Churg-Strauss syndrome

Churg-Strauss синдром (CSS) (алергична грануломатоза) е изключитело рядък тип васкулит при деца и при жени в детеродна възраст. Автоимунният васкулит засяга малките кръвоносни съдове на белия дроб и води до много тежка астма, като се засягат и съдовете на гастроинтестиналния тракт, и периферните нерви. Различните васкулитни симптоми на кожата и вътрешните органи се проявяват в съчетание и с увеличен брой еозинофили. За разлика от грануломатозата на Wegener и PAN (полиартеритис нодоза), където наблюдаваме повишение на cANCA, при синдрома на Churg Strauss са повишени pANCA¹.

През 1951 година Jacob Churg и Lotte Strauss първи правят разграничаване между тази болест и PAN. Те описват 13 пациенти – 11 от които аутопсирани. Авторите наричат синдрома алергична грануломатоза, алергичен ангиит и периартеритис нодоза. Основните симптоми, общи за всички пациенти, описани тогава, са: анамнеза за астма, кръвна и тъканна еозинофилия, некротизиращ васкулит с грануломатоза в центъра на еозинофилната некроза².

Описание на болестта с представяне на един клиничен случай, за пръв път в България, е направено от проф. В. Димитров през 2001 г. в „ Алергия и астма”³.

У нас най-голямо проучване върху Churg-Strauss васкулит е осъществено от К. Николов и М. Балева, като при трима от изследваните от тях 7 болни с CSS (43%) се откриват позитивни рАNСА в титър 1:64-1:128, определени с индиректен имунофлуоресцентен метод. Тези резултати съответстват на данните на някои автори и в световната литература, но други намират, че 70 % и повече от болните с CSS имат позитивни
рАNСА. Основните клинични симптоми на болестта при наблюдаваните от д-р К. Николов и д-р М. Балева болни са: алергичен ринит, астма, кръвна и тъканна еозинофилия, бързопреходен (Льофлеров) белодробен инфилтрат, установен рентгенологично^4,5. Авторите не установяват данни за моно- и полиневрит, кожни, сърдечни, гастроентерологични и бъбречни прояви на болестта.

През 2002 г. И. Манолова и сътр. съобщават за 1 пациент с положителни сАNСА при CSS⁶.

Хората на възраст около 40-50 години са най-засегнати, но заболяването се появява във всяка възраст, въпреки че е много рядко в детството. Разпространението на болест­та е по целия свят, не зависи от пола, но е най-малко в европейските и северноамериканските страни, където EGPA засяга около 10 до 15 пациенти на милион население. В 85% при болните с CSS е засегнато сърцето, кожата (70%), периферната нервна система (65%), централната нервна система (60%), бъбреците (40%), гастроинтестиналния тракт (40%) и мускулно-скелетната система в (20%). Болестта обикновено протича в три фази – продромална, еозинофилна и васкулитна. Някои от засегнатите лица може да не развият и трите фази⁷.

Етиологията на CSS е все още неизвестна. Наличието на тежка астма, еозинофилия, повишени нива на IgE предполагат алергичен процес. Някои автори приемат като провокиращ фактор лекарствена свръхчувствителност към penicillin, penicillamine, йодити, левкотриенови модификатори, mesalazine⁸.

Повишените серумни нива на еозинофилния катионен протеин (маркер за еозинофилна активност) и разтворимата фракция на тромбомодулина (индикатор за ендотелно увреждане) корелират положително с експресията на IL-2 рецептора и Т-клетъчната активация. Нарушената CD95 лиганд-медиирана апоптоза на лимфоцитите и еозинофилите, която се наблюдава при синдрома, се свързва с олиго-клонално разрастване на Т-клетките⁹.

Резултатите от различни изследвания показаха, че Т-клетките имат главна патогенетична роля в развитието на CSS. Проучване на клинико-патологичните аспекти на асоциираната със синдрома невропатия показа, че CD8 и CD4 клетките са значително повишени, в сравнение с еозинофилите, в биопсии на периферни нерви на пациенти със CSS и се допуска Т-клетъчна медиирана увреда на епиневралните съдове¹⁰.

Клинично болестта се представя в 3 последователни фази¹¹:

(1) Под формата на кортикостероид-зависима бронхиална астма (повишени серумни нива на IgE), васкулит и еозинофилия – първа фаза. Обикновено болестта започва с продромален период, включващ следните алергични прояви – ринит, еозинофилна полипоза с хроничен еозинофилен синуит и астма. Този период продължава средно 3-8 години, а понякога повече от 10 г. Трахео-бронхиалните изменения при CSS се срещат много рядко (в литературата са описани само три клинични случая), докато паренхимни лезии в белите дробове се наблюдават при 90% от пациентите.

(2) Мултиорганно засягане (главоболие, стягане на гърдите, диспнея, миокардна исхемия, нарушения в мозъчното кръвообращение). При втората фаза се наблюдава еозинофилия в периферната кръв и в тъканите със синдром на Löffler, еозинофилна пневмония или еозинофилен гастроентерит. Насочващ симптом е наличието на еозинофилия в периферната кръв (стойностите на еозинофилите може да достигнат до 40% от общия процент левкоцити).

(3) След известна ремисия се развива панваскулит, манифестиран с повишена температура, загуба на тегло и мултиорганна исхемия (конгестивна сърдечна недостатъчност, периферна невропатия, еозинофилен гастро­ентерит, абдоминална болка, кървава диария, тестикуларна болка, кожни изменения) – трета фаза.

Тези фази могат да се изявят и едновременно.

Повишението на температурата и загубата на тегло предсказват началото на системно заболяване. Рентгенографията на белите дробове показва отклонения при около 50% от болните. Установяват се флуктуиращи пневмонични инфилтрати (синдром на Löffler), масивни двустранни нодуларни инфилтрати без кавитиране, както и дифузни интерстициални промени. Изследването на сърцето показва кардиомиопатия. При 50% от случаите се наблюдава грануломатозна еозинофилна инфилтрация на миокарда и васкулит на коронариите, водещи до застойна сърдечна недостатъчност и артериална хипертония. Компютърната томография на мозъка може да даде данни за васкуларни инфаркти с или без хеморагия¹².

Кожните увреди, причинени от натрупването на еозинофили, предимно в дерма и хиподерма, се появяват при около 2/3 от болните. Симптомите могат да включват разнообразни кожни лезии – пурпура, петехии, уртикария, кожни инфаркти, както и подкожни нодули – особено по лактите (най-често наблюдавани при болните)¹³.

При 60% от болните е налице периферна невропатия, най-често под формата на множествен мононеврит. Може да се засегне и сърцето, което води до застойна сърдечна недостатъчност. Коремни симптоми се явяват по-рядко. Те се дължат на грануломатозен васкулит на съдовете на стомаха или тънкото черво. Наличието на исхемия в лигавицата на дебелото черво може да доведе до кървава диария, симулираща хроничен улцерозен колит. Грануломатозни лезии, макар и рядко, се установяват в черния дроб, оментума и др.

Сравнително по-рядко се наблюдава огнищен сегментен гломерулонефрит. Изключително рядко явление при хора със синдром на CSS е развитието на животозастрашаваща бъбречна недостатъчност. Рядко се установяват еозинофилни грануломни инфилтрати в простатата и долните пикочни пътища¹⁴.

Пациентите със CSS често развиват неспецифични симптоми, които могат да бъдат свързани с различни заболявания, включително умора, треска, загуба на тегло, нощно изпотяване, болки в корема, кашлица, артралгия, миалгия, и общо неразположение. Подути лимфни възли и обща слабост също са били наблюдавани. Инфекции на вътрешното ухо и серозен отит на средното ухо могат да доведат до загуба на слуха. Понякога се наблюдава и конюнктивит.

Характерните патохистологични промени при CSS включват малки грануломи и некротизиращ васкулит. Грануломите са с големина 1 мм в диаметър или повече и обикновено са в съседство с малките артерии и вени. Те са изградени от централно ядро от еозинофили, обкръжено от радиално разположени макрофаги и гигантски епителоидни клетки. Установяват се и полиморфонуклеарни левкоцити и лимфоцити, но в значително по-малко количество. Извънсъдови грануломи и фибриноидна некроза са наблюдавани при около 50% от болните. В засегнатите тъкани е налице и некротизиращ васкулит на малките артерии и вени¹⁵.

При някои пациенти може да се наблюдават позитивни антинуклеарни антитела (ANA) и/или ревматоиден фактор (RF). Установяването на различните антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) определя различните фенотипове на заболяването. В около 39% – 59% от случаите на CSS се откриват ANCA, като тяхното присъствие се свързва с висока честота на гломерулонефрит, пурпура, алвеоларна хеморагия и др., но все пак точната роля на тези антитела в развитието на CSS е не напълно известна^16,17.

В 80% от случаите с позитивни ANCA, антителата са перинуклеарни (рANCA) и са насочени към миелопероксидазата. Класическите антинеутрофилни цитоплазмени антитела (сANCA), директно насочени срещу серин протеиназа-3, се позитивират в около 10% от случаите. Антителата за миелопероксидаза са описани от Falk и Jannette при пациенти с некротизиращ гломерулонефрит или друг системен васкулит¹⁸. Антимиелопероксидазните антитела се откриват чрез метода ELISA за сANCA.

Васкулитните прояви са по-рядко срещани при ANCA-негативните пациенти, при които преобладават периваскуларна и тъканна еозинофилна инфилтрация.

Позитивна корелация е установена между активността на заболяването и серумните нива на тромбо­модулина и рецепторите за интерлевкин-2. Засягането на бъбреците е по-рядко в сравнение с другите васкулити, като най-често е с проява на огнищно сегментен гломерулонефрит. Наблюдават се умерена протеинурия и хематурия.

Следващите проучвания показват, че точната диагноза на синдрома понякога е проблем_, тъй като CSS е твърде променлив в своето протичане и в много случаи първите симптоми на болестта не са свързани с проявите на васкулит. Нещо повече, в много случаи лечението на астмата, която е един от първите симптоми на тази болест, изисква приложението на кортикостероиди, а това значително променя естествения ход на CSS ¹⁹.

Най-характерната лабораторна находка е еозинофилията, която обикновено надхвърля 1500 клетки на микролитър, която се счита и за диагностичен симптом. Периферната еозинофилия се нормализира много бързо при кортикостероидно лечение и се повишава отново при рецидив. При активно заболяване може да се установят анемия, левкоцитоза и нарастване на СУЕ. При част от болните се повишава IgЕ в серума. Може да се установи и ревматоиден фактор в ниски титри²⁰.

Диагнозата на заболяването най-често се основава на триадата – астма, еозинофилия и васкулит. Значение има и установяването на белодробни инфилтрати без кухини, нодуларни кожни лезии, периферна невропатия, повишение на IgЕ и др. С голяма информативна стойност е биопсичното изследване на засегнатите тъкани – бял дроб или кожа. Установяват се характерните еозинофилни некротизиращи извънсъдови грануломи и некротизиращ васкулит на малките съдове. Могат да бъдат засегнати и средни по размер артерии с прояви на некроза²¹.

Висцералната ангиография показва промени, сходни с тези при РАN.

Несъмнено най-пълна е класификацията на Американ­ската колегия по ревматология (АСR) от 1990 г, която е водеща и досега²². Тя включва следните симптоми:

• астма;
• промени в параназалните синуси;
• еозинофилия, по-голяма от 10% и в абсолютни стойности над 1500 клетки на микролитър;
• моно- и полиневропатия;
• пулмонални инфилтрати с мигриращ характер;
• биопсична находка – екстравазален еозинофилен инфилтрат.

Наличието на 4 от тези 6 критерия поставя диагнозата на болестта с чувствителност 85% и специфичност 99.7%.

Значението на АNСА за диагностициране и прогнозиране хода на болестта продължава да се обсъжда²³.

На първо място при диференциалната диагноза, тук идват болестите на белия дроб, протичащи с астма и еозинофилия, но без АNСА: бронхиална астма, бронхопулмонална аспергилоза – липсва системен васкулит, хронична еозинофилна пневмония, както и .при пациенти с рентгенологично доказани белодробни инфилтрати и кръвна еозинофилия, но без астма: спонгилоидоза, аскаридоза, токсоакароза, ангилостоматоза, реакция към лекарства – Carbamazepine и др., хипереозинофилен синдром, микози, туберкулоза²⁴.

Алергичната бронхопулмонална аспергилоза (АВРА) е термин, използван, за да се опише алергична реакция на организма към гъбите от клас Аспергилус, особено към Аспергилус фумигатус или Аспергилус нигер. АВРА се наблюдава при индивиди, които страдат от друго пулмонално заболяване, най-често бронхиална астма. Заболяването се наблюдава най-често при фермерите (фермерски бял дроб) или при имунокомпрометирани пациенти (захарен диабет, алкохолици). Патогените живеят в почвата или растенията и обичат топла околна среда. Попаднали в организма, горепосочените фунги инициират алергична реакция със заангажирането на моноцити и макрофаги, като имунната система е въ­влечена и в елиминирането на мъртвите тъкани, които се образуват в резултат на възпалителната реакция. Имунологичната реакция има за последствие типична поява на възпаление, както и концентриране на антитела и течности в мястото на афекта. Понеже в случая тази реакция се развива в белия дроб, натрупването на течности, мукус и вазодилатацията предизвикват частична или пълна блокада на въздушните пътища, поява на диспнея и активация на кашличния рефлекс, който трябва да елиминира от организма натрупаните възпалителни компоненти.

Еозинофилните пневмонии (ЕП) са разнородна група от страдания, които се съпътстват от еозинофилни инфилтрации на въздухоносните пътища, алвеолите или интрестициума. ЕП могат да са първични (идиопатични ЕП) или да се проявят вторично, в резултат на употребата на някои лекарства, токсични субстанции, малигнени процеси или гъбични инфекции¹. Могат да се проявят като самостоятелна болест, засягаща само белите дробове, или да има засягане и на други органи и системи, както е CSS и идиопатичният хипереозинофилен синдром.ЕП могат да се проявяват като остра или хронична пневмония или като синдром на Льофлер. В настоящия обзор ще бъдат разгледани само идиопатичните ЕП.

Идиопатичната хронична пневмония има постепенно начало и симптомите са с давност над 1 месец. Тя се манифестира с постепенно засилваща се диспнея, кашлица, загуба на тегло, умора, субфебрилитет и нееднородни инфилтрати, предоминиращи в горните лобове и в периферните зони на белите дробове, като е възможно да мигрират. Идиопатичната остра пневмония се развива за по-малко от месец при млади и здрави индивиди, с прогресираща диспнея, треска, болки в гърдите и възможна дихателна недостатъчност. Отключващ момент може да бъде скоро започнало тютюнопушене. Образното изследване показва типичните „ground-glass” засенчвания и въздушни уплътнения, с двустранни плеврални изливи и интерлобуларни задебеления. Често липсва кръвна еозинофилия, но диагнозата се потвърждава от доказването на алвеоларната еозинофилия. На второ място_, диференциална диагноза се прави с другите АNСА позитивни васкулити; микроскопски полиангиит и грануломатоза на Вегенер. където при 90% от болните се намират серумни сАNСА, а при 80% от случаите се доказват серумни рАNCА²⁵. При Wegener се засягат малките и средни по размер кръвоносни съдове в бъбреците и горните и долни дихателни пътища. Етиологията е неизвестна, но като отключващ фактор се приема инхалаторен агент. Характеризира се с обща отпадналост и неразположение, слабост, умора, болки в ставите, загуба на апетит, загуба на телесно тегло, болка в синусите, изтичане на гноевидна материя от синусите през носа и устата, кървене от носа, кашлица с кървави храчки, недостиг на въздух, болки в гръдния кош, конюнктивит, кожен обрив и кожни язви, симптоми на бъбречна недостатъчност (сърбеж по кожата, хипертония, едем, интоксикация на организма и т.н.) и др. Наблюдава се микроскопска хематурия. Изявява се по-често при мъже на възраст около и над 40 години.

Полиартеритис нодоза е най-характерният представител на този тип васкулити. Най-често е идиопатичен, но може да е асоцииран с криоглобулинемия, космато клетъчна левкемия, ревматоиден артрит, синдром на Sjögren и хепатит.

Синдромът на Goodpasture (антибазално-мембранната болест – АМББ) също трябва да се има предвид при диференциалната диагноза. През 1919 г. Ернест Гудпасчър за първи път описва случай на белодробен кръвоизлив и гломерулонефрит по време на грипна епидемия. Синдромът на Гудпасчър е пулмо-ренален синдром, който се причислява към групата на системните васкулити с образуване на антинеутрофилно-цитоплазмени антитела – ANCA. Антителата атакуват антиген (α3-веригата на колаген тип IV), разположен по базалните мембрани на гломерулите и по алвеолите. Затова обикновено синдромът на Goodpasture започва като грипоподобно заболяване, което се последва от бъбречни и белодробни прояви^25-27.

Лечението на синдрома на Churg-Strauss цели овладяване на възпалителния процес и потискане на имунната система²⁸.

Първа линия терапия са кортикостероидите. Леката форма на CSS може да бъде лекувана с перорални стероидни средства, но повечето автори препоръчват при тежката форма да бъдат използвани интервенозни кортикостероиди. Тази терапия се свързва с подобряване на преживяемостта на пациентите от 50% за първите три години до 75% до осмата година. След започване на кортикостероидната терапия в първите две седмици се наблюдава нормализиране на еозинофилията, СУЕ, креатинфосфокиназата. Тогава дозата на стероидите може да бъде намалена до постигане на ремисия. Резидуалната астма или други остатъчни симптоми изискват продължителна ниско дозирана терапия с Prednisone. Започва се с високи дози перорален преднизон до въвеждане на болестта в ремисия толкова бързо, колкото е възможно (средно 40-60 мг дневна доза/ 1мг/кг). След първия месец тази висока доза на преднизон се понижава постепенно през следващите месеци за поддържане на ремисията в алтернираща доза през ден. Високи дози интравенозни стероиди (обикновено метилпреднизолон – средно 600–1000 мг дневна доза за 3 дни и след това преминаване на перорална терапия) се прилагат при пациенти с тежко заболяване или при тези, които са нечувствителни към комбинацията от орален преднизон и други имуносупресивни медикаменти²⁹.

Курсът на лечение при пациентите е индивидуален от 1 до 2 години, въпреки че продължителността и видът на лечението зависи от тежестта на заболяването и засегнатите органи. Отговорът на пациента към лечението и продължаването на контрола над болестта, по време на понижаване на дозата на преднизон, са основните показатели колко дълго терапията да продължи. Кортикостероидите обаче имат голям брой и тежки странични ефекти, когато се прилагат дълго време и във високи дози. По-чести от нежеланите ефекти са наддаване на тегло, развитие на фиброза и белодробен васкулит при около 30% от болните, изтъняване на кожата, остеопороза, тежко увреждане на костта и хрущяла на някои стави, диабет, катаракта, опасност от различни инфекции и др. Затова стремежът при лечение с кортикостероиди е те да бъдат давани за възможно най-кратко време, в най-ниски дози.

При неповлияване на васкулитните прояви от стероидната терапия се включва Cyclophosphamide (като пулсова венозна терапия 0,6 г/кв. м веднъж месечно в продължение на година или per os 2 мг/кг също за година). (Endoxan, Cytoxan), ритуксимаб, особено при бъбречно засягане могат да бъдат използвани в допълнение към преднизона³⁰. Проучвания показаха, че при случаи с тежко протичащо заболяване и със застрашаващо живота органно засягане, добавянето на cyclophosphamide подобрява прогнозата и намалява рецидивите. При по-доброкачествено протичане на CSS включването на methotrexate води до редуциране на кумулативната доза на кортикостероидите.

При рефрактерни на терапията пациенти могат да бъдат включени инхибитори на тумор-некротизиращия фактор (TNF), като Infliximab и Etanercept. Тъй като тези биологични средства, модулиращи имунния отговор, увеличават риска за инфекции, се препоръчва комбинираното им прилагане със Sulfamethoxazole-Trimethoprim (с профилактична цел).

Лекарства като ритуксимаб (Rituxan), които променят патологичния отговор на имунната система и намаляват симптомите на CSS и броя на еозинофилите, са в процес на клинични проучвания и тяхната дългосрочна безопасност и ефикасност все още е неизвестна. Допълнително интерферон алфа и анти-интерлевкин-5 (анти IL-5) се изследват като възможност за потенциално лечение на лица с CSS. Интерферон-алфа е показал обещаващи резултати при изследванията. Тези медикаменти могат да бъдат предложени на пациенти, които не са се повлияли от друго лечение³¹.

Проследяването на кръвните показатели е много полезно за мониториране на активността на заболяването. Някои от най-полезните лабораторните тестове са СУЕ/CRP и абсолютният брой на еозинофилите.

Синдромът на Churg-Strauss е сериозно заболяване, което може да бъде фатално и ако не се лекува аде­кватно, е много опасно. С агресивно лечение и мониторинг може да се постигне ремисия.

Прогнозата за пациенти с EGPA (Churg-Strauss) се е подобрила драстично през последните три десетилетия, въпреки че все още страданието не е напълно лечимо. При повече от 90% от пациентите се постига ремисия – изчезване на активността и клиничните симптоми³². Въпреки това рецидиви се наблюдават при 35% от пациентите. Астмата продължава при повече от 70% от пациентите, дори когато няма активност на васкулита. Така че може да се наложи пациентите да продължат приема на ниски дози на преднизон и/или инхалаторни кортикостероиди в продължение на няколко месеца или години³³.

Литература:

1. Chakkavarty K. et Scott D.G.I. (1992) Systemic vasculitis. EULAR Bull., 4, 109-123.
2. Churg G. & Strauss L. (1951) Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis nodosa. American Journal of Pathology, 27, 227-301.
3. Димитров В.: (2001) Алергия и астма 1, 19-24.
4. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1995), Имунологична диагноза на системните васкулити. Съвременна медицина, 4, 47-49.
5. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1994) Антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) при диагнозата на системните васкулити. Ревматология, 3-4, 32-35.
6. Яковлиев Пл. – монография Васкулити – клиника, диагноза, лeчение (2012) Кота София.
7. Chopiak V.V. (1997) The immunological characteristics of systemic vasculitis. Lic-Sprava, Mar.-Apr. (2), 31-33.
8. Fauci A.S., Leavitt R.Y. (1988) Systemic vasculitis. Current Therapy in Allergy and Rheumatology, Vol.3. Edited by L.M. Lichtenstein, A.S. Fauci, Philadelphia, Decker.
9. Gaskin G. (1991) Immune markers in vasculitis. Br. J. Hosp. Med., Aug., 46(2), 104-106.
10. Божков М.Б.и сътр.: (2013) Нова хипотеза за патогенезата на автоимунните болести и неоплазми. Арсо, София
11. Watts R.A., Reid A., Watkins S. et al. (1996) Churg Strauss syndrome – a population based estimate of incidence. Arthritis and Rheumatism, 39(supplement), S66 (abstract).
12. Шейтанов, Й.: (1997) Системни васкулити, Изг. София
13. Watts R.A., Scott D.G.I. (1995) Vasculitis. Baillieres Clin. Rheumatol., Aug. 9(3), 529-554.
14. Hunder G.G. (1996) Vasculitis: Diagnosis and therapy. Am. J. Med., Feb., 26, 100(2A), 37S-45S.
15. Lie J.T. (1997) Biopsy diagnosis of systemic vasculitis. Baillieres-Clin.Rheumatol., May, 11(2), 219-236.
16. Балева М., Николов К., Яковлиев Пл. (1994) Антикардиолипинови антитела при болни с различни форми на васкулит. Ревматология, 2, 10-12.
17. Николов Кр., Рашков Р., Коларов Зл., Янкова Зл., Петрова Д., Балева М., Бояновски Б., Дикова Ч., Карагьозова Ж. и Яковлиев Пл. (2003) Антифосфолипиден синдром – значение на определянето на антитела срещу фосфолипиди Мед. Преглед, 39, №1, 32-35.
18. Яковлиев Пл. (2012), Клинични и имунологични проучвания на диагностичните критерии при някои васкулити. Докт. дис. С.
19. Божков М, Христов Г., Балева М., Димитров В. и др. (1999) Алергичен автоимунен overlap синдром. Алергия и астма 4, 19-27
20. Guillevin L., Lhote F. (1997) Classification and management of necrotising vasculitides. Drugs, May 53(5), 805-816.
21. Lugmani, R.A., Pall, A., Adu, D. et al. (1994) Therapy in vasculitis. Rheumatology in Europe, 23, Suppl. 2: 26.
22. Fries J.F., Hunder G.G., Bloch D.A. et al. (1990) The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis: summery. Arthritis Rheum., 33, 1135-1136.
23. Goaken J.A. (1991) Antineutrophil cytoplasmic antibody – a useful serological marker for vasculitis. J. Clin. Immunology., Jul., 11(4), 161-74 (88 ref.).
24. Guillevin L. (1994) Lung vasculitis. Rheumatology in Europe, 23, suppl.2, 14-15.
25. Field M. (1991) ANCA, their role in diagnosis and pathogenesis of vasculitis. Br. J. Rheumatol., Jun., 30(3), 229-31.
26. Drenkard C., Villa A.R., Reyes E. et al. (1997) Vasculitis in systemic lupus erythematosus. Lupus, 6(3), 235-42.
27. Sneller M.C., Fauci, A.S. (1997) Pathogenesis of vasculitis syndromes. Med. Clin.North-Am., Jan., 81(1), 221-42.
28. Lugmani, R.A., Pall, A., Adu, D. et al (1994) Therapy in vasculitis. Rheumatology in Europe, 23, Suppl. 2: 26.
29. Jones R.E. (1985) Criteria for identifying vasculitis of small blood vessels by conventional microscopy. Am. J. Dermatopathol., 7, 181-183.
30. Hall S., Conn D.L.  (1995) Immunosuppressive therapy for vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol., Jan., 7(1), 25-29.
31. Божков М.Б. (2000) Имунология. Арсо, София.
32. Chumbley L.C., Harrison R.A. & De Remee R.A. (1977) Allergic granulomatous angiitis (Churg Strauss syndrome): report and analysis of 30 cases. Mayo Clinic Proceedings, 52, 477-484.

33. Zvaifler N. J. (1994) Cytokines and the pathogenesis of vasculitis.