Пламен Титоренков
Кореспонденция: д-р Пламен Титоренков, Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия – София, ул. „Георги Софийски“ 3, 1606 София, e-mail: pl_tito74@abv.bg
В амбулаторната и клиничната практика често различни болести се изявяват със сходни или еднакви симптоми. Това понякога обърква медицинските специалисти в търсене на причината за симптомите на пациента. Така например кашлицата, като най-чест симптом от страна на органите на дихателната система, може да се дължи на много причини, като инфекция на дихателните пътища (ДП), инхалиране на чуждо тяло, алергии, рефлукс на стомашно съдържимо, злокачествена болест и др. Аналогично друг чест респираторен симптом – задухът – може да бъде причинен от ХОББ или астма, сърдечна недостатъчност с белодробен оток, емболизъм, дисфункция на гласните връзки, алергични състояния, рефлукс на стомашно съдържимо. Познаването на тези особености в комбинираната поява на симптомите подпомага диагностичното търсене и спестява на пациента излишно и често пъти увреждащо лечение. Да си представим, че пациент със задух, дължащ се на стомашен рефлукс, бъде диагностициран с астма и при нормални спирометрични показатели му се назначи инхалаторно лечение. Поради очаквана липса на терапевтичен ефект, той може да бъде определен като болен с тежка или трудна за лечение астма и да получи лечебен курс със системни кортикостероиди… Последствията могат да бъдат драматични. От ятрогенно засилване на стомашния рефлукс, до кръвоизлив от храносмилателната система… „Като се обърне колата – пътища много“, казва народът.
Целта на този текст е да обърне внимание на стомашния рефлукс като причина за задух, кашлица и други симптоми от страна на дихателната система.
Понятия
Гастроезофагеалният рефлукс (ГЕР) представлява ретроградно болусно връщане на стомашно съдържимо в хранопровода, което представлява физиологичен феномен.
Когато ГЕР причинява симптоми или лезии на хранопровода, тогава се касае за гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ)1. ГЕРБ може да се изяви с различни симптоми – типични (езофагеални) като парене зад гръдната кост и регургитация, и атипични, наричани още екстраезофагеални, дължащи се на рефлукса на стомашна (солна) киселина, пепсин и жлъчни киселини. Напоследък повече внимание се обръща на екстраезофагеалните симптоми (ЕЕС), както и на ролята на ГЕРБ за тяхното възникване2.
ЕЕС на ГЕРБ могат да се разделят на 3 групи – симптоми на ларингофарингеален рефлукс (ЛФР) (хронично дразнене в гърлото и желание за прочистване, усещане за присядане на храна, болки в гърлото, дрезгав глас, дисфония, карцином на ларингса), симптоми от дихателната система (кашлица, белодробна фиброза, отхвърляне на трансплантиран бял дроб, астма) и други симптоми от горните ДП/горните отдели на храносмилателната система (ерозия на зъбния емайл, отит, синуит, постназално стичане). За някои от тях има научни доказателства за връзката им с ГЕРБ, но за други връзката е само асоциативна. При тези състояния е установена висока честота на парене зад гръдната кост и/или повишено киселинно въздействие върху хранопровода, установено чрез амбулаторно pH-мониториране.
В литературата са налице сигурни доказателства за асоциацията на ГЕРБ със симптомите на астма, кашлица и дрезгав глас. По-рядко ГЕРБ може да се асоциира с възпалено гърло, синуит, болка в ухото и идиопатична белодробна фиброза3.
Теории
Съществуват няколко обяснения за това как ГЕРБ предизвивка ЕЕС. Според основната теория за рефлукса директният контакт на върнатото стомашно съдържимо със структурите, разположени проксимално от хранопровода, води до киселинни увреждания на фарингса, ларингса и бронхиалното дърво. Изследователите не са на единно мнение за ролята и количеството на киселината, необходима за възникването на тези увреждания, както и дали и други фактори като пепсинът или жлъчната течност също допринасят за възникването им4,5 (фиг. 1). Белодробното увреждане, причинено от микроаспирация на стомашно съдържимо, се разделя на три компонента: 1/ механична обструкция на ДП от малките частички в аспирата; 2/ обратим неинфекциозен химичен пневмонит (аспирационен пневмонит) или аспирационна бактериална пневмония (аспирационна пневмония); 3/ остър белодробен възпалителен отговор, включващ богат на белтъци оток, хипоксемия и загуба на белодробен комплайънс6,7. Откриването на пепсин и жлъчни соли в течността от БАЛ е един от възможните методи за доказване на белодробна микроаспирация, макар че липсата на стандарти за техните концентрации е ограничаващ фактор за метода2,8.
Според друга теория е необходимо много малко количество киселина, дори физиологично, за да възникнат киселинни увреждания на структурите, разположени проксимално от горния езофагеален сфинктер (ГЕС), тъй като те нямат собствена вътрешна защита срещу нея за разлика от хранопровода9,10.
Трети предполагаем механизъм включва неврогенната стимулация или свръхчувствителност на тези структури – рефлексна теория (фиг. 2)11. Разтягането на хранопровода от обема на върнатото стомашно съдържимо може да активира невроните, инервиращи бронхиалните констриктори и сензитивните фарингеални или респираторни епителни аферентни пътища. Тази теория изхожда от събраните доказателства, показващи, че не е необходимо попадането на върнато стомашно съдържимо в проксималната част на хранопровода, за да се изявят ЕЕС3. Потенциалната неврална връзка между рефлукса и астмата не е изненадваща, тъй като хранопроводът и трахео-бронхиалното дърво имат общ ембрионален произход и обща инервация, позволяваща такова взаимодействие12. Използването на антагонисти на този рефлекс би намалило симптомите, но получените данни от клиничните проучвания не показват това – не е ясно количеството съдържимо, необходимо за изява на симптомите, както и дали този рефлекс е единствената причина за симптомите3.
Епидемиология
Още през 1966 г. е установена връзката на ГЕРБ с някои респираторни нарушения13. В европейското проучване ProGERD е установено, че 4,8% от пациентите с ГЕРБ имат астма14. В Северна Америка астмата (9,3%) е третият най-чест ЕЕС15. Честотата на ГЕРБ при пациентите с астма, по данни на различни изследователи, варира между 30 и 90 %, като според Broers et al. причини за тази голяма разлика са малкият брой обхванати пациенти в проучванията, различните дефиниции за астмата и методът за доказване на ГЕРБ2,16-20.
Между 9,6 и 62% от астматиците имат тих ГЕРБ (т.е. ГЕРБ без симптоми)18,21,22. Разликата в данните се дължи на различните скриниращи стратегии за ГЕРБ2. Изследване на Gislason et al. е показало, че пациенти с нощен рефлукс (парене зад гръдната кост или оригване нощно време поне веднъж седмично) имат по-висока честота на астма и респираторни симптоми, в сравнение с пациенти без нощен рефлукс23. Според Ladanchuk et al. астмата е по-често срещана при пациентите с Баретов хранопровод24. Въпреки високата честота на ГЕРБ сред пациентите с астма, изследвания на някои автори са показали, че наличието на рефлукс само по себе си не причинява нарушение на белодробната функция и спирометрията може да е с нормални резултати25,26. За доказване на асоциацията между ГЕРБ и астма е необходимо да се докаже, че наличието на киселина в хранопровода води до бронхиална хиперреактивност (БХР), която е отличителен белег за астмата27-30. В клиничната практика БХР се доказва чрез поднасяне на стандартен стимул (метахолин, хистамин, хипервентилация със студен сух въздух и физическо натоварване) по време на белодробно функционално изследване31. Установено е, че поставянето на киселина в хранопровода повишава БХР, което може и да не е свързано с нарушение в белодробните функционални тестове32-34. Провокирана от ГЕРБ астма трябва да се подозира при пациенти без фамилна анамнеза за астма, без данни за алергии, при които смптомите на астмата са появяват за първи път в зряла възраст, предшествани от парене зад гръдната кост и регургитация, влошават се след хранене и не се повлияват от традиционните медикаменти за астма35. ГЕРБ стои в основата на тежката, трудна за лечение астма и трябва да влезе в съображение при диагностичното търсене на причината за неповлияването на пациента с астма от стандартната дезобструктивна терапия30.
Връзката ГЕРБ–астма е двупосочна, тъй като астмата може да провокира възникването на ГЕРБ2. Кашлицата, която е чест симптом на астмата, и повишеното инспираторно усилие могат да влошат ГЕР чрез повишаване на градиента на налягането през долния езофгеален сфинктер (ДЕС)36. При пациентите с астма често се среща белодробна хиперинфлация, при която контракцията на диафрагмата повишава градиента на налягането между коремната и гръдната кухини. Това, от своя страна, засяга ДЕС и той може да се херниира в гръдната кухина, което води до нарушение на бариерната му функция37-39. Също така, някои медикаменти за лечение на астма като теофилинът, β-агонистите и кортикостероидите провокират възникването на рефлукс – β-агонистите и метилксантиновите бронходилататори намаляват налягането в ДЕС, което улеснява възникването на рефлукс35.
Диагноза
Според Vaezi et al. не е изяснен въпросът кога е правилното време за оценка на хранопровода при ЕЕ изяви на ГЕРБ. Някои симптоми като кашлицата могат да се дължат на много причини, действащи едновременно или поотделно. За да се прецени участието на ГЕРБ, трябва да се проведе ендоскопско изследване или амбулаторно pHмониториране3. Преди това трябва да се изясни участието на другите възможни етиологични фактори за ЕЕС, преди пациентът да бъде насочен за изследване за ГЕРБ40. В допълнение към това, при ЕЕС не може да се разчита на скалите за оценка на симптомите при синдроми на хранопровода3.
За диагностициране на ЕЕР рефлукс се използват няколко диагностични метода3:
Ларингоскопия - според УНГ специалистите тя има основно значение за диагнозата на ЛФР. Диагностичните белези включват хипертрофия на задната комисура, еритема/хиперемия на лигавицата, оток на гласните връзки, дифузен ларингеален оток, гранулации/грануломи по фарингса/ларингса. Те могат да се наблюдават при около 86% от асимптомните пациенти41. Според Vaezi et al. промените, наблюдавани на ларингоскопия, нямат предиктивна стойност за определяне на ГЕРБ като причина за ЕЕС3.
Езофагогастродуоденоскопия – тя е с ниска диагностична стойност при подозрение за ГЕРБ. Въпреки че наличието на езофагит е доказателство за ГЕРБ, то не доказва връзката между рефлукса и ЕЕС3. Ендоскопски езофагит се открива при 40% от астматиците и 20% от пациентите с първични ЕЕС, но и при 20% от асимптомните пациенти (тих езофагит)42-44. Честотата на езофагита може да е по-ниска, тъй като повечето пациенти, насочени към гастроентеролог, са били вече на лечение с протонни помпени инхибитори (ППИ), предписано от личните им лекари или УНГ-специалисти3. Vaezi et al. считат, че ендоскопското изледване е с лоша предиктивна стойност за определянето на ГЕРБ като причина за ЕЕС3.
Амбулаторно pH-мониториране – използват се няколко техники3:
Катетърно мониториране – използва се рН катетър, позициониран в дисталната част на хранопровода, за да се установи патологичен киселинен рефлукс и да се оцени връзката между рефлукса и симптомите. Някои симптоми като дрезгавия глас, дисфонията, кашлицата за прочистване на гърлото не са с внезапно начало и не може да се направи асоциация между тях и епизода на рефлукс. Този метод е по-приложим при симптоми като кашлица и астма, но за доказване на асоциация с рефлукса трябва пациентът точно да определи началото на симптома. Конвенционалното 24-часово рН мониториране на хранопровода не е надежден метод за диагностициране на ЛФР или свързана с рефлукса астма3. Всички рандомизирани проучвания са показали, че патологичното излагане на дисталната част на хранопровода на киселина, наблюдавано при 30 до 50% от пациентите с ЛФР и свързана с рефлукса астма, не може да предскаже отговора на ЕЕС на лечение с ППИ45-48. Същевременно 24-часово рНмониториране на хранопровода може да подпомогне определянето на подгрупа пациенти със свързана с рефлукса хронична кашлица49.
Проксимално и фарингеално рН-мониториране – съгласно теорията за киселинна увреда на бронхиалното дърво и фаринго-ларингеалната лигавица като причина за ЕЕС, установяването на излагането на киселина на проксималната част на хранопровода и/или фарингса може да е от полза при тези пациенти50. Този метод има доста технически ограничения като неправилно позициониране на катетъра, артефакти, свързани с гълтането, промени в стойностите на рН, противоречия по отношение на нормалните стойности51-53. Въпреки положителните данни от някои изследвания, според международна група от експерти „измерването на рН в ДП и фарингса не се препоръчва за диагностициране на епизоди на ГЕРБ, достигащи до фарингса“54-57.
Комбинирно рН и импедансно мониториране – използват се два метода3:
Комбинирано рН и импедансно мониториране на хранопровода – счита се, че това е най-добрият метод за оценка на ГЕР, тъй като с него се регистрират всички видове рефлуксни събития (киселинни, слабо киселинни, слабо алкални) и се определя проксималната граница на засягане на хранопровода от рефлуксната материя57. От друга страна, ролята на този метод за определяне на връзка между ЕЕС и рефлукса е несигурна, независимо дали изследването се прави на фона на лечение с ППИ или не58,59.
Комбинирано рН- и импедансно мониториране на хранопровода и фарингса – чрез този метод се регистрират рефлуксните събития, достигащи фарингса. При пациенти със съмнение за ЕЕР, резистентен на лечение с ППИ, този метод не може да регистрира абнормен фарингеален рефлукс3. Води се дискусия дали изследването трябва да се провежда на фона на антисекреторна терапия. Когато то се провежда без лечение, това дава възможност да се регистрира основният рефлукс. Отрицателен резултат от рН- или рН-импедансно мониториране без лечение при пациенти, неотговарящи на лечение с ППИ, значително намалява вероятността рефлуксът да е причина за ЕЕС. Изследването на фона на лечение дава информация за контрола върху рефлукса и асоциацията между персиритиращите симптоми и рефлуксните събития. Важно е да се отбележи, че не съществува консенсус по отношение на определението за абнормно рН-импедансно изследване на фона на лечение. В клиничната практика изследването без лечение може да се прилага при пациенти без документиран досега ГЕРБ, докато изследването на фона на лечение може да е по-добрата възможност при пациенти с патологичен рефлукс. Въпреки това никое самостоятелно изследване на може да докаже етиологичната връзка между рефлукса и ЕЕС3.
Новите тестове (пепсин в слюнката, импеданс на лигавицата) – откриването на пепсин в слюнката е елегантен и неинвазивен метод за диагностициране на ГЕРБ. Наличните данни са получени от пациенти с типични симптоми на рефлукс. По отношение на ЕЕР резултатите от този тест са противоречиви – чувствителност 78% и специфичност 53%60.
Измерването на импеданса на лигавицата подпомага диагностицирането на ГЕРБ и еозинофилния езофагит61-64. Kavitt et al. в свое изследване с пациенти със симптоми на ЕЕ рефлукс установяват, че прилагането на този метод подпомага диагнозата65. Въпреки това новите методи на изследване засега имат неясна роля за определянето на ГЕРБ като причина за ЕЕС3.
Лечение
Лечението на ЕЕС на ГЕРБ е комплексно и включва няколко възможности:
Промяна в стила на живот – Kaltenbach et al. не установяват сигурни данни, че преустановяването на тютюнопушенето, приема на алкохол, шоколад, кофеин или кафе, цитрусови плодове, храна, пикантна или богата на мента храна води до подобряване на симптомите или физиологичния рефлукс66. Установено е, че покачването на телесното тегло може да доведе до развитието на ГЕРБ и усложненията му, а отслабването на телесно тегло намалява симптомите на рефлукс67,68. Комбинирането на лечението с ППИ с промяна в стила на живот е показало ефективност при пациенти с ЕЕС69,70.
Медикаментозно лечение – заема основно място при пациентите с рефлукс71,72. Прилагането на антагонисти на хистаминовите рецептори (Х2РА) постига излекуване на 50% от пациентите с езофагит, но при тези с ЕЕС получените резултати са противоречиви. При някои пациенти е констатирано подобрение на симптомите на астмата, както и на белодробната функция след 4-седмично лечение73-77.
Лечението с ППИ на рефлукса е от по-голямо значение спрямо това с Х2РА78,79. При пациентите с прояви на ЕЕС като астма, резултатите не са еднопосочни48,80-84. Подобни са резултатите от проучвания при пациенти с ЛФР, лекувани с ППИ46,85-87. По-голяма ефективност има лечението на хроничната кашлица (ХК) с ППИ, макар резултатите от други изследвания да поставят под съмнение този факт47,88-90. Поради това съвременното експертно мнение не подчертава ролята на потискащата киселиността терапия за лечение на ХК с неустановена причина91. Тази терапия е показала ефективността си само при пациенти с ХК и съпътстващ я обективизиран рефлукс24. Резултатите от проучвания при астматици, лекувани с ППИ поради симптоми на рефлукс, са неубедителни. Ползата им е установена при тези лица с астма, при които диагнозата ГЕРБ е сигурна. При тях се установява най-голямо подобрение на сутрешния върхов експираторен дебит (ВЕД), но не се установяват статистически значими промени в стойностите на ФЕО1, сравнено с групата на плацебо2. Sandur et al. установяват, че лечението с ППИ на пациенти с астма с доказан ГЕРБ подобрява дневните и нощните симптоми на астмата92. Според Meier et al. при лицата с астма и ГЕРБ наличието на симптоми като кашлица, дрезгав глас, парене зад гръдната кост нощно време не може да предвиди ефективността на лечението с ППИ80. В заключение, Vaezi et al. считат, че лечението с ППИ на пациенти с ЕЕР с типични симптоми е ефективно, докато прилагането им при пациентите с ЕЕС все още е под въпрос3.
Лечението с прокинетици на пациентите с ЕЕС е изследвано в малко рандомизирани проучвания, като резултатите са противоречиви3. Приложението на антагонисти на тип В рецептора за гама-аминомаслената киселина потиска релаксацията на ДЕС и е ефективно при пациенти с ГЕРБ93. Ролята на тези медикаменти при пациентите с ЕЕ рефлукс е неясна, а по отношение на тези с ХК резултатите са показали добро повлияване на кашлицата3,94,95.
При пациентите с типични симптоми на ГЕРБ неутрализиращите киселинността средства (алгинатите) са показали ефективността си96. Подобни са резултатите от проучвания при пациенти с ЛФР, лекувани с алгинати97. Засега не е изследвана ролята на алгинатите при пациентите с астма3.
Общото мнение за медикаментозното лечение на пациентите с ЕЕР е, че кратък курс с ППИ (два пъти дневно за 1 до 2 месеца) може да е достатъчно да отговори на въпроса дали ЕЕС се дължат на рефлукса. Пациентите, отговарящи на това лечение (т.нар. респондери), са всъщност със съпътстващи типични симптоми на ГЕРБ или патологичен рефлукс. При тези, при които не се отчита ефект от това лечение, и без данни за регургитация, предполагаща повишен некиселинен рефлукс, би трябвало да се изключи ГЕРБ и да се търсят други етиологични причини за ЕЕС. При респондерите с ЕЕС трябва да се подхожда предпазливо към постепенното намаляване на дозата на ППИ до веднъж дневно и в последствие до минималната доза3.
Хирургично лечение – не са провеждани рандомизирани клинични проучвания, сравняващи ефективността на хирургичното антирефлуксно лечение с тази на лечението с ППИ3. Goodall et al. показват в свое проучване при пациенти с ГЕРБ с астма, че фундопликацията по Nissen води до 75% подобрение на втората година от операцията, сравнено с 9% при пациентите, лекувани с Х2РА73. Въпреки вдъхващите ентусиазъм данни за подобрение на симптомите на ЕЕР, повечето хирурзи не провеждат фундопликация при тези пациенти, ако са без типичното парене зад гръдната кост и/или регургитация3. Krill et al. не установяват подобрение на симптомите след фундопликация при пациенти с ЕЕ-рефлукс в сравнение с тези с езофагеален. Според тях отговорът на лечението с ППИ може да се счита като предвиждащ фактор за ефекта от фундопликацията98. При пациенти с ЛФР Swoger et al. не установяват полза от хирургичното лечение в сравнение с продължителното лечение с ППИ99. Хиругичното лечение е ефективно при пациенти със структурни дефекти като хиатална херния например, които водят до регургитация100.
Послания за клиничната практика
1. Бронхиалната астма често се придуржава от ГЕРБ.
2. Директното въздействие на стомашното съдържимо върху структурите, проксимално от ГЕС, както и рефлекторното им дразнене от нея, са в основата на двете теории, обясняващи ЕЕС на ГЕРБ.
3. ЕЕС на ГЕРБ могат да наподобяват симптомите на астмата.
4. При пациенти със съмнение за трудна за лечение астма е необходимо да се докаже/изключи рефлукс, най-ефективно чрез комбинирано рН- и импедансно мониториране на хранопровода и фарингса.
5. Кратък курс с ППИ (два пъти дневно за 1 до 2 месеца) може да е достатъчно да отговори на въпроса дали ЕЕС се дължат на рефлукса.
Литература:
1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al. Global Consensus G. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-base consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-1920
2. Broers C, Tack J, Pauwels A. Review article: gastro-oesophageal reflux disease in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Aliment Pharmacol Ther 2017; 1–16.
3. Vaezi MF, Katzka D, Zerbib F. Extraesophageal Symptoms and Diseases Attributed to GERD: Where is the pendulum swinging now? Clin Gastroenterol Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.cgh.2018.02.001
4. Ren JJ, Zhao Y, Wang J, et al. PepsinA as a Marker of Laryngopharyngeal Reflux Detected in Chronic Rhinosinusitis Patients. Otolaryngol Head Neck Surg 2017; 156: 893-900
5. Wang L, Tan JJ, Wu T, et al. Association between Laryngeal Pepsin Levels and the Presence of Vocal Fold Polyps. Otolaryngol Head Neck Surg 2017; 156: 144-151
6. Raghavendran K, Nemzek J, Napolitano LM, Knight PR. Aspiration induced lung injury. Crit Care Med 2011; 39: 818-826
7. Britto J, Demling RH. Aspiration lung injury. New Horiz 1993; 1: 435-439
8. Ward C, Forrest IA, Brownlee IA, et al. Pepsin like activity in bronchoalveolar lavage fluid is suggestive of gastric aspiration in lung allografts. Thorax 2005; 60: 872-874
9. Koufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD): a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24-hour pH monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the development of laryngeal injury. Laryngoscope 1991; 101: 1-78
10. Sharma N, Agrawal A, Freeman J, et al. An analysis of persistent symptoms in acidsuppressed patients undergoing impedance-pH monitoring. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4
11. Smith JA, Decalmer S, Kelsall A, et al. Acoustic cough-reflux associations in chronic cough: potential triggers and mechanisms. Gastroenterology 2010; 139: 754-62
12. Hom C, Vaezi MF. Extra-esophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease: diagnosis and treatment. Drugs 2013; 73: 1281-1295
13. Overholt RH, Voorhees RJ. Esophageal reflux as a trigger in asthma. Diseases of the Chest 1966; 49: 464-466
14. Jaspersen D, Kulig M, Labenz J, et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gastro-oesophageal reflux disease: an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1515-1520
15. Locke GR III, Talley NJ, Fett SL, et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 1997; 112: 1448-1456
16. Havemann BD, Henderson CA, El-Serag HB. The association between gastro-oesophageal reflux disease and asthma: a systematic review. Gut 2007; 56: 1654-1664
17. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. 24-h esophageal pH testing in asthmatics: respiratory symptom correlation with esophageal acid events. Chest 1999; 115: 654-659
18. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. The prevalence of gastroesophageal reflux in asthma patients without reflux symptoms. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 34-39
19. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilator therapy. Gastroenterology 1990; 99: 613-620
20. Field SK, Underwood M, Brant R, Cowie RL. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996; 109: 316-322
21. Kiljander TO, Salomaa ER, Hietanen EK, Terho EO. Gastroesophageal reflux in asthmatics: a double-blind, placebo-controlled crossover study with omeprazole. Chest 1999; 116: 1257-1264
22. Leggett JJ, Johnston BT, Mills M, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux in difficult asthma: relationship to asthma outcome. Chest 2005; 127: 1227-1231
23. Gislason T, Janson C, Vermeire P, et al. Respiratory symptoms and nocturnal gastroesophageal reflux: a population-based study of young adults in three European countries. Chest 2002; 121: 158-163
24. Ladanchuk TC, Johnston BT, Murray LJ, Anderson LA, FINBAR study group. Risk of Barrett’s oesophagus, oesophageal adenocarcinoma and reflux oesophagitis and the use of nitrates and asthma medications. Scand J Gastroenterol 2010; 45: 1397-1403
25. Field SK. A critical review of the studies of the effects of simulated or real gastroesophageal reflux on pulmonary function in asthmatic adults. Chest 1999; 115: 848-856
26. Ekstrom T, Tibbling L. Esophageal acid perfusion, airway function, and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity. Chest 1989; 96: 995-998
27. PM OB. Airway hyperresponsiveness. In: Middleton E RC Jr, Ellis EF, Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW, eds. Allergy Principles and Practise. St. Louis: MO: Mosby-Year Book, Inc; 1998: 859-866
28. Lodi U, Harding SM, Coghlan HC, et al.. Autonomic regulation in asthmatics with gastroesophageal reflux. Chest 1997; 111: 65-70
29. Kaliner M, Shelhamer JH, Davis PB, et al. Autonomic nervous system abnormalities and allergy. Ann Intern Med 1982; 96: 349-357
30. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2017 (update), available at: www.ginasthma.org
31. Kirby JG, Hargreave FE, Gleich GJ, O’Byrne PM. Bronchoalveolar cell profiles of asthmatic and nonasthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 379-383
32. Herve P, Denjean A, Jian R, et al. Intraesophageal perfusion of acid increases the bronchomotor response to methacholine and to isocapnic hyperventilation in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 986-989
33. Vincent D, Cohen-Jonathan AM, Leport J, et al. Gastro-oesophageal reflux prevalence and relationship with bronchial reactivity in asthma. Eur Respir J 1997; 10: 2255-2259
34. Wu DN, Tanifuji Y, Kobayashi H, et al. Effects of esophageal acid perfusion on airway hyperresponsiveness in patients with bronchial asthma. Chest 2000; 118: 1553-1556
35. Ates F, Vaezi MF. Approach to the patient with presumed extraoesophageal GERD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27: 415-431
36. Field SK. Asthma and gastroesophageal reflux: another piece in the puzzle? Chest 2002; 121: 1024-1027
37. Galmiche JP, Zerbib F, Bruley des Varannes S. Review article: respiratory manifestations of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 449-464
38. Choy D, Leung R. Gastro-oesophageal reflux disease and asthma. Respirology 1997; 2: 163-168
39. Zerbib F, Guisset O, Lamouliatte H, et al. Effects of bronchial obstruction on lower esophageal sphincter motility and gastroesophageal reflux in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1206-1211
40. Vaezi MF, Hagaman DD, Slaughter JC, et al. Proton pump inhibitor therapy improves symptoms in postnasal drainage. Gastroenterology 2010; 139: 1887-1893 e1
41. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, et al. The prevalence of hypopharynx findings associated with gastroesophageal reflux in normal voluntextraesophageal refluxs. J Voice 2002; 16: 564-79
42. Sontag SJ, Schnell TG, Miller TQ, et al. Prevalence of oesophagitis in asthmatics. Gut 1992; 33: 872-6
43. Fletcher KC, Goutte M, Slaughter JC, et al. Significance and degree of reflux in patients with primary extraesophageal symptoms. Laryngoscope 2011; 121: 2561-5
44. Zerbib F. The prevalence of oesophagitis in „silent“ gastro-oesophageal reflux disease: higher than expected? Dig Liver Dis 2015; 47: 12-3
45. Fass R, Noelck N, Willis MR, et al. The Effect of Esomeprazole 20 mg Twice Daily on Acoustic and Perception Parameters of the Voice in Laryngopharyngeal Reflux. Neurogastroenterol Motil 2010; in press
46. Vaezi MF, Richter JE, Stasney CR, et al. Treatment of chronic posterior laryngitis with esomeprazole. Laryngoscope 2006; 116: 254-60
47. Chang AB, Lasserson TJ, Kiljander TO, et al. Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials of gastro-oesophageal reflux interventions for chronic cough associated with gastro-oesophageal reflux. BMJ 2006; 332: 11-7
48. Mastronarde JG, Anthonisen NR, Castro M, et al. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma. N Engl J Med 2009; 360: 1487-99
49. Kahrilas PJ, Howden CW, Hughes N, et al. Response of chronic cough to acidsuppressive therapy in patients with gastroesophageal reflux disease. Chest 2013; 143: 605-612
50. Koufman JA, Aviv JE, Casiano RR, et al. Laryngopharyngeal reflux: position statement of the committee on speech, voice, and swallowing disorders of the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 127: 32-5
51. Vaezi MF, Richter JE. Twenty-four-hour ambulatory esophageal pH monitoring in the diagnosis of acid reflux-related chronic cough. South Med J 1997; 90: 305-11
52. McCollough M, Jabbar A, Cacchione R, et al. Proximal sensor data from routine dualsensor esophageal pH monitoring is often inaccurate. Dig Dis Sci 2004; 49: 1607-11
53. Williams R AG, Hoffman R, Shaker R. Esophagopharyngeal acid regurgitation: Dual pH monitoring criteria for its detection and insights into mechanisms. Gastroenterology 1999; 117(5): 1051-1061
54. Ayazi S, Lipham JC, Hagen JA, et al. A new technique for measurement of pharyngeal pH: normal values and discriminating pH threshold. J Gastrointest Surg 2009; 13: 1422-9
55. Vailati C, Mazzoleni G, Bondi S, et al. Oropharyngeal pH monitoring for laryngopharyngeal reflux: is it a reliable test before therapy? J Voice 2013; 27: 84-9
56. Worrell SG, DeMeester SR, Greene CL, et al. Pharyngeal pH monitoring better predicts a successful outcome for extraesophageal reflux symptoms after antireflux surgery. Surg Endosc 2013; 27: 4113-8
57. Roman S, Gyawali CP, Savarino E, et al. Ambulatory reflux monitoring for diagnosis of gastro-esophageal reflux disease: Update of the Porto consensus and recommendations from an international consensus group. Neurogastroenterol Motil 2017
58. Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. Gut 2006; 55: 1398-402
59. Zerbib F, Roman S, Ropert A, et al. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: a study in patients off and on therapy. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1956-63
60. Spyridoulias A, Lillie S, Vyas A, et al. Detecting laryngopharyngeal reflux in patients with upper airways symptoms: Symptoms, signs or salivary pepsin? Respir Med 2015; 109: 963-9
61. Ates F, Yuksel ES, Higginbotham T, et al. Mucosal impedance discriminates GERD from non-GERD conditions. Gastroenterology 2015; 148: 334-43
62. Katzka DA, Ravi K, Geno DM, et al. Endoscopic Mucosal Impedance Measurements Correlate With Eosinophilia and Dilation of Intercellular Spaces in Patients With Eosinophilic Esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1242-1248 e1
63. Vaezi MF, Choksi Y. Mucosal Impedance: A New Way To Diagnose Reflux Disease and How It Could Change Your Practice. Am J Gastroenterol 2017; 112: 4-7
64. Choksi Y, lal, Pooja, Slaughter JC, et al. Unique mucosal impedance pattern diagnosis eosinophilic esophagitis independent of histology. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;in review
65. Kavitt RT, Lal P, Yuksel ES, et al. Esophageal Mucosal Impedance Pattern is Distinct in Patients With Extraesophageal Reflux Symptoms and Pathologic Acid Reflux. J Voice 2017; 31: 347-351
66. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach. Arch Intern Med 2006; 166: 965-71
67. Jacobson BC, Somers SC, Fuchs CS, et al. Body-mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women. N Engl J Med 2006; 354: 2340-8
68. Fraser-Moodie CA, Norton B, Gornall C, et al. Weight loss has an independent beneficial effect on symptoms of gastro-oesophageal reflux in patients who are overweight. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 337-40
69. Chappity P, Kumar R, Deka RC, et al. Proton Pump Inhibitors Versus Solitary Lifestyle Modification in Management of Laryngopharyngeal Reflux and Evaluating Who is at Risk: Scenario in a Developing Country. Clin Med Insights Ear Nose Throat 2014; 7: 1-5
70. Tsunoda K, Ishimoto S, Suzuki M, et al. An effective management regimen for laryngeal granuloma caused by gastro-esophageal reflux: combination therapy with suggestions for lifestyle modifications. Acta Otolaryngol 2007; 127: 88-92
71. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013; 108: 308-28
72. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, et al. American Gastroenterological Association Institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2008; 135: 1392-1413, 1413 e1-5
73. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Asthmatics with gastroesophageal reflux: long term results of a randomized trial of medical and surgical antireflux therapies. Am J Gastroenterol 2003; 98: 987-99
74. Goodall RJ, Earis JE, Cooper DN, et al. Relationship between asthma and gastrooesophageal reflux. Thorax 1981; 36: 116-21
75. Harper PC, Bergner A, Kaye MD. Antireflux treatment for asthma. Improvement in patients with associated gastroesophageal reflux. Arch Intern Med 1987; 147: 56-60
76. Ekstrom T, Lindgren BR, Tibbling L. Effects of ranitidine treatment on patients with asthma and a history of gastro-oesophageal reflux: a double blind crossover study. Thorax 1989; 44: 19-23
77. Larrain A, Carrasco E, Galleguillos F, et al. Medical and surgical treatment of nonallergic asthma associated with gastroesophageal reflux. Chest 1991; 99: 1330-5
78. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997; 112: 1798-810
79. Vigneri S, Termini R, Leandro G, et al. A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med 1995; 333: 1106-10
80. Meier JH MP, Punja M, et al. Does omeprazole (Prilosec) improve respiratory function in asthmatics with gastroesophageal reflux? A double-blind, placebo-controlled crossover study. Dig Dis Sci 1994; 39(10): 2127-2133
81. Harding SM, Richter JE, Guzzo MR, et al. Asthma and gastroesophageal reflux: acid suppressive therapy improves asthma outcome. Am J Med 1996; 100: 395-405
82. Littner MR, Leung FW, Ballard ED, 2nd, et al. Effects of 24 weeks of lansoprazole therapy on asthma symptoms, exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult asthmatic patients with acid reflux symptoms. Chest 2005; 128: 1128-35
83. Kiljander TO, Harding SM, Field SK, et al. Effects of esomeprazole 40 mg twice daily on asthma: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1091-7
84. Writing Committee for the American Lung Association Asthma Clinical Research C, Holbrook JT, Wise RA, et al. Lansoprazole for children with poorly controlled asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: 373-81
85. Park W, Hicks DM, Khandwala F, et al. Laryngopharyngeal reflux: prospective cohort study evaluating optimal dose of proton-pump inhibitor therapy and pretherapy predictors of response. Laryngoscope 2005; 115: 1230-8
86. Williams RB, Szczesniak MM, Maclean JC, et al. Predictors of outcome in an open label, therapeutic trial of high-dose omeprazole in laryngitis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 777-85
87. Lam PK, Ng ML, Cheung TK, et al. Rabeprazole is effective in treating laryngopharyngeal reflux in a randomized placebo-controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 770-6
88. Poe RH, Kallay MC. Chronic cough and gastroesophageal reflux disease: experience with specific therapy for diagnosis and treatment. Chest 2003; 123: 679-84
89. Faruqi S, Molyneux ID, Fathi H, et al. Chronic cough and esomeprazole: a double-blind placebo-controlled parallel study. Respirology 2011; 16: 1150-6
90. Shaheen NJ, Crockett SD, Bright SD, et al. Randomised clinical trial: high-dose acid suppression for chronic cough – a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 225-34
91. Gibson P, Wang G, McGarvey L, et al. Treatment of Unexplained Chronic Cough: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2016; 149: 27-44
92. Sandur V, Murugesh M, Banait V, et al. Prevalence of gastro-esophageal reflux disease in patients with difficult to control asthma and effect of proton pump inhibitor therapy on asthma symptoms, reflux symptoms, pulmonary function and requirement for asthmamedications. J Postgrad Med 2014; 60: 282-286
93. Li S, Shi S, Chen F, et al. The effects of baclofen for the treatment of gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterol Res Pract 2014; 2014: 307805
94. Xu XH, Yang ZM, Chen Q, et al. Therapeutic efficacy of baclofen in refractory gastroesophageal reflux-induced chronic cough. World J Gastroenterol 2013; 19: 4386-92
95. Xu X, Chen Q, Liang S, et al. Successful resolution of refractory chronic cough induced by gastroesophageal reflux with treatment of baclofen. Cough 2012; 8:8
96. Reimer C, Lodrup AB, Smith G, et al. Randomised clinical trial: alginate (Gaviscon Advance) vs. placebo as add-on therapy in reflux patients with inadequate response to a once daily proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 899-909
97. McGlashan JA, Johnstone LM, Sykes J, et al. The value of a liquid alginate suspension (Gaviscon Advance) in the management of laryngopharyngeal reflux. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009; 266: 243-51
98. Krill JT, Naik RD, Higginbotham T, et al. Association Between Response to Acid-Suppression Therapy and Efficacy of Antireflux Surgery in Patients With Extraesophageal Reflux. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15: 675-681
99. Swoger J, Ponsky J, Hicks DM, et al. Surgical fundoplication in laryngopharyngeal reflux unresponsive to aggressive acid suppression: a controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:433-41
100. Francis DO, Goutte M, Slaughter JC, et al. Traditional reflux parameters and not impedance monitoring predict outcome after fundoplication in extraesophageal reflux. Laryngoscope 2011; 121: 1902-9
