Cannabis sativa – „за” или „против”…

Не гази тревата - там може да пълзи рак…

(Keep off the grass…)

Cannabis sativa

Марихуаната (канабис) е древна дрога, продукт на конопеното растение Cannabis sativa – съцветие, съставено от женските цветове, техните околоцветници и прилежащите листа (фиг. 1). Свойствата на конопа се крият в ароматната гъста смола, отделяна от цветовете и съдържащите се в нея терпени, канабиноиди и други вещества. Дълго време европейците и американците отглеждат растението заради влакната. Любопитен факт е, че първите чернови на Декларацията на независимостта и Конституцията на САЩ са били написани върху коноп¹.

Днес марихуаната е най-разпространената „лека” дрога, приемана най-често чрез пушене, добре изсушена. Консумира се и в суров вид или като съставка на различни напитки и ястия. Начинът да се пуши вероятно е внесен в Бразилия от чернокожите роби, използвали растението в Африка. По-късно се разпространява в Мекскико и САЩ. От самото начало марихуаната, известна с редица жаргонни имена – „трева“, „Мери Джейн“, „коноп“, „коз“, „ганджа“, „джойнт“ провокира разгорещени спорове (фиг. 2). Тя е дрогата на девиантните субкултури, на малцинствата, на хипитата, на революционерите и най-широко използваната нелегална дрога днес¹.

Химичните вещества, отговорни за действието на марихуаната, се наричат канабиноиди. От тях най-активни са делта-9-тетрахидроканабинола (THC), канабидиолът (CBD) и канабинолът (CBN). В организма канабиноидите оказват влиянието си чрез взаимодействие със специфични канабиноидни рецептори – СB1 и CB2, които се откриват в главния и гръбначния мозък, вътрешните органи и имунната система. Метаболитите на канабиноидите се отделят с урината².

Цел на настоящия обзор е кратък преглед в духа на InSpiro на известни и не съвсем популярни качества на Cannabis sativa – марихуана.

Ефекти върху ЦНС

Предполага се, че марихуаната е в основата на много ментални разстройства, вкючващи панически атаки, безпокойство, заблуди, деперсонализация, халюцинации, параноя, депресия, неконтролирана агресия. Установен е отключващият й ефект върху биполярното афективно разстройство. Марихуаната уврежда възприятията и преценката, паметовите и когнитивните възможности. Тези ефекти могат да персистират до 6 седмици след последната употреба³.

Ефекти върху белодробната функция

Ефектите от пушенето на канабис върху белите дробове не са изследвани изцяло. Трудностите произтичат от нелегалната му употреба и от комбинирането с никотинови цигари, което затруднява разделянето на ефектите на двете субстанции. Като се изключат психоактивните компоненти на канабиноидите и никотина, и при двете се установява аналогична смес от токсични и причиняващи възпаление химически агенти. Въпреки това се подозира, че техните ефекти върху дихателната система не са еднакви. Спецификата при пушене на марихуана, а именно по-голяма дълбочина на вдишванията, по-дългото задържане на инхалирания въздух в белите дробове и продължителността на издишването, определя отлагането на катран и въглероден окис. Описани са случаи на булозна белодробна болест при млади хора, пушещи канабис, което увеличава вероятността канабиса или техниката, използвана при пушенето му, да има по-изразен ефект върху белодробния паренхим, отколкото тютюнопушенето (ТТП).

Няколко проучвания демонстрират, че пушещите марихуана, но не и тютюн, боледуват по-често от хроничен бронхит, отколкото непушачите. Асоциацията между марихуаната и обструкцията на дихателните пътища (ДП) все още не е съвсем ясна. В едно проучване D. Tashkin коментира, че канабисът е най-широко използвания инхалаторен наркотик в света, което се свързва с еуфоричните ефекти на главната психоактивна съставка делта-9-тетранидро-канабинол. Авторът обобщава, че най-вероятно пушенето на марихуана не води до развитие на ХОББ, но наблюдаваната хиперинфлация играе роля при някои случаи на спонтанен пневмоторакс и/или пневмомедиастинум и върхови периферни белодробни були, опи­сани при изолирани случаи на пушещи канабис. В същото проучване авторите добавят, че марихуаната, сравнена с тютюновия дим, има почти същите съставки на катрана, но съдържа по-голямо количество от силните канцерогени – aromatic polycyclic hydrocarbon и benzo {a}pyrene².

Проучване в Канада при 878 индивиди на възраст ? 40 г. оценява честотата на ХОББ чрез белодробни функционални тестове. Сто двадесет и четири от участниците са съобщили за пушене на > 50 цигари марихуана през живота си, а 89 са пушещи марихуана в момента на проучването. Постбронходилататорният форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО₁) нараства с до 100% от предвидената стойност при пушещите марихуана и е сигнификантно по-висок в сравнение с неизползвалите марихуана (р<0,001). Форсираният витален капацитет (ФВК) също е сигнификантно по-висок при използващите марихуана (р<0,001). Необходими са допълнителни данни от проучвания, които да докажат или отхвърлят въздействието на канабиса върху бронхиалната хиперреактивност.

Лонгитудинално проучване в Лос Анжелис проследява годишния спад на ФЕО₁ в продължение на 8 години при 255 индивиди, разделени в четири групи – непушачи (NS), пушещи марихуана (MS), пушещи тютюн (TS) и пушещи марихуана и тютюн (MTS). Годишният спад на ФЕО₁ при MS (30,8 ml/г.) е подобен на този при NS (25,3 ml/г.) и сигнификантно по-нисък (р<0,05) при TS (56,5 ml/г). Освен това, не се наблюдава разлика в спада на ФЕО₁ при пушещите по 3 джойнт/ден (33,4 ml/г.) в сравнение с непушещите марихуана (33,6 ml/г.). Същевременно се отчита доза-зависим ефект при пушещите тютюн – спад с 46,3 ml/г. при 27 цигари/ден спрямо 40,4 ml/г. – при 18 цигари/ден и 28,5 ml/г. – при непушещи тютюн².

Hancox et al. провеждат лонгитудинално проучване в Дънедин, Нова Зенландия при кохорта от индивиди, родени през 1972 и 1973 г. за изясняване на връзката между пушенето на канабис и развитие на хронична обструкция на ДП⁴. Включени са 1037 индивиди (52% мъже), които се оценяват през 3 години от 15 до навършване на 32-годишна възраст. Изчислени са пакетогодините – за ТТП по 20 цигари/ден за 1 година = 1 пакетогодина , а при пушенето на марихуана – 1 джоинт/ден за 1 година = 1 пакетогодина. Проведени са спирометрия и плетизмография за изследване на тотален белодробен капацитет (ТБК), функционален остатъчен капацитет (ФОК), остатъчен обем (ОО), съпротивление на дихателните пътища (Raw) и специфична въздушна проводимост (sCaw), дифузионен капацитет за СО (DLco), алвеоларен обем (Va), ФЕО₁ и ФВК. Спирометричните показатели се отчитат преди и след бронходилататорен тест (с инхалиране на 200 µg Salbutamol). Наблюдавани са следните резултати: употребата на канабис води до сигнификантно по-високи стойности на ФВК, но без значителна промяна във ФЕО₁ или ФЕО₁/ФВК стойностите. Никотинът сигнификантно понижава ФЕО₁ и ФЕО₁/ФВК, но не променя ФВК. Аналогични изменения се установяват и при постбронходилататорната спирометрия. Канабисът и никотинът в еднаква степен повишават стойностите на ТБК, ФОК и ОО. Канабисът сигнификантно корелира с повишен Raw и понижен sCaw. Никотинът също повишава Raw, но със статистически гранични стойности понижава sCaw. Няма сигнификантна корелация между употребата на канабис и DLсо, но поради повишените стойности на Va, дифузионният капацитет за единица белодробен обем (DLсо/ Va) е понижен. Употребата на никотин се свързва с понижен тотален белодробен дифузионен капацитет DLco и понижен DLco/Va , но не и с промяна във Va. Обобщавайки резултатите, авторите правят заключение, че измененията в белодробната функция при употреба на канабис са независими от ефектите при ТТП и се проявяват като различни модели. И двете субстанции повишават нивата на статичните белодробни обеми с тенденция към хиперинфлация и “gas trapping”. Употребата на канабис повишава белодробните обеми, независимо от методите на изследване – измерване на ФВК чрез спирометрия, статичните белодробни обеми (ТБК, ФОК и ОО) чрез плетизмография или Va чрез газова (метан) дилуция. Използването на различни измервателни техники и получените сходни резултати изключват като артефакт вида на използвания метод за изследване.

Aldington et al. сравняват белодробни функционални тестове и измененията на торакалната компютърна томография (КТ) при четири групи доброволци – пушачи на канабис, на тютюн, на двете или непушачи. Функционалните белодробни тестове при пушещите канабис установяват хиперинфлация, но само при малка част от тях се визуализира емфизем на КТ. Според Aldington et al. при пушещите на канабис се проявява и обструкция на ДП , измерена чрез ФЕО₁/ФВК стойностите, въпреки липсата на статистическа значимост. Пушенето на канабис се свързва предимно с прояви на хиперинфлация и увеличаване на резистанса в големите ДП и по-рядко с обструкция или дифузионни нарушения, докато ТТП причинява директно обструкция на ДП, “gas trapping “ и намален дифузионен капацитет. Намаляването на sCaw и повишаването на Raw се дължат вероятно на лигавичен оток, стеснение и повишена секреция, наблюдавани при бронхоскопия на пушещи марихуана, което вероятно е свързано с увреждане и възпаление на големите ДП⁵. Не е ясно защо подобни изменения не се наблюдават и в малките ДП при пушачи на марихуана; вероятно има връзка с анти-инфламаторните и имуносупресивни ефекти на THC, включително потисната функция на алвеоларните макрофаги (АМ).

Schuller et al. описват два случая на пациенти – мъже на 26 и 27 години с барабанни пръсти и хипоксемия, за които не е установена друга причина (вкл. и липса на фамилна обремененост), освен употребата на канабис съответно 150 и 80 канабис-пакето години. Патофизиологията на канабис-индуцираните барабанни пръсти остава ненапълно изяснена. Авторите на статията изказват предположение, че канабисът вероятно увеличава експресията на васкуларния ендотелен растежен фактор-? или на неговия рецептор. Индуцираните от канабис промени на TLсо вероятно са свързани с васкуларни промени и/или инфилтрация от пигментирани макрофаги в алвеоларния интерстициум и белодробните капиляри, установени при аутопсия на пушачи на канабис⁶. Вредните ефекти от пушенето на канабис върху белодробната функция могат да се обобщят: увеличен риск от обструкция на дихателните пътища, големи кисти и булозни изменения в белите дробове, пневмоторакс, пневмомедиастинум^2,4,5.

Ефекти върху имунната система

ТТП е добре известен рисков фактор за тежко протичане на белодробни инфекции. Вероятно рискът нараст­ва при употреба на канабис, като има ясни доказателства че ТНС (делта-9-тетрахидроканабинолът) уврежда имунната функция in vivo и in vitro. Lan Tien Nguyen et al. описват случаи на тежка легионелоза при трима мъже без изявена коморбидност, на възраст съответно 38, 28 и 48 години. Всички са тежки пушачи на тютюн и канабис. И тримата пациенти са с клинични и лабораторни данни за тежка пневмония, причиняваща различна по степен дихателна недостатъчност. Уринните тестове за Legionella pneumophila са позитивни⁷. Легионелната пневмония често се свързва с пътуване, наличие на диа­бет и имуносупресивни състояния, а допълнителни утежняващи проявите й фактори са ТТП и алкохолизмът. Според някои автори при развитието на тежка усложнена пневмония винаги трябва да се подозира и употреба на канабис^3,7.

ТТП уврежда неутрофилите и моноцитната антибактериална фагоцитоза. Намалява В- и Т-клетъчния пролиферативен отговор към митоген/антиген. ТНС действа като агонист на канабиноидните рецептори – СВ1, локализиран главно в нервните клетки, и СВ2 – в имунните клетки. Наличието на канабиноиден рецептор върху клетките на имунната система предполага, че канабисът има имуномодулиращи ефекти. При пушещите канабис броят на АМ е сигнификантно увеличен в сравнение с тютюнопушещи, както и при последните в сравнение с непушачи. При употребяващите марихуана обаче АМ са с намалена способност да убиват бактериални и туморни клетки, да използват азотния окис като антибактериално действаща молекула, имат намалена продукция на тумор-некротизиращ фактор ?, гранулоцитно-макрофагеален колония-стимулиращ фактор и интерлевкин 6 (IL6). ТНС супресира Т-клетъчния пролиферативен отговор към липополизахариди, фитохемаглутинин и инхибира освобождаването на IL-2 и интерферон –?. Мишки, инжектирани с ТНС, имат намален хуморален имунен отговор спрямо Т-клетъчно представения антиген, измерен чрез образуването на антитела. Тимоцити, наивни клетки и активирани спленоцити, третирани с ТНС in vitro, показват сигнификантно увеличени нива на апоптоза и намаляване на пролиферативния отговор към митогени. ТНС–инжектирани мишки развиват тимусна и спленална атрофия in vivo. ТНС нарушава баланса между Th1 и Th2 отговора⁷.

Канабис и белодробен карцином

Aldington et al. твърдят, че канабисът води до по-значими увреждания на ДП в сравнение с тютюна. Заключенията се основават на изследвания при 79 пациенти с белодробен карцином (БК), при които са отчетени фактори като фамилна обремененост, начин на живот, коморбидност. Болните са анкетирани за пушене на марихуана и употреба на алкохол. Рискът от развитие на БК е около 5.7 пъти по-висок при пациенти, пушили повече от един джойнт дневно през последните 10 години. Следователно един джойнт е равносилен на 20 цигари с тютюн по отношение на риска от БК⁸.

Пушенето на канабис увеличава риска от БК и поради факта, че тези цигари са без филтър, димът се вдишва по-дълбоко и се задържа по-дълго, което увеличава депозицията на канцерогенни вещества в долните ДП⁹. Тук трябва да се имат предвид и изнесените от D. Tashkin данни, че марихуаната, сравнена с тютюневия дим, има почти същите съставки на катрана, но съдържа по-голямо количество от силните канцирогени – aromatic polycyclic hydrocarbon и benzo{a}pyrene². Най-общо карциномът се дефинира като неконтролирана клетъчна пролиферация с развитие на механизми на ДНК токсичност и нерегулирана ДНК репликация. Канабисът стимулира митогенно активираната протеинкиназа, която е главният активатор на малигнена клетъчна пролиферация. Канабиноидите инхибират ензимите топоизомераза II и Rad51, отоговорни за ключови поправки в ДНК молекулата¹⁰. Въпреки че в медицинската литература се срещат противоречиви коментари относно методологията на проучването на Aldington, резултатите показват, че дългогодишната употреба на канабис увеличава риска от БК⁸.

При проучване на ефектите на марихуаната върху белите дробове D. Tashkin публикува данни за бронхоскопските находки при пациенти, употребяващи редовно марихуана с/или без ТТП. Визуално главните ДП са с изразен еритем и едем, нормалните цилиарни клетки са заместени с мукус-секретиращи гоблетови клетки. Микроскопските данни от биопсията на бронхиалната лигавица показват клетъчна алтерация и трансформация на нормалните цилиарни клетки в сквамозна метаплазия – белези, характерни за БК¹¹.

Медицинска марихуана – поглед върху закона

Пишейки за марихуаната, се пренасяме в една изключително заредена от спорове атмосфера, които са повече от фармакологични, фактологични, медицински или политически. Понятието „медицинска марихуана” е комплексно и се променя изключително бързо. Канада е първата държава, която декриминализира марихуаната с медицинска цел. Законът изисква лекарите да обсъждат рисковете от употребата й със своите пациенти. В САЩ употребата на марихуана в медицинската практика е регистрирана в около 15 щата, където тя може да се закупи с рецепта от лекар. Калифорния е първият щат, който през 1996 год. легализира отглеждането и продажбата на марихуана за медицински цели¹².

В обзор на Hoffmann и Weber са публикувани състоянията, при които употребата на медицинска марихуана не се преследва от закона в отделни щати (табл. 1). Отразени са и вариациите в разрешената доза, въпреки че определянето й не се базира на медицински проучвания и не е отнесено към конкретно заболяване. Количествата марихуана се движат от 6 растения (в щата Аляска) до 15 растения (в щата Вашингтон). Регулирано е и притежанието на малки дози марихуана от хора, грижещи се за пациенти (care-giver) с полза от прилагане на медицинска марихуана¹².

Към май 2012 г. в щата Калифорния марихуана може да се закупи напълно законно от автомат – т.нар. вендинг-машини. Условието е да се използва с медицинска цел, което се гарантира чрез вземане на отпечатъци от сензорен екран. Необходимо е купувачите на „медицинска” трева да разполагат със специфичен код от лекаря, изписал марихуаната.

Wade et al. от Университета в Оксфорд през 2004 г. публикуват резултати от двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 160 пациенти с множествена склероза за лечение на общи и специфични симптоми с лечебен екстракт от канабис – CBEM (Sativex). Симптомите, между които спастичност и мускулна немощ, са значимо редуцирани в сравнение с плацебо (p=0.001). Не се наблюдават значими странични ефекти върху познавателните функции или настроението, а интоксикацията обичайно е лека¹³. Колектив от изследователи, оглавяван от Maria de Caballos през 2005 г. провежда проучване за превенция на болестта на Алцхаймер чрез канабиноиди. Резултатите им показват, че канабиноидните рецептори имат ключова роля в патофизиологията на болестта на Алцхаймер и канабиноидите могат да се прилагат с успех в превенцията на невродегенеративните процеси, обичайни в хода на болестта¹⁴.

Табл. 1. Приложение на медицинска марихуана в САЩ

Легенда: х - намира приложение

Изследователи от Калифорнийския Университет в Сан Диего провеждат проучвания върху ефекта на лечебни екстракти от канабис при пациенти със СПИН. Авторите констатират, че пушенето на канабис значимо намалява интензитета на невропатичната болка при HIV-асоциирана невропатия, при добавка към системната терапия с аналгетици. Нарушенията на настроението, психическата нестабилност и качеството на живот се подобряват значително по време на проучваното лечение. Резултатите от проучването показват, че терапията с канабиноиди може да бъде ефективен вариант за облекчение на болката при пациенти с рефрактерна на конвенционално лечение болка при СПИН. Употребата на канабис не оказва неблагоприятно действие върху CD4 и CD8 Т-клетките и дори може да подобри функцията на имунната система. Пациентите със СПИН, които инхалират канабис четири пъти дневно, съобщават за повишен апетит и увеличаване приема на храна, с незначителен дискомфорт, без отчетени нарушения върху когнитивните функции¹⁵.

Пушене на джойнт (марихуана)

През 2008 г. Wilsey et al. провеждат рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за влияние на невропатичната болка чрез цигари с ниска и висока доза канабис. Проучването демонстрира аналгетичен отговор без сигнификантна разлика между ниска и висока доза в цигарите. Авторите обобщават, че и двете дози канабис са еднакво ефективни в редукцията на невропатичната болка с различна генеза¹⁶.

Johnson J et al. публикуват резултати от мултицентрово, двойно-сляпо, ранзомизирано, плацебо-контролирано, паралелно-групово проучване относно ефикасността, безопасността и толерантността на THC при пациенти с рефрактерна на конвенционално лечение болка при пациенти с карцином. Анализите на резултатите показват положителна промяна в сравнение с изходното ниво на болката, определено чрез Numerical Rating Scale (NRS) на болката със статистическа значимост в полза на THC:CBD в сравнение с плацебо¹⁷.

В България марихуаната е посочена в списък №1 на Закона за контрол върху наркотичните вещества и прекурсорите. Тя e забранена зa притежание, производство, преработване, придобиване и употреба¹⁸.

Заключение

Предотвратяване на злоупотребата с наркотици, включително и марихуана, изисква усилия от страна на цялото общество. Необходимо е съставяне на обществени програми с включени инициативи за намаляване употребата на канабис с немедицинска цел. Неоспорим факт е вредното влияние на системно приеманата марихуана върху човешкото здраве. Провеждането на мултицентрови рандомизирани проучвания, отчитащи здравните ефекти на канабиса, е затруднено от легалната му забрана и разпространения нелегален пазар, както и от свързаната с това липса на достоверна информация за и от ползващите марихуана. Същевременно тази „дрога” притежава признати лечебни свойства. През последните години научната литература представя множество клинични проучвания с доказателства за ефективното прилагане на канабиноидните метаболити и активни вещества при различни болести и състояния. Дали медицинската употреба на канабис ще бъде призната и у нас е въпрос на бъдеще и съзряване на обществото за приемане на лечебните качества на канабиса. Необходимо е да се предоставя и повече достъпна и пълноценна информация относно вредните и лечебните качества на това спорно в ефектите си, но изключително популярно растение, което продължава да изненадва…

Литература:

1. Уейл E, Роузън У. От шоколада до морфина. Изд. Дилок, 2006.
2. Tashkin D. Does cannabis use predispose to chronic airflow obstruction?. Eur Respir J, 2010; 35; 3-5.
3. Health_Concerns: What are the medical dangers of marijuana use? http://cyber.law.harvard.edu/evidence99/marijuana/Health_1.html
4. Hancox DJ, Poulton R. Effectts of cannabis on lung function: a population based cohort study. Eur Respir J 2010; 35; 42-47.
5. Aldington S, Williams M, Nowitz M, et al. The effects of cannabis on pulmonary structure, function and symptoms. Thorax 2007; 62: 1058–1063.
6. Schuller A, Cottin V, Hot A, et al. Finger clubbing and altered carbon monoxide transfer capacity in cannabis smokers. Eur Respir J 2008; 31; 473-481.
7. Nguyen LT, Picard-Bernard V, Jean Perriot J. Legionnaires Disease in Cannabis Smokers, Chest, 2010; 4; 989-991.
8. Aldington S, Harwood N, Cox B et al. Cannabis use and risk of lung cancer: a case control study. Eur Respir J 2008; 31: 280-286.
9. Reece A. Cannabis and lung cancer, Eur Respir J 2008; 31: 238-239.
10. Brambilla C, Colonna M. Cannabis: the next villain on the lung cancer battlefield?. Eur Respir J 2008; 31: 227-228.
11. Donald P, Tashkin D. UCLA School of Medicine, Effects of marijuana on the lung and its immune defenses, http://www.ukcia.org/research/EffectsOfMarijuanaOnLungAndImmuneDefenses.php
12. Diane E, Hoffman JD. Medical Marijuana and the Law, N Engl J Med 2010; 362 (16): 1453-1456.
13. Derick T. Wade. Do Cannabis-based Medicinal Extracts Have General Or Specific Effects on Symptoms in Multiple Sclerosis? A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Study on 160 Patients. Multiple Sclerosis 2004; 10 (4): 434-441.
14. De Ceballos M et al. Prevention of Alzheimer’s Disease Pathology by Cannabinoids: Neuroprotection Mediated by Blockage of Microglial Activation. J Neuroscience 2005; 25 (8):1904-1913.
15. Haney M. Dronabinol and Marijuana in HIV-Positive Marijuana Smokers: Caloric Intake, Mood, and Sleep. J Acquir Imm Defic Syndr 2007; 15(45): 545-554.
16. Wilsey B. A Randomized, Placebo Controlled Cross-Over Trial of Cannabis Cigarettes in Neuropathic Pain. J Pain 2008; 9(6): 505-521.
17. Johnson JR. Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of THC:CBD Extract and THC Extract in Patients With Intractable Cancer-Related Pain. Journal of Pain and Symptom Management 2009; 6:567-570.
18. Wickipedia, http://bg.wikipedia.org/