Белодробно засягане при системна склероза – позицията на рентгенолога

Използвани съкращения

дкСС – дифузна кожна форма на системна склероза

лкСС – лимитирана кожна форма на системна склероза

ИББ – интерстициална белодробна болест

ИБФ – идиопатична белодробна фиброза

КТВР – компютърната томография с висока резолюция

НСИП – неспецифична интерстициална пневмония

ОИП – обикновена интерстициална пневмония

СС – системна склероза

ХП – хиперсензитивен пневмонит

Защо говорим за белодробно засягане при пациенти със системна склероза?

Системната склероза (СС) е мултиорганно имунологично заболяване, водещо до неконтролирана фиброза на кожата и микроваскуларна съдова облитерация.  Пациентите със СС показват висока честота на белодробно ангажиране по типа на дифузна интерстициална болест с тенденция към прогресивно фиброзиране¹. European Sclerodrma Trials and Research (EUSTAR) анализът показва 53% белодробно засягане при дифузната кожна форма (дкСС) и 35% при лимитираната кожна форма (лкССк). В хода на болестта над 50% от пациентите развиват тежка форма на интерстициална белодробна болест (ИББ), а при част – СС се открива поради оплаквания от страна на дихателната система². Независимо от напредъка в лечението на тези пациенти, за последните 40 години не се регистрира съществена промяна в общата смъртност, а само изместване на непосредствените причини за лош изход – намаляване на честотата на реналните кризи, за сметка на увеличение на усложненията от страна на белодробния паренхим и на белодробната артериална хипертония³. Десетгодишната преживяемост при пациентите с ИББ и СС се движи в границите на 35-69% според различните проучвания, което налага промяна в алгоритмите за проследяване и лечение на тези болни⁴.

За онагледяване на диференциално-диагностичните трудности и за близката клинична и образна презентация на белодробното засягане ще представим два клинични случая.

Клиничен случай 1

Мъж на 74 г., който през януари 2020 г. се презентира с обща умора, суха кашлица, задух, тахикардия. Кардиологичният преглед установява едноклонова болест без данни за високостепенна коронарна стеноза или данни за сърдечна недостатъчност. От функцията на дишането са регистрирани FVC 53% и DLCO 35%. Компютърната томография с висока резолюция (КТВР)  демонстрира наличието на груби ретикуларни промени, тракционни бронхиектазии, промени тип пчелна пита с характерно периферно и долнолобарно разпределение (фиг. 1 а, б). Изказана е хипотеза за ИББ с фиброзен фенотип и е приложена терапия, включваща курсове кортикостероиди. Шест месеца по-късно (юни 2020 г.) на пациента е проведена контролна КТБР поради засилване на оплакванията и регистрирани FVC 50% и DLCO 35%. Новото образно изследване демонстрира персистиране на измененията при видима прогресия в посока, както на обема на засягане на белодробния паренхим, така и на тежестта на промените тип пчелна пита (фиг. 1 в, г). Диагнозата идиопатична белодробна фиброза (ИБФ) е поставена на базата на функционалните и образните резултати. Една година по-късно прогресията продължава, както при функционалните показатели – FVC 37% и DLCO 27%, така и при образните изследвания (фиг. 1 д, е).

Фиг. 1. На аксиалните и реконструирани образи в коронарна проекция е представена прогресията на ИББ за една и половина години при пациент с ИБФ. 

Клиничен случай 2

Жена на 48 г., на която по повод на обща отпадналост и недостиг на въздух, подчертано при физически усилия, е назначено КТВР изследване. При пациентката се намират обширни зони на промени тип матово стъкло на фона на фини ретикуларни линии и предимно базални зони на air-trapping. Промените са двустранни, приблизително симетрични, като ангажират доминиращо средните и долните белодробни полета (фиг. 2 а, б). Функционалните параметри на дишането кореспондират на образните при стойности  FVC 62% и DLCO 42%. Въз основа на клиниката и образната находка е изказано предположение за хиперсензитивен пулмонит (ХП) или неспецифична интерстициална пневмония (НСИП). Предложена е терапия с кортикостероиди, която пациентката отказва. Една година по-късно, на фона на подчертано клинично влошаване, КТВР демонстрира нарастване на обема на засягане на белодробния паренхим при запазване на характера (фиг. 2 в) и влошаване на функционалните параметри на дишането (FVC 52%, DLCO 31%) и клиника на периферна ангиопатия с Рейно феномен (фиг. 2 г). Приема се диагноза прогресираща ИББ с картината на НСИП, като са покрити клиничните критерии за системна склероза. Независимо от приложеното етиологично лечение, на третата година след първите симптоми на белодробното засягане пациентката показва клинични и образни белези на екзацербация на ИББ с демонстративна прогресия на обема на засягане на паренхима (FVC 47%, DLCO 27%) (фиг. 2 д, е).

Фиг. 2. Представена е хронологията и прогресията на белодробните промени за период от две години при пациентка със СС

Двата представени случая показват близка клиника и образна находка, кореспондираща на дифузен прогресиращ интерстициален процес, но с различна крайна диагноза и етиологичен причинител. При двамата пациенти находката от КТВР кореспондира с тежестта на промените във функцията на дишането, както и лошото качество на живот при относително двугодишно забавяне при поставянето на дефинитивната диагноза и предприемане на съответното лечение. Освен приликите, могат да се изведат и съществени разлики както във възрастта, така и в характера на белодробните промени и различната системна клинична презентация.

ИББ с прогресиращ фиброзен фенотип е нова диагностична категория, която обединява редица идиопатични състояния и такива с ясна етиология⁵. Множество студии и проучвания доказват категорично, че тези състояния споделят единни патофизиологични механизми, близки до тези при ИБФ. Това се вижда и при поданализа на резултатите от INBUILD проучването, при което се сравнява еволюцията на белодробните промени при двете рамена – на тези с обикновена интерстициална пневмония (ОИП) и тези с белодробна фиброза, различна от обикновена интерстициална пневмония (ОИП). Резултатите показват, че в рамките на 24 месеца пациентите в двете рамена покриват критериите за прогресия по идентичен начин, но с различна тежест в зависимост от това дали е прилагано антифибротично лечение или плацебо (фиг. 3)⁶.

Фиг. 3. Представена е графика от INBUILD trial (6), демонстрираща идентично поведение в рамките на наблюдавания период от 52 седмици при пациентите в двете рамена на проучването, независимо от това дали са лекувани с антифибротичен медикамент или са били на плацебо 

ИББ е ранно усложнение на СС с висока степен на увреда на белодробния паренхим, като е и една от водещите причини за смърт при тези пациенти. По данни на различни проучвания 50 до 60% от болните се презентират с клиника и морфологични промени в белите дробове, засягащи както паренхима, така и съдовете⁷. Интерстициалната увреда на паренхима се среща с приблизително еднаква честота както при дифузната, така и при ограничена форма на заболяването и често е и първи клиничен белег на изява на болестта. Установено е, че пациентите с развита белодробна фиброза са имали клинична и функционална изява още през първите пет години от диагностицирането на болестта⁸. Фактът, че  повече от 60% от пациентите със СС и компютъртомографски белези на фиброза имат нормални резултати от спирометрията, обяснява късното поставяне на диагнозата⁹.

За разлика от относително характерните и добре дефинирани белодробни промени при ИБФ, пациентите със СС  показват много широк диапазон от белодробни увреди, част от които са свързани със самата болест, други са резултат на супресирания имунитет или на прилаганото лечение^10,11. Свързаните със СС промени включват ИББ с прогресивен фенотип (фиг. 4 а, б), белодробни промени при артериална хипертония (фиг. 5 а, б), аспирационна пневмония като следствие на хроничния езофагит (фиг. 6 а, б), бактериални и туберкулозни промени в паренхима (фиг. 7), тумори, плеврити и перикардити. EULAR проучването си поставя за цел да установи причините за смърт при пациенти със СС, като публикува следните резултати: при анализиране на данните от 5860 пациенти установяват причини, директно свързани със СС при 55%, несвързани със СС причини при 41% и неустановени при 4%. От тези, свързани със СС, 35% са починали от усложнения на белодробна фиброза, 26% – на артериална белодробна хипертония и 26% – от причини, свързани със сърдечносъдовата система¹².

Фиг. 4 a, б. КТВР при двама пациенти със СС, представени с ИББ – с различна тежест на изява, при двата примера се идентифицират тракционни бронхиектазии, груби ретикуларни промени и модел на пчелна пита 

Фиг. 5 а, б. При пациентка със СС са демонстрирани основните образни критерии за белодробна артериална хипертония – дилатиран ствол и главни клонове на белодробната артерия, увеличени размери на десните сърдечни кухини, дилатация на трикуспидалния клапен пръстен. Като допълнителни промени се виждат перикарден и плеврален излив

Фиг. 6 а, б. Пациентка със СС и характерните промени в хранопровода, който се представя със задебелена стена, равномерно дилатиран лумен, високо положение на гастро-езофагеалната връзка. Дори и на медиастиналния прозорец се проследяват периферни промени в белодробния паренхим, които могат да се свържат с аспирационна пневмония като следствие на хроничния езофагит

Фиг. 7. Пациентка със СС, при която на фона на запазена структура на паренхима на белите дробове се намира обширен инфилтрат с въздушна бронхография в десния долен дял като израз на бактериална пневмония 

Често интерстициалните фиброзни промени в белите дробове са припокрити от бактериални и микотични инфекции поради различната тежест на имунокомпрометираност.  Сравнително късното клинично презентиране на белодробните промени на фона на мултисистемното засягане при пациентите със СС, както и комплексността на находките, изискват мултидисциплинарен подход при менажирането им. Правилно преценените и проведени образни изследвания често са ключ при решаване на проблема и поставяне на правилната диагноза, респективно – вземане на решение за адекватно лечение.

Защо е нужно да разграничаваме отделните промени в белодробния паренхим при СС?

Още през миналия век редица проучвания показват високата прогностична стойност на белодробното засягане за изхода на болестта СС.  Steen и съавтори през 1994 оценяват в динамика ФВК на група от 890 пациенти със СС и заключват, че най-голяма загуба на белодробна функция се случва през първите две години след поставяне на диагнозата и подчертават нуждата от ранна и системна функционална оценка¹³. Тази  тенденция се доказва и от резултатите от EUSTAR  study, съгласно чиито резултати пациентите развиват полиорганно засягане в първите три години от началото на заболяването, като тези без такова до третата година имат значително по-добра далечна прогноза^12,14.

Goh и съавтори предлагат проста оценъчна скала за тежестта на белодробната увреда, интегрираща информацията от ВРКТ и белодробните функционални тестове. Авторите съпоставят данните от резултатите от двете изследвания срещу преживяемостта и установяват гранични стойности от 20% на белодробно засягане от компютъртомографското изследване или ФВК под 70% от предвидената стойност, и на тази база разграничават  ограничена и дифузна форма на болестта. Авторите изтъкват предимствата на комбинираната оценка при определяне на тежестта на белодробната увреда във връзка с голямата прогностична стойност на стадия както за преживяемостта, така и за качеството на живот¹⁵.

Ефект от лечението

Правилно поставената диагноза и определен стадий на заболяването са ключови при планиране на терапията. След разширяване на индикациите за приложение на антифибротиците при пациенти с ИББ с прогресивен фенотип и в частност при тези със СС, своевременната оценка на белодробната увреда придоби ново значение. SENSCIS e рандомизирано, двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване, което изследва ефикасността и сигурността на Нинтеданиб при пациенти с ИББ с прогресивен фиброзен фенотип, асоциирана със СС. Резултатите на 52-рата седмица показват по-малка честота на спад на ФВК на рамото, третирано с Нинтеданиб, в сравнение с плацебо, но липса на ефект по отношение на останалите прояви на болестта¹⁶. Тези резултати стимулират разработката на широк спектър от медикаменти, повечето от които са в различна фаза на клинични изпитвания¹⁷. Разликата във философията при лечението на пациентите със СС и тези с ИБФ се определя от различния възрастов профил на пациентите при двете заболявания, различната далечна прогноза и очаквана преживяемост, както и от нуждата от значително по-комплексен подход при тези със системно заболяване на съединителната тъкан. Крайната цел е да се подобри качеството на живот на болните, да се редуцира симптоматиката от страна на дихателната система чрез забавяне на прогресията и да се удължи живота. Ето защо проспективната оценка на активността на заболяването, скоростта на прогресията и прогностичната категоризация на пациентите е от особена важност при оптимизиране на индивидуалната терапия.

Образни критерии и имат ли същата тежест както при ИБФ?

Образните критерии за поставяне на диагноза ОИП са ясно дефинирани в Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline, включващи комбинацията от ретикуларни промени с базално и периферно разпределение, тракционни бронхиектазии и промени тип пчелна пита. Препоръките от 2018 г въвеждат и понятия като “вероятна ОИП” и “несигурна ОИП”, при които не е покрит целия спектър от промени, даващи основание да се приеме модела на белодробна фиброза без хистологична верификация¹⁸. След обнадеждаващите резултати от клиничните проучвания, че антифибротичните медикаменти Нинтеданиб и Пирфенидон намаляват скоростта на компрометиране на белодробната функция, двата медикамента са одобрени за лечение на пациенти с ИБФ^19,20. Същите образни критерии залягат и в INBUILD trial, проучването, което проследява отговора на две групи пациенти към антифибротично лечение: такива с ОИП-подобни находки и с непокриващи критериите за ОИП, като са включени индивиди с по-широк спектър от заболявания, обединени в групата на ИББ с прогресиращ фиброзен фенотип. По тези причини авторите добавят и още един темпорален критерии, а именно „прогресия в обема на засягане с повече от 10% за една година“ ²¹.

Табл. 1. Представя критериите, при покриване на които може да се приеме асоциирана със СС интерстициална болест на белите дробове

Одобрението на антифибротичната терапия като суплементарна към стандарта на лечение при СС налага преоценка на познанията към момента за болестта. Тази инициатива е поета от експертна група, която прави анализ на публикациите през последните 30 години, фокусирани върху връзката между СС и ИББ²². При обработка на данните те извеждат няколко важни нерешени проблема като: кои пациенти подлежат на допълнителна антифибротична терапия; в кой стадий на белодробната болест трябва да се включи антифибротичната терапия; как да се съчетаят двете линии на терапия и с каква продължителност да се прилагат; как да се направи обективно количествено измерване на морфологичните промени с оглед адекватна оценка на отговора на терапията. Това е прекият повод да се излезе с консенсусно становище по въпроса с официален документ²³. В него едновременно с отговорите на повечето от горните въпроси авторите извеждат и препоръки за използване на ВРКТ като първи метод на избор при ранното откриване, диагностиката и проследяването на пациентите със СС и ИББ. Те дефинират мястото на ВРКТ в следните посоки:

• Скрининг.
• Диагностика/регистрация на интерстициална болест.
• Оценка на прогресия.
• Отговор на проведеното лечение.

За разлика от пациентите с ИБФ, които при диагностицирането обикновено са в напреднал стадий на болестта при „изчистени“ компютъртомографски критерии, при СС целите са по-различни. Обикновено това са пациенти в по-млада възраст, с общо по-висока очаквана преживяемост и по-комплексно лечение. В съображение влизат и вече обсъжданите асоциирани заболявания на белите дробове, които често са причина за влошаване на клиничното състояние.

Има ли обективни критерии за оценка?

Прибавянето в схемата на системната терапия на антифибротик има за цел да забави/стабилизира прогресията на ИББ, което поставя два основни въпроса – кои пациенти трябва да лекуваме и в кой момент на заболяването да бъде допълнена терапевтичната схема. Както беше изтъкнато в началото на статията, ИББ при пациентите със СС показва вариабилен ход, като морфологичните промени в белодробния паренхим и тенденцията към прогресия трябва да могат да бъдат оценени обективно.

Един от първите модели за индексиране на промените в белите дробове въвеждат Wells и сътрудници с така неречения Композитен физиологичен индекс (Composite Physiological Index/CPI), който според авторите корелира с тежестта на белодробно засягане от ВРКТ и е по-силен прогностичен фактор за смъртност в сравнение с отделните функционални параметри²⁴. По-късно Goh и сътр. предлагат опростена схема за разделяне на болните на такива с ограничено и екстензивно засягане на белите дробове на базата на комбинирана оценка на ВРКТ и функция на дишането. Като гранични стойности за обемно ангажиране на белия дроб се приемат 10%, а за ФВК – 70% от предвидените стойности; така пациентите с <10% белодробно ангажиране от ВРКТ и >70 ФВК от предвиденото се категоризират като лимитирана белодробна болест, тези със стойности 10-30% – като интермедиерни, и тези с >30% белодробно ангажиране и ФВК<70% от предвиденото, като екстензивно белодробно засягане¹⁵.

За целите на обективната/количествена оценка на паренхимната белодробна увреда на базата на резултатите от ВРКТ се въвеждат различни техники -полуколичествени и количествени. Полуколичествената оценка е визуална и се основава на сумата от процентното засягане на паренхима по сегменти, лобове и се индексира към тоталния белодробен обем. Критериите обикновено се ограничават до това има или не ретикуларен модел на поражение като се изчислява степен на тежест от 1-3, прави се процентно градиране (0-5%, 5-25%, 25-50%, 50-75%, >75%) или просто се определя ниво на тежест под или над 20% (25,26).

Значително по-интересни са продуктите на Изкуствения интелект, които претендират за количествена оценка не само на ретикуларния модел, но и на различните по-детайлни тъканни характеристики. На базата на различни софтуерни продукти може да се изчисли тоталният обем увреден белодробен паренхим,  процентът засегнат белодробен паренхим и тоталният ретикуларен обем. Най-често тази оценка се основава на анализ на денситометрична плътност (Mean Lung Density) или на денситометрична, моделна и топологична информация (т.н. Texure Based Analysis). В изпитване са редица продукти като AMFM, GHNC, DTA, CALIPER, Vessel quantification (27), като при всички тях е доказана корелация между тежестта на интерстициалното засягане и функционалните параметри на дишането.

Нова и обещаваща техника за оценка на белодробната вентилация и перфузия е вентилационно-перфузионното късно контрастиране при двойноенергийната компютърна томография (DECT). На базата на лонгитудинален анализ на пациенти с белодробна фиброза авторите заключават, че обективното проследяване на промените в регионалната вентилация, белодробната перфузия и късното контрастиране има потенциал при ранната оценка, като изпреварва промяната при функционалните тестове и морфологичната компютърна томография²⁸.

Koга или стандартни алгоритми срещу персонализиран подход

Асоциираната със СС интерстициална белодробна болест е свързана с влошено качество на живот и риск от усложнения, което налага изготвяне на политики за ранно диагностициране на проблема и ранно иницииране на лечението. Това е и повод да се разработи експертен консенсус, който дефинира алгоритмите за скрининг, идентифициране на съпътстваща системната склероза белодробна болест и проследяване хода на заболяването с валидирани диагностични методи. Базирайки се на Delphi критериите и систематичен литературен анализ, този документ оценява 52 първични проблема, като е постигнат консенсус между повече от 80% от панелистите. В резултат се изработват препоръки за добра практика в шест основни направления – 1.установяване на рискови фактори, 2.скрининг, 3.диагностика и оценка на тежест на заболяването, 4.условия за инициация на лечение, 5.оценка на прогресия и 6.показания за ескалация на лечението. Основните препоръки в документа предлагат скрининг за налична ИББ с КТВР и функция на дишането за всички новотокрити пациенти със СС; извеждат КТВР като единствен валидиран обективен диагностичен метод за оценка на състоянието на белите дробове при пациенти със СС; препоръчват при оценката да се използват минимум два индикатора като клиничната картина и функцията на дишането да са суплементарни; да се провеждат проследяващи изследвания с оглед преоценка тежестта на белодробното засягане. На този етап няма консенсунс за периодите на проследяване.  Същият документ препоръчва при тежките случаи и при тези, показващи прогресия, да се включи своевременно антифибротично лечение²³.

Послание за клиничната практика

СС е мултиситмено заболяване на съединителната тъкан, при което в над 50% от пациентите белият дроб се засяга от прогресираща ИББ с фиброзен фенотип. Най-честите хистологични модели са тези на ОИП и НСИП, които имат характерен образ на ВРКТ. Това е основание силно да се препоръча новодиагностицираните пациенти със СС да бъдат скенирани с оглед своевременно установяване на белодробното засягане, системното проследяване на прогресията и адекватно лечение.  Поради не широкото разпространение на продуктите на изкуствен интелект, даващи възможност за обективна оценка на промените и темпа на прогресия, се препоръчва в клиничната практика да се използва повече от един индикатор за прогресия. На базата на тази преценка всички тежки случаи подлежат на лечение, докато леките и средно-тежките – на системно проследяване.

Литература

1. Nihtyanova, S.I.; Denton, C.P. Pathogenesis of systemic sclerosis associated interstitial lung disease. J. Scleroderma Relat. Disord; 2020; 5:6–16
2. Walker, U.A.; Tyndall, A.; Czirjak, L. еt al; Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: A report from the EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann. Rheum. Dis. 2007;66:754–763
3. Elhai, M.; Meune, C.; Boubaya et al. Mapping and predicting mortality from systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis. 2017; 76:1897–1905
4. Volkmann, E.R.; Fischer, A. Update on morbidity and mortality in systemic sclerosis–related interstitial lung disease. J. Scleroderma Relat. Disord. 2020;6:1 https://doi.org/10.1177/2397198320915042
5. M.Kolb, M.Vesakova; The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases; Respir.Resarch 2019; 20:57
6. Kevin R.Flaherty, Athol U. Wells, Vincent Cottin et al; Nintedanib in progressive interstitial lung diseases; N Engl J Med 2019; 381:1718-1727 DOI: 10.1056/NEJMoa1908681 NBUILD
7. Montesi, S.B., Caravan, P. Novel Imaging Approaches in Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. Curr Rheumatol Rep 2019; 21:25 https://doi.org/10.1007/s11926-019-0826-9
8. Virginia D. Steen, Claudia Conte, Gregory R.Owens et al; Sever restrictive lung disease in systemic sclerosis; Arthritis Rheum 1994; https://doi.org/10.1002/art.1780370903
9. Showalter K., Hoffmann A., Rouleau G. et al; Performance of Forced Vital Capacity and Lung Diffusion Cutpoints for Associated Radiographic Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis; The Journal of Rheumatology 2018;45(11):1572-1576; DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.171362
10. Hassoun P.M.; Lung involvement in Systemic Sclerosis; Presse Med. 2011; 40:2-3-e17;
11. Marfa R.Y., Ysamat A.B., Perez E. et al; Lung disease associated with connective tissue disease; Radiologia 2013; 55:107-117
12. Tyndall A.J., Bannert B., Vonk M. et al; Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database; http://dx.doi.org/10.1136/ard.2009.114264
13. Steen V.D., Conte C., Owens G.R. et al; Severe Restrictive Lung Disease in Systemic Sclerosis; Arthritis& Rheumatol 1994; 37:1283-1289
14. Jaeger V.K. , Wirz E.G. , Allanore Y. et al; Incidences and Risk Factors of Organ Manifestations in the Early Course of Systemic Sclerosis: A Longitudinal EUSTAR Study; PLoS One. 2016; 11(10): e0163894
15. Goh N.S., Desai S.R., Veeraraghaven S. et al; Interstitial lung disease in SSc: a simple staging system; AJRCCM 2008 1:177(11):1248-54
16. Distler O., Highland K.B., Gahlemann M. et al; Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease; N.Engl.J Med; 2019; 380(26):2518-2528
17. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=pulmonary+antifibrotic+drug&Search=Search
18. Raghu G., Remy-Jardin M., Myers J.L. et al, Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline; Am J Respir Crit Care Med 2018;198 (5):e44–e68, DOI: 10.1164/rccm.201807-1255ST
19. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G. et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2071–82
20. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2083–92
21. Flaherty K.R., Wells A.U., Cottin V. et al; Nintedanib in Progressive Fibrosing InterstitialLung Diseases; N Engl J Med 2019; 381:1718-1727; DOI: 10.1056/NEJMoa1908681
22. Hoffmann-Vold A.M., Maher T., Philpot E. et al; Assessment of recent evidence for the management of patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: a systematic review; ERJ 2021 Feb 22;7(1):00235-2020; doi: 10.1183/23120541.00235-2020. eCollection 2021 Jan.
23. Hoffmann-Vold A.M., Maher T.M., Philpot E.E. et al.  The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements; Lancet Rheumatology 2020;2 (2):E71-E83. ISSN 2665-9913
24. Wells A.U., Desai S.R., Rubens M.B. et al; IPF A composite physiologic index derived from disease extent observed by CT; Am J Resir Crit Care Med; 2002; 167:7 https://doi.org/10.1164/rccm.2111053
25. Robbie H., Wells A.U., Jacob J. et al; Visual and automated CT measurements of lung volume loss in IPF; AJR 2019;  213:318–324
26. Nemoto M., Nei Y., Bartholmat B. et al; Automated CT quantification of fibrosis predicts prognosis in combined pulmonary fibrosis and emphysema in real-world setting: a single-centre, retrospective study; Respir Dis; 2020:21:275
27. Weatherley N.D.,  Eaden J.A., Stewart N.J. et al; Experimental and quantitative imaging techniques in interstitial lung disease; Thorax. 2019 Jun; 74(6): 611–619; doi: 10.1136/thoraxjnl-2018-211779
28. Scharm SC, Vogel-Claussen J., Schaefer-Prokop C. et al; Quantification of DECT-derived functional parameters as potential imaging markers for progression of IPF; European Radiology 2021 ;31:6640-6651