецепторен механизъм, с обратимост на лекарствено-рецепторното взаимодействие. Терапевтичен концентрационен оптимум (ТКО) обикновено заема зона от долната трета до средата на кривата лекарствена концентрация – резултат от наслагване на кривата на токсичността върху кривата на ефекта. При равновесно състояние се простира между минималната ефективна и минималната токсична концентрация и поддържането й в този диапазон осигурява максимално полезна и безрискова фармакотерапия. При АБ синоним на ТКО е МЕК.

Този параметър няма анатомичен смисъл, а е математическа величина, която отнася цялото количество на лекарството в организма към количеството на лекарството в кръвта. Изразява хипотетичния обем течност, в който трябва да се разтвори общото количество лекарство в организма, за да се получи концентрация,  равна на кръвната. По този начин Vd показва депонирането на лекарството в тъканите. Представа за степента на депониране се получава при сравнение на Vd с физиологичните обеми: приблизителният обем на общата телесна вода е 0.6 L/kg, на кръвта – 0.08 L/kg, а на плазмата – 0.04 L/kg. Изчисляването на Vd е просто: дозата се разделя на кръвната концентрация (Vd = Доза/Концентрация) и после – на килограмите на бол­ния. Например, 50 mg доза, дадена на 100 kg пациент, с равновесна лекарствена концентрация 5 mg/L дава Vd = 0.1 L/kg (Vd = 50mg/5 mg/L = 10 L; 10 L/100 kg = 0.1 L/kg). Обратно, популационно установения Vd може да се използва за изчисление на насищаща доза, целяща бързо постигане на желаната терапевтична концентрация и затова е един от най-важните ФК параметри за клиничната практика.

Промяната на лекарствените концентрации в кръвта и тъканите зависи от процесите на либерация (преминаване на активната субстанция от фармацевтична форма в разтвор), резорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция – основни процеси, изучавани от фармакокинетиката. Тук се добавят факторите ефект на първо преминаване (first pass effect),  белтъчно свързване и физико-химични характеристики на лекарствената молекула. Фигура 3/А, Б показва защо кръвните концентрации са много по-директен ориентир от дозата за количеството на лекарството в мястото на действие (биофаза – основен постулат на ФК ТЛМ) и обобщава механизмите на движение в различните среди (компартменти) на организма. След достигане на пик кръвната лекарствена концентрация започва да се понижава до въвеждане на следващата доза. В началото понижението се дължи предимно на преминаване на лекарството от кръвта в тъканите, а след това се добавят и процесите на метаболизъм и екскреция. В зависимост от интензивността и баланса на тези процеси кривата на понижаване на концентрацията може да бъде почти линейна или с по-сложен характер – бифазова, полифазова. По определение, времето на полуелиминиране (T_1/2, наричано неправилно лекарствен полуживот) е времето, необходимо за отстраняване на половината от лекарството в терминалната фаза на елиминация. Практически, T_1/2 показва за колко време равновесната кръвна лекарствена концентрация ще спадне наполовина и се използва за оразмеряване на дозовия интервал.

Фиг. 3. А. Връзка между лекарствената доза, концентрация и фармакологичния отговор. Б. Връзка между белтъчното свързване и разпределението на лекарствата в телесните пространства

Лекарствата се натрупват в организма с експоненциално нарастване на кръвните концентрации и ефектите, докато настъпи динамично равновесие между скоростите на въвеждане и елиминиране при завършено тъканно разпределение. С това нивото на лекарството в организма става и остава (докато се провежда лечението) постоянно. Това състояние се означава като РС или плато-концентрация и при него пиковата и минималната равновесна концентрация след всяка поредна доза флуктуират в определен еднакъв диапазон.  Максималният терапевтичен ефект и токсичността на лекарствата се изявява след достигане на РС и следователно, времето на настъпване и нивото на РС са  основа на успешната терапия. Обикновено при ТЛМ кръв се изследва след достигане на РС и чрез промяна на дозирането всъщност се променя нивото на РС, до постигане на терапевтичен оптимум^7-9. Времето за достигане на РС се определя с помощта на T_1/2: за практически цели се приема, че РС настъпва след изминаване 5х T_1/2. Например, при лекарство с T_1/2равно на 24 ч, РС ще настъпи след около 5 дни. Обратно, след прекратяване на терапията, очистването на организма от лекарството изисква изминаване на време от поне 5хT_1/2.

Отсъствието на ясни ФК/ФД критерии (гранични концентрации) дълго време беше един от основните проблеми на антимикробната терапия. В зависимост от типа антимикробна активност, всичките антимикробни препарати можем да разделим в две основни групи: зависими от времето и зависими от концентрацията.

Бактерицидната активност, зависеща от времето, се характеризира с такъв показател, като време за действие на АБ, необходимо за унищожаване на микроорганизма. Основната цел при избора на доза и времевия интервал на дозиране е постигането на оптимална продължителност на въздействие на АБ върху патогена. Трябва да се има предвид, че при тези препарати на практика няма постантибиотичен ефект. Именно поради тази причина точното времево дозиране е от изключителна важност. АБ с време-зависимо убиване са β-лактамите (пеницилини, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми) и някои макролиди. Ключов момент при тези препарати е времето, в продължение на което концентрацията на АБ надвишава минималната инхибираща концентрация (МИК) на основния причинител (Т>МИК). Както може да се предположи, Т>МИК зависи от вида на причинителя, локализацията на инфекцията и особеностите на антимикробния препарат, но в повечето случаи е 40-50% от продължителността на интервала на дозиране. При определянето на тези времеви интервали от значение е и ерадикацията на причинителя, която не трябва да е под 80 %. Така тези показатели могат да послужат за установяване на ФД корелация между Т>МИК и изхода от лечението (микробиологична и клинична ефектвност). Следващата стъпка е да изясним примерната доза на АБ дали достига концентрация в серума или в мястото на инфекцията, по-висока от МИК на патогена и дали я задържа за 40–50 % от междудозовия интервал. Да вземем например амоксицилин с доза 0,5 г на всеки 8 часа. Т_½ на този антибиотик е 30-45 минути. При този режим на дозиране концентрация на препарата от 2 мг/л се поддържа в кръвта за 3,3 часа. При дозиране три пъти на денонощие, това прави 9,9 часа, което е 41%. Следователно, амоксицилин в тази доза е  активен по отношение на микроорганизми с МИК ≤2 мг/л. Това важи естествено за тези места на инфек­тиране, където АБ постигат концентрация, равна или по-голяма от серумната и не трябва да се прилагат, когато проникването на препарата в огнището на инфекцията е ограничено.

Основната задача при определянето на режими за дозиране на антимикробни препарати, при които наблюдаваме концентрация зависимо убиване, е постигането на максимална концентрация в огнището на инфекция. Препаратите с такъв механизъм на действие често се характеризират с наличието на продължителен постантибиотичен ефект, запазващ се и след като тяхната концентрация спадне под МИК. АБ с такава активност са амиогликозидите, флуорохинолоните, азалидите (азитромицин), кетолидидите и гликопептидите. Основните ФК/ФД параметри, определящи клиничната и микробиологичната ефективност на тези препарати, са: съотношението между AUC₂₄ и МИК (AUC₂₄/МИК) и/или съотношението между С_max и МИК (С_max/МИК). При това при изчисленията на тези показатели се използват стойностите на свободния (несвързан с белтъци) препарат. По такъв начин МИК при наличието на корелация със съответния показател остава основния ФД критерий за ефективността на антибиотика.

За клиничната и микробиологичната ефективност на препарата свидетелстват следните стойности на ФК/ФД: съотношението на AUC/МИК ≥ 25-30 при пациенти с нормално функциониране на имунната система и ≥100-125 – при имуннокомпрометирани пациенти, а при изчисляването на съотношението С_max/МИК то трябва да е  ≥10-12. Когато искаме да постигнем мутант-превантивна концентрация на АБ, стойностите на AUC/МИК задължително трябва да са над 100. Мутант-превантивната концентрация е това количество АБ, което е в състояние да унищожи 10¹⁰ колонии образуващи единици. Целта е намаляване на бактериалния инокулум до такава степен, че и компроментирана имунна система да може да го ерадикира.

Възможностите на ФД и ФК мониторинг са извън задачите на настоящия обзор, а концепцията за модерно концентрационно управление на антибиотичната терапия ще се илюстрира с възможностите на комбинирания ФК-ФД мониторинг, въведен в Александровска болница преди повече от 15 г. Комбинираният ФК-ФД мониторинг представлява подход за персонално определяне на дозовия режим в четири последователни етапа: първо, комплексна оценка на състоянието на пациента и определяне на специфична фармакодинамична цел, например – постигане на конкретна МЕК, равна на 10 х МИК на съответния АБ; второ, ФК ТЛМ – определяне на една или повече лекарствени концентрации и създаване на индивидуален ФК модел на лекарството за този пациент, включващ компонентите пиково-базов модел, T_1/2, Vd клирънс; трето, изчисляване на дозов режим за постигане на поставената ФД цел; четвърто, адаптивен контрол и проследяване на ефекта от персонализираната терапия. Комбинираният ФК-ФД мониторинг е най-често прилаган за управление на терапията с аминогликозиди и ванкомицин при нестабилни пациенти с тежки, животозаплашващи бактериални инфекции^8,10. В тези случаи фармакотерапевтична консултация от самото начало на лечението осигурява, заедно с комплексната клинична оценка и микробиологичната лаборатория,  най-висок шанс за терапевтичен успех. Някои от фармакокинетичните параметри, включени в подхода АБ, са посочени в табл. 1. Следва специално да се отбележи, че посочените в таблицата показатели са „класически” ориентири, цитирани и използвани от дълго време. Съвременният подход с описаната фармакотерапевтична консултация е базиран на валидирани компютърни програми за моделиране и изчисление на индивидуален дозов режим и позволява назначаване на пулсова АБ терапия. При нея пиковите концентрации могат да бъдат два и повече пъти по-високи от цитираните в таблицата, без да се повиши токсичния риск. Клиничните резултати от комбинирания ФК-ФД маниторинг накратко могат да се обобщят по следния начин: постигане на персонален, максимално ефективен и безопасен дозов режим още в първите 24 ч от началото на лечението; пулсова АБ терапия с редуциране на риска от развитие на АР; адаптивен контрол с микробиологични и други лабораторни изследвания⁹. Безспорно голямото медицинско значение на този подход се съчетава с изключителна икономическа ефективност, демонстрирана в класически проспективни проучвания^11-13. Изводите от тези проучвания показват, че прилагането на комбинирания ФК-ФД мониторинг осигурява трикратно по-висок шанс за преживяване на животозаплашващи инфекции, скъсява фебрилния период и болничния престой с около 50% и намалява необходимостта от използване на скъпо струващи резервни антибиотици с до 80%^14,15. Независимо от инвестициите за лекарствен анализ, за експертна фармакотерапевтична консултация и други допълнителни разходи, всеки пациент, лекуван по този начин, спестява на болница с 500 легла в САЩ до 7100 долара. За период от една година в тази болница се икономисва сума от 2 200 000 долара само от половината пациенти в интензивното отделение, лекувани с гентамицин¹⁰! Това е фармакоикономика в клиничната практика, съчетана с най-добри терапевтични резултати.

Табл. 1. Фармакокинетични показатели на някои аминогликозиди и ванкомицин

Литература:

1. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998 Jan;26(1):1-10; quiz 11-2.
2. Craig WA.Antimicrobial resistance issues of the future. Diag. Microb. and Infect.Dis.Vol.25, Issue 4, August 1996, Pages 213-217
3. Свинаров  Д. Наръчник по терапевтичен лекарствен мониторинг. Медицинска академия, София, 1989, 86 с.
4. Свинаров  Д. Наръчник по терапевтичен лекарствен мониторинг и индивидуализиране на лекарствената терапия. Знание, Стара Загора, 1996, 137 с.
5. Свинаров  Д. Значение на  терапевтичния лекарствен мониторинг за фармакоикономиката. –В: Нешев Г. (ред.) Фармакоикономика, Горекс, София, 1999, 78-100.
6. Svinarov D. Therapeutic drug management. – IN: Boyadjieva N (ed.) Basic and Clinical Pharmacology with Toxicology, second ed., ARCO, Sofia, 2015, 341-345.
7. Snozek CLH, McMillin GA & Moyer TP. Therapeutic drugs and their management. IN: Burtis CA, Ashwood ER &Bruns DE (eds). Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, Elsevier Saunders, 2012, 1057-1108
8. Oellerich M, Ritschel W, Armstrong V. Therapeutic drug monitoring. IN: Kaplan L &Pesce A (eds). Clinical Chemistry: Theory, Analysis, Correlation. Mosby, 2010,263- 280.
9. Dawling S, Laposata M. Toxicology. IN: Laboratory Medicine: The Diagnosis of Disease in the Clinical Laboratory. McGraw – Hill Companies, 2010, 147-170.
10. Destashe CJ, Meyer SK, Bittner MJ, et al. Imact of a clinical pharmacokinetic service on patients treated with aminoglycosides: a cost-benefit analysis. Ther Drug Monit., 1990;12:419-426.
11. Destashe CJ. Use of therapeutic drug monitoring in pharmacoeconomics. Ther Drug Monit., 1993;15:608-610.
12. Hammlett-Srabled CA, Dasgupta A. Therapeutic drug monitoring. A cocize guide. AACC Press, 2007, 241 p.
13. Hammlett-Srabled CA. Pharmacokinetics for the practicing clinical chemist. –IN: Clarke W (ed). Contemporary practice in clinical chemistry, AACC Press, 2016:673-682.
14. Clarke W. Therapeutic drug monitoring. –IN: Clarke W (ed). Contemporary practice in clinical chemistry, AACC Press, 2016:683-694.