Ендокринни нарушения при пациенти с обструктивна сънна апнея

Терминът нарушения в дишането по време на сън обхваща няколко различни клинични състояния. Те са резултат на разнообразни патофизиологични механизми и са представени от широк спектър степени на тежест, които оказват своето въздействие върху всички функции на организма.¹ Обструктивната сънна апнея/хипопнея (OSA) е най-честото сред тези нарушения. Тя представлява хронично състояние, което се характеризира с повтарящ се колапс на горните дихателни пътища по време на сън и води до значителна хипоксемия и чести събуждания.² Приблизително 4% от възрастните мъже и 2% от възрастните жени отговарят на текущите клинични и полисомнографски критерии за диагноза на сънна апнея, които изискват незабавна терапевтична интервенция, а още по-голяма част от населението – 17-24% от мъжете и 5-9% от жените имат апнея-хипопнея индекс (AHI) над 5, т.е. повече от пет епизода от апнея/хипопопнея на час сън, което е първоначално предложеният критерий за диагноза.^{3, 4, 5}

Дихателните паузи, които се наблюдават при OSA, имат редица неблагоприятни ефекти върху целия организъм, включително намалена сатурация на оксихемоглобина, флуктуации в артериалното налягане и сърдечната честота, повишена симпатикусова активност, ендокринни нарушения, повишена активност на мозъчната кора и фрагментиране на съня.⁶ Спирането или намалението на въздушния поток има две основни последствия. Първото се изразява в това, че пациентът има голям брой събуждания през нощта, които нарушават архитектониката на съня и значително намаляват неговата ефективност, като водят до дневна сънливост. Честите събуждания в комбинация с интермитентната хипоксия влошават неврокогнитивните функции и намаляват активността на вниманието през деня.⁷ Пациентите с OSA имат нарушения в паметта, интелектуалния капацитет и двигателната координация.

Второто последствие от OSA е върху сърдечносъдовата система. Повтарящите се епизоди на хипоксемия могат да увредят тъканите, а флуктуациите на симпатикусовия тонус през нощта често водят до изява на артериална хипертония.⁸ Връзката е с повишена честота на инсулинова резистентност и сърдечносъдова заболеваемост и смъртност.⁹ Много проучвания демонстрират причнно-следствена връзка между OSA и заболявания като хипертония и захарен диабет, която е независима от наличието на затлъстяване.¹⁰

Въпреки че съчетанието между OSA и някои ендокринопатии е добре изучено, класическото схващане приема нарушенията в дишането за последица на ендокринните заболявания. Интерес представлява обаче и каузалната роля на OSA в развитието на хормонални нарушения и възможностите за комплексна терапевтична интервенция и интердисциплинарен подход при засегнатите пациенти.

От многото състояния, които съпътстват OSA, особен интерес представлява затлъстяването. То е безспорен рисков фактор за възникването й, но в някои случаи може да се приеме и за нейно следствие, като в крайна сметка двете заболявания стават част от порочен кръг, който прогресивно влошава състоянието на пациента. Проблемите, свързани с OSA, затлъстяването и метаболитният синдром са обект на друга статия в списанието. Тук ще бъдат разгледани останалите ендокринни аспекти на OSA.

Нарушенията в хипофизарната функция при OSA може да се дължат и на фактори, различни от затлъстяването. Те са свързани с хипоксемията и/или фрагментацията на съня, които са характерни за синдрома.¹¹ В сравнение с пациентите с неусложнено абдоминално затлъстяване, тези със затлъстяване и OSA демонстрират по-изразено стимулиране на отговора на адренокортикотропния хормон (ACTH) към кортикотропин-рилизинг хормона (CRH) в съчетание със запазени отговори на тиреостимулиращия хормон (TSH) и пролактина към тиреотропин-рилизинг хормона (TRH). Предполага се, че тази ACTH-свръхреактивност отразява индуцираните от хипоксията и/или нарушенията в съня промени в невралния контрол на кортикотропната функция. Оказва се също, че ACTH-свръхреактивността не се съчетава с повишение на серумния кортизол.¹² Товa съответства на предположението, че кортизоловата секреция до известна степен е независима от ACTH-стимулацията.^13,14 и отразява по-дълбоките нарушения в контрола на проопиомеланокортина (POMC) и свързаните с него пептиди, като меланокортин и agouti-свързаните пептиди (AgRP-Agouti-related peptide). Последните участват в контрола на храненето, нивата на инсулина и телесното тегло.¹⁵ Липсата на кортизолова свръхсекреция при наличие на стимулиран ACTH е белег на намалена надбъбречна чувствителност при OSA.

Освен това, при пациенти с OSA се наблюдава и по-значимо намален отговор на растежния хормон към провокативни стимули, както и намалена периферна чувствителност към растежен хормон.¹⁶ Ендокринните нарушения често търпят обратно развитие в хода на лечението с CPAP.¹⁷ Тези данни поддържат хипотезата, че OSA е заболяване, което се съчетава със специфични хормонални нарушения, които не могат да бъдат обяснени единствено с наднормено тегло.

Обструктивна сънна апнея се наблюдава и при някои ендокринопатии като акромегалия. В този случай промените в меките тъкани, хрущялите и костите на нивото на краниофациалните, фарингеалните и ларингеалните тъкани могат да доведат до обструкция на дихателните пътища по време на сън.^18,19 Независимо от представата, че OSA при пациенти с акромегалия е последствие на промени в горните дихателни пътища, има и предположения за връзка между хормоналния профил и тежестта на OSA. Въпреки че нивата на растежния хормон и инсулино-подобния растежен фактор-1 (IGF-I) не корелират с AHI, повишената честота на OSA в тази популация предполага наличие на връзка с активността на заболяването.²⁰ Смята се, че намалената тежест на OSA в хода на лечението се дължи на редукция на обструкцията в горните дихателни пътища и намаляване на склоността към колабиране чрез подобрение на мускулната функция.²¹ Освен това, соматостатиновият аналог октреотид може би има и директни ефекти върху контрола на дишането, които са независими от действието му върху хипофизата.²²

Връзката между OSA и хипотиреоидизма отдавна е обект на научни изследвания. От една страна, нарушенията в дишането по време на сън често се срещат при пациенти с хипотиреоидизъм, а от друга, OSA и хипотиреоидизмът имат редица общи белези и симптоми. Това припокриване на клиничната изява и фактът, че OSA може да съпътства хипотиреоидизма, обуславя значителния риск от пропускане на диагнозата хипотиреоидизъм при пациенти с нарушения в дишането по време на сън.²³

Едно проучване, което изследва честотата на хипотиреоидизъм сред пациенти с OSA, установява, че 1.6% от попадналите в клиника по медицина на съня и 2.9% от пациентите с доказана OSA имат хипотиреоидизъм.²⁴
I. Popovici and I. Khawaja посочват, че честотата на хипотиреоидизма при OSA е дори по-висока – от 95 души с подозрения за OSA 72 са подложени на полисомнографско изследване и от тях 53 имат OSA, а 6 (11%) се оказват със съпътстващ хипотиреоидизъм.²⁵ Заместителната терапия с levothyroxin при тези пациенти значимо намалява тежестта на OSA.²⁶ Има проучвания, които сочат, че нарушения в дишането по време на сън могат да се развият и при еутиреоидни пациенти с автоимунно тиреоидно заболяване.²⁷ Ето защо лицата с висок риск или доказана OSA трябва да бъдат изследвани за хипотиреоидизъм, за да може да се осигури адекватно заместително лечение.

Два са основните механизми, по които хипотиреоидизмът може да доведе до OSA – обструкция на горни дихателни пътища със или без затлъстяване и потискане на центъра на дишането.²⁸ W. Orr et al. смятат, че предразполагащи фактори за OSA са отлагането на мукополизахариди и екстравазацията на протеини в езика и фарингеалните структури, както и повишеният обем на скелетните мускули и особено m. genioglossus.²⁹ Willson and Bedell демонстрират, че при пациенти с хипотиреоиздизъм се наблюдава както потискане на дихателния център, така и промени в механиката на гръдния кош по време на дишане.³⁰

Също толкова интересен е и въпросът до каква степен OSA може да има ефект върху тиреоидната функция. В едно проучване нивата на свободния тироксин (FT4), но не и на TSH, показват негативна корелация с тежестта на сънната апнея.³¹ При наличие на тежки системни заболявания се наблюдава намалено превръщане на FT4 в свободен трийодтиронин (FT3). Последният е по-активният от двата хормона и се получава чрез дейодиране в периферните тъкани и чрез повишаване на обратния Т3 (rT3), за който се счита, че е практически без активност. Първоначално това води до понижаване серумните нива на FT3, без промени в нивата на FT4 и без клинични данни за хипотиреоидизъм. С напредване на заболяването се наблюдава понижение и на FT4, но очакваното повишение на TSH по механизма на обратната връзка не се наблюдава поради директна хипоталамична супресия. Лечението на OSA води до промени в тиреоидните хормони с обратна насока на описаните, които са сходни с тези при възстановяване от нетиреоидно заболяване.³¹ Тази динамика насочва към предполагаем механизъм, по който OSA оказва своето влияние върху тиреоидната функция.

F. Dadoun and T. Buckley изказват предположение, че OSA би могла да доведе до повишена активност на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек и чрез повишени нива на кортизол да участва в патофизиологията на метаболитния синдром и сърдечносъдовите заболявания.^32,33 Има сравнително малко данни, които да поддържат тази хипотеза. За да дадат отговор на този въпрос, F. Dadoun et al. провеждат две независими проучвания.³²При първото изследват циркадния профил на кортизол в слюнка по време на бодърстване при 39 мъже със затлъстяване със или без OSA и 19 контроли с нормално тегло. Второто има за цел да анализира циркадната ритмичност на кортизола през нощта, като за тази цел се използва периодично вземане на кръвни проби, тъй като измерването на кортизола в слюнка е невъзможно по време на сън. В него с включени 24 мъже със затлъстяване със и без OSA и 12 контроли с нормално тегло. Данните от тези проучвания сочат, че при мъже със затлъстяване OSA не е свързана с повишени нива на кортизола в слюнката през деня или плазмените нива на кортизола през цялото денонощие, включително и по време на сън.

Четири други проучвания представят данни за единични измервания на плазмен кортизол при пациенти с OSA и контроли без OSA.^{12, 17, 34, 35} От тях само в едно, при което се изследва единична сутрешна стойност, получена в 8 ч. сутринта, авторите установяват повишени нива на кортизола при OSA.³⁴ Те предполагат, че CPAP-терапията може да има положителен ефект върху това нарушение. Независимо от това, другите проучвания не стигат до същите заключения.^{12, 17, 35}
R. Grunstein et al. не намират повишени нива на сутрешния кортизол в проби, взети в 6 ч. сутринта при пациенти с OSA в сравнение с контроли.¹⁷ F. Lanfranco et al. демонстрират, че базалните сутрешни нива на плазмените АСТН и кортизол, както и 24-часовия свободен кортизол в урина са сходни при мъже със затлъстяване със и без OSA, макар че не е провеждано изследване по време на сън.¹²Освен това се оказва, че CPAP-терапията не води до съществено понижение на концентрацията на кортизол.³⁶

Въз основа на тези резултати може да се обобщи, че няма категорични данни OSA да предизвиква промени в активността на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек. Независимо от това, промените в концентрацията на кортизола в рамките на референтните граници показва корелация с метаболитните нарушения при пациенти с диабет тип 2.³⁷ Особен интерес представлява промяната в нивата на кортизола преди заспиване при пациенти с OSA след започване на СРАР-терапия. При изследване на слюнчен кортизол периодът преди заспиване най-добре отразява минималните нива на кортизол през денонощието.³⁸ При здрави индивиди именно тогава нивата на кортизола са най-ниски и достигат пик около събуждането.^{39, 40, 41} Данните сочат, че при пациенти с OSA след започване на СРАР-терапия минималните нива на кортизол се понижават. Смята се, че именно тези стойности, а не 24-часовият или сутрешният кортизол, имат патогенетична роля при развитие на инсулинова резистентност и депресивни състояния.^{42, 43} Посочените данни хвърлят нова светлина върху връзката на OSA с тези състояния.³⁶

Сънната апнея е най-честа при мъже на средна възраст със затлъстяване и сравнително рядка при пременопаузални жени (съотношение 6.5:1).³ Честотата й нараства значително след менопаузата при жени, които не приемат хормонална заместителна терапия (ХЗТ) до съотношение 1.4:1.⁴⁴ Смята се, че разликите в нивата на половите хормони са отговорни за половия дизморфизъм в честотата на OSA. Тъй като тези нива търпят резки промени по време на пубертет, бременност и менопауза, възможно е именно те да модифицират риска от OSA при жените в различните възрастови групи. Малкото епидемиологични проучвания, насочени към хормонални промени при жени и OSA, са фокусирани основно върху периода на менопауза.⁴⁵

Въпреки тези предположения, се счита, че етиологията на половите различия в честотата на OSA не е напълно изяснена. Обсъжда се ролята на половите хормони, като се смята, че андрогените са предразполагащ, а естрогените – протективен фактор. Макар половите различия в честотата на OSA да се отдават предимно на женските полови хормони, тестостеронът също оказва ефект върху вентилацията.^{46, 47} Налице са редица данни, че тестостеронът има дестабилизиращо действие върху дишането по време на сън.^{48, 49, 50} Има единични съобщения за развитие на обструкция на горни дихателни пътища след приложение на тестостерон при жени.⁴⁸

С честота от около 0.6% OSA е сравнително рядко състояние при пременопаузални жени, които нямат синдром на поликистозни яйчници (СПЯ) и най-често се съчетава със затлъстяване.⁵¹ От друга страна, при жени със СПЯ рискът е по-висок.

Страничните ефекти на OSA върху тестикуларната функция се изучават отдавна и наскоро са потвърдени чрез анализиране на плазмени нива на лутеинизиращ хормон и тестостерон по време на сън.^{17, 31} Резултатите от тези проучвания също така съответстват на хипотезата, че ефектът на OSA върху функцията на оста хипофиза-гонади се дължи отчасти на хипоксията и нарушенията в дишането, независимо от възрастта и наличието на затлъстяване.

Обикновено нощната продукция на урина представлява под 20% от общото количество урина за денонощие при млади хора и около 30% при по-възрастни индивиди.⁵² Образуването на урина през нощта се контролира, от една страна, от приема на течности преди сън и от секрецията на хормони, като вазопресин и атриален натриуретичен пептид (ANP). Повишената секреция на вазопресин през нощта води до намалено количество урина през този период.⁵³

Установено е, че при пациенти с OSA често се наблюдава никтурия.⁵⁴ Макар че тя може да е последица от редица други нарушения, е изказано предположение, че свръхпродукцията на урина през нощта може да се дължи и на съпътстваща OSA и да е резултат от промени в диуретичните хормони по време на апноичните епизоди.⁵⁵ Дихателните усилия по време на частична или пълна обструкция на дихателните пътища създават негативно интраторакално налягане, което води до фалшив сигнал за обемно свръхнатоварване в сърцето. Хормоналният отговор на този сигнал е повишена секреция на ANP. Последният инхибира секрецията на вазопресин, намалява активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и повишава гломерулната филтрация.^56,57

Проучванията показват, че нивата на ANP са хронично повишени при пациенти със сърдечна недостатъчност и се повишават епизодично в периодите на сънна апнея.^58,59 Уринните нива на ANP са по-високи през нощта и в ранните сутрешни часове при пациентите с AHI > 15.⁵⁵ Въпреки че вазопресинът нормално се повишава през нощта, не се наблюдават статистически значими разлики в нивата му през денонощието при тези пациенти.

Посочените промени в циркадната ритмика на ANP и вазопресин при пациенти с никтурия и OSA потвърждават данните от по-ранни проучвания на ефекта на OSA върху водно-електролитната хомеостаза. J. Krieger et al. демонстрират, че OSA е свързана с повишена дневна и нощна диуреза в сравнение със здрави контроли и че честотата на нощното уриниране намалява в хода на лечението с CPAP.^{60, 61}

Ендокринните промени при пациенти с OSA са многообразни и могат да са както причина, така и резултат от нарушенията в дишането по време на сън. Това изисква комплексен и индивидуален подход при всеки пациент, за да може да се повлияе адекватно първопричината и да се редуцира рискът от последващи усложнения.

Литература

1. Adnan Habib and Barbara Phillips. The Spectrum of Sleep-Disordered Breathing in Obstructive sleep apnea: Pathophysiology, comorbidities, and consequences / edited by Clete A. Kushida 2007
2. Trakada et al. Sleep Apnea and its association with the Stress System, Inflammation, Insulin Resistance and Visceral Obesity. Sleep Med Clin 2007; 2[2]: 251–261
3. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten Have T, Tyson K, Kales A. Effects of age on sleep apnea in men: I. Prevalence and severity. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 144–148
4. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin H-M, et al. Prevalence of sleepdisordered breathing in women. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 608–613
5. Guilleminault, C.; van den Hoed, J.; Mitler, MM. Clinical overview of the sleep apnea syndromes. In: Guilleminault, C.; Dement, WC., editors. Sleep apnea syndromes. Alan R. Liss, Inc.; New York: 1978. p. 1-12.
6. Krieger J, McNicholas WT, Levy P, et al. Public health and medicolegal implications of sleep apnoea. Eur Respir J 2002; 20: 1594-1609
7. Teran-Santos J, Jimenez-Gomez A, Cordero-Guevara J: The association between sleep apnea and the risk of traffic accidents. Cooperative Group Burgos-Santander. N Engl J Med 1999; 340: 847–851
8. Susie Yim Amy Jordan Atul Malhotra. Obstructive Sleep Apnea: Clinical Presentation, Diagnosis and Treatment in Sleep Apnea Current Diagnosis and Treatment Progress in Respiratory Research Vol. 35 volume editors, Winfried J. Randerath Solingen, Bernd M. Sanner Wuppertal, Virend K. Somers, 2006
9. Shamsuzzaman AS, Gersh BJ, Somers VK. Obstructive sleep apnea: implications for cardiac and vascular disease. JAMA 2003; 290: 1906–1914
10. Allan I. Pack Advances in Sleep-disordered Breathing. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 7–15
11. Goodday, R.H.B., Precious, D.S., Morrison, A.D. & Robertson, C.G. Obstructive sleep apnea syndrome: diagnosis and management. Journal of the Canadian Dental Association; 67: 652–658
12. Lanfranco F, Gianotti L, Pivetti S, et al. Obese patients with obstructive sleep apnoea syndrome show a peculiar alteration of the corticotroph but not of the thyrotroph and lactotroph function. Clinical Endocrinology 2004;  60: 41–48
13. Arvat, E., Di Vito, L., Lanfranco, F., et al. Stimulatory effect of adrenocorticotropin on cortisol, aldosterone, and dehydroepiandrosterone secretion in normal humans: dose–response study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 85: 3141– 3146
14. Maccario, M., Grottoli, S., Di Vito, L., et al. Adrenal responsiveness to high, low and very low ACTH 1–24 doses in obesity. Clinical Endocrinology 2000; 53: 437–444
15. Boston, B.A. Pro-opiomelanocortin and weight regulation: from mice to men. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism; 14: 1409–1416
16. Gianotti, L., Pivetti, S., Lanfranco, F., et al. Concomitant impairment of growth hormone secretion and peripheral sensitivity in obese patients with obstructive sleep apnea syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 87: 5052–5057
17. Grunstein, R.R., Handelsman, D.J., Lawrence, S.J., Blackwell, C., Caterson, J. & Sullivan, C.E. Neuroendocrine dysfunction in sleep apnea: reversal by continuous positive airways pressure therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 68: 352–358
18. Fatti LM, Scacchi M, Pincelli AI, Lavezzi E & Cavagnini F. Prevalence and pathogenesis of sleep apnea and lung disease in acromegaly. Pituitary 2001; 4: 259–262
19. Hochban W, Ehlenz K, Conradt R & Brandenburg U. Obstructive sleep apnea in acromegaly: the role of craniofacial changes. European Respiratory Journal 1999; 14: 196–202
20. van Haute FRB, Taboada GF, Correa LL et al. Prevalence of sleep apnea and metabolic abnormalities in patients with acromegaly and analysis of cephalometric parameters by magnetic resonance imaging. European Journal of Endocrinology 2008; 158: 459–465
21. Herrmann BL, Wessendorf TE, Ajaj W, Kahlke S, Teschler H & Mann K. Effects of octreotide on sleep apnea and tongue volume [magnetic resonance imaging] in patients with acromegaly. European Journal of Endocrinology 2004; 151: 309–315
22. Ip MS, Tan KC, PehWC & LamKS. Effect of Sandostatin LARon sleep apnoea in acromegaly: correlation with computerized tomographic cephalometry and hormonal activity. Clinical Endocrinology 2001; 55: 447–483
23. Skojdt NM, Atkar R, Easston PA. Screening for Hypothyroidism in Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 732–735
24. Winkelman, J. W., H. Goldman, N. Piscatelli, S. E. Lukas, C. M. Dorsey, and S. Cunningham.. Are thyroid function tests necessary in patients with suspected sleep apnea? Sleep 1996; 19: 790–793
25. Popovici, I., and I. Khawaja.. Efficacy of thyroid function tests in patients suspected of having obstructive sleep apnea. Chest 1997; 112: 149S
26. Misiolek M.et al. Sleep apnea and snoring in patienst with hypothyroidismi in relation to obesity. Journal of physiology and pharmacology 2007; 58(Suppl. 1): 77-85
27. Erden S, Cagatay T, Buyukozturk S et al. Hashimoto thyroiditis and obstructive sleep apnea syndrome: is there any relation between them? Eur J Med Res 2004; 9(12): 570-572
28. Lin CC, Tsan KW and Chen PJ. The Relationship between Sleep Apnea Syndrome and Hypothyroidism. Chest 1992; 102: 1663-1667
29. Orr WC, Imes NK, Marfin RJ. Progesterone therapy in obese patients with sleep apnea. Arch Intern Med 1979; 139: 109-110
30. Willson WR, Bedell GN. The pulmonary abnormalities in myxedema. J Clin Invest 1960; 39: 42-55
31. Meston N, Davies RJ, Mullins R et al. Endocrine effects of nasal continuous positive airway pressure in male patients with obstructive sleep apnoea. Journal of Internal Medicine 2003; 254: 447–454
32. Dadoun F, Darmon P, Achard V, Boullu-Ciocca S, Philip-Joet F, Alessi MC, Rey M, Grino M, Dutour A. Effect of sleep apnea syndrome on the circadian profile of cortisol in obese men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E466–E474
33. Buckley TM, Schatzberg AF. On the interactions of the hypothalamicpituitary- adrenal [HPA] axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm, exemplary sleep disorders. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3106–3114
34. Bratel T, Wennlund A, Carlstrom K. Pituitary reactivity, androgens and catecholamines in obstructive sleep apnoea. Effects of continuous positive airway pressure [CPAP]. Respir Med 1999; 93: 1–7
35. Entzian P, Linnemann K, Schlaak M, Zabel P. Obstructive sleep apnea syndrome and circadian rhythms of hormones and cytokines. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1080–1086
36. Schmoller A. et al. Continuous positive airway pressure therapy decreases evening cortisol concentrations in patients with severe obstructive sleep apnea. Metabolism Clinical and Experimental 2009; 58: 848–853
37. Oltmanns KM, Dodt B, Schultes B, et al. Cortisol correlates with metabolic disturbances in a population study of type 2 diabetic patients. Eur J Endocrinol 2006; 154: 325-331
38. Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing‘s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2681-2686
39. Entzian P, Linnemann K, Schlaak M, et al. Obstructive sleep apnea syndrome and circadian rhythms of hormones and cytokines. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1080-6
40. Born J, Fehm HL. Hypothalamus-pituitary-adrenal activity during human sleep: a coordinating role for the limbic hippocampal system. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106: 153-63
41. Gavrila A, Peng CK, Chan JL, et al. Diurnal and ultradian dynamics of serum adiponectin in healthy men: comparison with leptin, circulating soluble leptin receptor, and cortisol patterns. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2838-43
42. Plat L, Leproult R, L‘Hermite-Baleriaux M, et al. Metabolic effects of short-term elevations of plasma cortisol are more pronounced in the evening than in the morning. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3082-92
43. Deuschle M, Schweiger U, Weber B, et al. Diurnal activity and pulsatility of the hypothalamus-pituitary-adrenal system in male depressed patients and healthy controls. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 234-8
44. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, Vela-Bueno A, Kales A, The prevalence of sleep-disordered breathing: effects of gender. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 608-613
45. Young Т. et al. Risk Factors for Obstructive Sleep Apnea in Adults. JAMA 2004; 291: 2013
46. Tatsumi K, Hanhart B, Pickett CK, Weil JV, and Moore LG. Effects of testosterone on hypoxic ventilatory and carotid body neural responsiveness. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1248–1253
47. White DP, Scheider BK, Santen RJ, McDermott M, Pickett CK, Zwillich CW, and Weil JV. Influence of testosterone on ventilation and chemosensitivity in male subjects. J Appl Physiol 1985; 59: 1452–1457
48. Johnson MW, Anch A, and Remmers JE. Induction of the obstructive sleep apnea syndrome in a woman by exogenous androgen administration. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 1023–1025
49. Matsumoto AM, Sandblom R, Schoene R, Lee K, Giblin E, Pierson D, and Bremner W. Testosterone replacement in hypogonadal men: effects on obstructive sleep apnoea, respiratory drives, and sleep. Clin Endocrinol [Oxf] 1985; 22: 713–721
50. Sandblom RE, Matsumoto A, Schoene RB, Lee K, Giblin E, Bremner E, and Pierson D. Obstructive sleep apnea syndrome induced by testosterone administration. N Engl J Med 1983; 308: 508–510
51. Vgontzas AN, Legro RS, Bixler EO, Grayev A, Kales A, Chrousos GP. Polycystic ovary syndrome is associated with obstructive sleep apnea and daytime sleepiness: role of insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 517–520
52. Van Kerrebroeck P, Abrams P, Chaikin D, et al. The standardisation of terminology in nocturia: report from the Standardization Sub-committee of the International Continence Society. Neurorology & Urodynamics 2002; 21: 179-83
53. Matthiesen T, Tittig S, Norgaard J, Pederson E, Djurhuus J. Nocturnal polyuria and naturesis in male patients with nocturia and lower urinary tract symptoms. J Urol 1996; 156: 1291-9
54. Pressman MR, Figueroa WG, Kendrick-Mohamed J, Greenspon LW, Peterson DD. Nocturia. A rarely recognized symptom of sleep apnea and other occult sleep disorders. Arch Int Med 1996; 156: 545-50
55. Umlauf MG, Chasens ER, Greevy RA et al. Obstructive Sleep Apnea, Nocturia and Polyuria in Older Adults. Sleep 2004; 27(1): 139-44
56. Espiner EA, Richards AM, Yandle TG, Nicholls MG. Natriuretic hormones. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 481-509
57. Cantin M, Genest J. The heart as an endocrine gland. Clin Invest Med 1986;  9: 319-327
58. Raine AE, Erne P, Burgisser E, et al. Atrial natriuretic peptide and atrial pressure in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1986; 315: 533-7
59. Lin CC, Tsan KW, Lin CY. Plasma levels of atrial natriuretic factor in moderate to severe obstructive sleep apnea syndrome. Sleep 1993; 16: 37-9
60. Krieger J, Imbs JL, Schmidt M, Kurtz D. Renal function in patients with obstructive sleep apnea: Effects of nasal continuous positive airway pressure. Arch Intern Med 1988; 148: 1337-1340

61. Krieger J, Petiau C, Sforza E, Delanoe F, Chamouard V. Nocturnal polyuria is a symptom of obstructive sleep apnea. Urol Int 1993; 50: 93-97

le=’fon�8z:
��Oso-bidi-font-family:“Platinum Bg“;color:black;mso-ansi-language:EN-US; mso-bidi-language:AS’>595

1. Shinohara E, Kihara S, Yamashita S, Yamane M, Nishida M, Arai T, Kotani K, Nakamura T, Takemura K, Matsuzawa Y.. Visceral fat accumulation as an important risk factor for obstructive sleep apnoea syndrome in obese subjects. J Int Med 1997; 241(1): 11–18
2. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–1428
3. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486–2497
4. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059–1062
5. Reaven G. Metabolic syndrome: pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002;106: 286–288
6. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356–359
7. Wilcox I, McNamara SG, Collins FL, Grunstein RR, Sullivan CE. ‘‘Syndrome Z’’: the interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax 1998; 53: S25–S28
8. Vgontzas AN, Bixler EO, Chrousos GP. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Med Rev 2005; 9: 211–224
9. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, Calverley PM, Wilding JP. Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome. Eur Heart J 2004; 25: 735–741
10. Gruber A, Horwood F, Sithole J, Ali NJ, Idris I. Obstructive sleep apnoea is independently associated with the metabolic syndrome but not insulin resistance state. Cardiovasc Diabetol 2006; 5:22
11. Lam JC, Lam B, Lam CL, Fong D, Wang JK, Tse HF, Lam KS, Ip MS. Obstructive sleep apnea and the metabolic syndrome in communitybased Chinese adults in Hong Kong. Respir Med 2006;100: 980–987
12. Sasanabe R, Banno K, Otake K, Hasegawa R, Usui K, Morita M, Shiomi T. Metabolic syndrome in Japanese patients with obstructive sleep apnea syndrome. Hypertens Res 2006; 29: 315–322
13. Parish JM, Adam T, Facchiano L. Relationship of metabolic syndrome and obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 2007; 3: 467–472
14. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, Wilding JP, Calverley PM. Cardiovascular and metabolic effects of CPAP in obese men with OSA. Eur Respir J 2007; 29: 720–727
15. Newman A, Javier Nieto F, Guidry U, Lind B, Redline S, Shahar E, Pickering T, Quan S. Relation of sleep-disordered breathing to cardiovascular disease risk factors. Am J Epidemiol 2001; 154: 50–59
16. Cho N, Joo S, Kim J, Abbott RD, Kim J, Kimm K, Shin C. Relation of habitual snoring with components of metabolic syndrome in Korean adults. Diabetes Res Clin Pract 2006; 71: 256–263
17. Kono M, Tatsumi K, Saibara T, Nakamura A, Tanabe N, Takiguchi Y, Kuriyama T. Obstructive sleep apnea syndrome is associated with some components of metabolic syndrome. Chest 2007; 131: 1387–1392
18. Young T, Shahar E, Nieto FJ, Redline S, Newman AB, Gottlieb DJ, Walsleben JA, Finn L, Enright P, Samet JM. Predictors of sleepdisordered breathing in community-dwelling adults: the Sleep Heart Health Study. Arch Intern Med 2002; 162: 893–900
19. Alam I, Lewis K, Stephens JW, Baxter JN. Obesity, metabolic syndrome and sleep apnea: all proinflammatory states. Obes Rev 2006; 8: 119–127
20. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995; 96: 1897–1904
21. Alam I, Lewis K, Stephens JW, Baxter JN. Obesity, metabolic syndrome and sleep apnea: all proinflammatory states. Obes Rev 2006; 8: 119–127
22. West SD, Nicoll DJ, Wallace TM, Matthews DR, Stradling JR. The effect of CPAP on insulin resistance and hbA1c in men with obstructive sleep apnoea and type 2 diabetes. Thorax 2007; 62: 969–974
23. Esra Tasali, and Mary S. M. Ip. Obstructive Sleep Apnea and Metabolic Syndrome, Alterations in Glucose Metabolism and Inflammation, Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 207–217
24. Fletcher EC. Effect of episodic hypoxia on sympathetic activity and blood pressure. Respir Physiol 2000; 119: 189–197
25. Polotsky VY, Li J, Punjabi NM, Rubin AE, Smith PL, Schwartz AR, O’Donnell CP. Intermittent hypoxia increases insulin resistance in genetically obese mice. J Physiol 2003; 552: 253–264
26. Iiyori N, Alonso LC, Li J, Sanders MH, Garcia-Ocana A, O’Doherty RM, Polotsky VY, O’Donnell CP. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 851–857
27. Li J, Savransky V, Nanayakkara A, Smith PL, O’Donnell CP, Polotsky VY. Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol 2007; 102: 557–563
28. Gangwisch JE, Heymsfield SB, Boden-Albala B, Buijs RM, Kreier F, Pickering TG, Rundle AG, Zammit GK, Malaspina D. Short sleep duration as a risk factor for hypertension: analyses of the first National Health and Nutrition Examination Survey. Hypertension 2006; 47: 833–839
29. Vorona RD, Winn MP, Babineau TW, Eng BP, Feldman HR, Ware JC. Overweight and obese patients in a primary care population report less sleep than patients with a normal body mass index. Arch Intern Med 2005; 165: 25–30
30. Ip MS, Mokhlesi B. Sleep and glucose tolerance/diabetes mellitus. Sleep Med Clin 2007; 2: 19–29
31. Meier-Ewert HK, Ridker PM, Rifai N, Regan MM, Price NJ, Dinges DF, Mullington JM. Effect of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 678–683
32. Everson CA, Laatsch CD, Hogg N. Antioxidant defense responses to sleep loss and sleep recovery. Am J Physiol 2005; 288: R374–R383
33. Alam I, Lewis K, Stephens JW, Baxter JN. Obesity, metabolic syndrome and sleep apnea: all proinflammatory states. Obes Rev 2006; 8: 119–127
34. Matsuzawa Y. The metabolic syndrome and adipocytokines. FEBS Lett 2006; 580: 2917–2921
35. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685–1695

51. G Dwivedi, O Khair and GYH Lip. Obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome: two sides of the same coin? Journal of Human Hypertension 2008; 22: 377–379