Белодробната Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза

Представяне на клиничен случай

Белодробната Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза (БЛКХ) е болест, характеризираща се с инфилтрация на белия дроб предимно от хистиоцити (Лангерхансови клетки, ЛК) с образуване на грануломи. БЛКХ е част от група системни редки заболявания с неясна етиология, засягащи различни органи – бели дробове, кости, кожа, лимфни възли, мозък и др.¹ БЛКХ засяга белия дроб с/без други органи на възрастни лица, предимно от бялата (кавказка) раса, от двата пола, които в над 90% от случаите са с анамнеза за тютюнопушене (бивши и настоящи пушачи)^1,2. В този смисъл, БЛКХ е болест от групата на свързани с тютюнопушене белодробни болести (smoking related pulmonary diseases).

Болестта може да се развие при новородени като остра генерализирана форма (болест на Abt – Leterer – Siwe), при деца и юноши като хронична генерализирана форма (болест на Hand – Schuller – Christian), а при възрастни освен генерализирана форма се среща и локализирана – еозинофилен гранулом^2,3.

Представяме клиничен случай на 34-годишна жена с оплаквания от болка в дясна гръдна половина и суха кашлица с давност от 3 месеца. Лекувана е за радикулит без съществен ефект. Проведена е компютърна томография (КТ) на гръден кош с и.в. контраст с данни за остеолитична лезия на 6-то ребро в дясно, инфилтрираща междуребрените мускули и прилежащата париетална плевра. В белодробния паренхим двустранно се наблюдават центрилобуларно разположени разнокалибрени нодули, засягащи предимно горни и средни полета. Насочена е към Клиниката по гръдна хирургия на СБАЛББ „Св. София“ за диагностично уточняване. Пациентката е пушачка (15 пакето-години), без анамнеза за минали и придружаващи болести. При приемането в клиниката болната е била в леко увредено общо състояние, с палпаторна болка върху 6-то ребро в дясно дорзално, с чисто везикуларно дишане двустранно, без периферна лимфаденомегалия.

Данни от предоперативните изследвания:

• ПКК – в норма, левкоцити – 10,1 х 10⁹/Л;
• Кр. захар, креатинин, урея, АСАТ, АЛАТ, общ белтък, албумин, общ билирубин, електролити – в норма;
• Хемостаза – в норма;
• Урина – в норма;
• ФИД – ФВК-90% от предвидения, ФЕО₁ - 91% от предвидения;
• КГА – рН – 7.42, рО₂ - 8О mm Hg, рСО₂ – 32  mm Hg, SatO₂ – 96.5%;
• Ехография на коремни органи – нискостепенна хепатомегалия (16 см), с дифузно нарушена структура – стеатоза;
• Рентгенография на гръден кош – двустранно ретикулонодуларни сенки, неплътни, с размери до 10 мм, заличена костна структура на 6-то ребро в дясно.

При пациентката е проведена диагностична видео-асистирана торакоскопия, прерастнала в дясна торакотомия. Интраоперативно е установена туморна формация на 6-то ребро с патологична фрактура, наличие на палпаторни „възелчета“ в паренхима на белия дроб с големина 6-8 мм, интактни плеври. Резециран е фрагмент от ребро с дължина 10 см с туморна формация с размери 3.5/3.3/1.8 см, с прилежащи интеркостални мускули и маргинален участък от белодробния паренхим (6-ти сегмент).

На направен експресен отпечатък от формацията на гръдната стена цитологично се установява: кръв, еозинофилни левкоцити, хистиоцити с налобени ядра, пенести макрофаги, единични гигантски многоядрени клетки (фиг. 1), а хистологично: инфилтрация на тъканите от гореизброените клетки.

Фиг. 1. Микроскопска снимка на отпечатъка от тумора на гръдната стена, оцв. хематоксилин и еозин, увеличение х1000.

Хистологичната картина на резецираното ребро с туморна формация разкрива инфилтрация с хистиоцити  с неясни клетъчни граници, с везикуларни, налобени ядра, умерено количество еозинофилна цитоплазма (без фагоцитна активност) и голям брой еозинофилни левкоцити (фиг. 2).

A)  

Б) 

Фиг. 2. Микроскопски снимки на хистологичния препарат от ребро, оцв. с хематоксилин и еозин: А) увеличение х 400; Б) х 1000

Хистологичната картина на резецирания белодробен паренхим показва наличието на нодуларни, звездовидни интерстициални инфилтрати с хистиоцити и голям брой еозинофилни левкоцити, формиране на кистични пространства (фиг. 3).

А)  

Б) 

Фиг.3. Мисроскопски снимки на хистологичния препарат от бял дроб, оцв. хематоксилин и еозин, увел. А) х200; Б) х400.

Хистопатологичните данни за инфилтрация с хис­тио­цити на реброто и белодробния паренхим са основание за поставяне на диагнозата белодробна Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза генерализирана форма със засягане на ребро (еозинофилен гранулом).

Лечението при пациентката включи преустановяване на тютюнопушенето и включване на кортикостероидна терапия в намаляваща дозировка в продължение на 6 месеца. Пациентката е проследена за период от 7 години, през които не е имала рецидиви на заболяването.

БЛКХ спада към групата на т.нар. „редки болести“ с честота до 5 случая на 1 милион души. Тя засяга предимно бялата (кавказка) раса, като не е установено наследствено предразположение⁴. В литературата са налице противоречиви данни за предоминиране на определен пол, но пика на заболяване е между 30 и 50 години. Общопризнат факт е, че до 95% от болните са с анамнеза за тютюнопушене и сътветно болестта е в групата на т. нар. свързани с тютюнопушенето интерстициални белодробни болести^1,3-5. В представения клиничен случай се касае за млада жена, от бялата раса, активна пушачка, което е в съответствие с епидемиологията на БЛКХ.

ЛКХ може да се срещне като локализирана или генерализирана форма. Генерализираната форма е по-честа при деца, а БЛКХ – при възрастни⁴. Комбинирано засягане на бял дроб и други органи се наблюдава в около 20% от бол­ните (напр. костни лезии, безвкусен диабет от засягане на хипофизата)^4,5, което се установи и в представения случай.

Клиничната картина на БЛКХ е разнообразна, с изява на неспецифични симптоми. При повече от половината от пациентите обикновено началото е постепенно, незабелязано със суха кашлица и прогресиращ задух (в началото при физическо усилие), което се наблюдава и в описания случаи⁴. В до 30% от случаите са налични конституционални симптоми, като фебрилитет, обща отпадналост, загуба на тегло, анорексия. По-рядко болест­та може да се изяви с хемоптиза и свиркане в гърдите. Болестта може да се открие и случайно на рентгенография на бял дроб в до 25% от случаите. При 20% първата изява на болестта е драматична – с пневмоторакс^4,5. При генерализираните форми се наблюдават и симптоми от засягане на други органи – болки по костите, полиурия и полидипсия (безвкусен диабет при хипофизно засягане), сърбеж (кожно засягане), лимфаденомегалия, коремен дискомфорт (инфилтрация на черен дроб и слезка)². В описания случай болната се представи освен със симптоми с белодробен произход – кашлица и задух, и с болка в областта на 6-то ребро в дясно, показваща ангажиране и на кост.

Рентгеновите белези на БЛКХ включват⁴:

• Дифузни ретикуларни, ретикулонодуларни или кистични лезии, предимно в горните и средните белодробни полета.
• Задебелявания на плеврата (много рядко с плеврален излив).
• Рядко засягане на хилусните и медиастиналните лимфни възли (в ⅓ от пациентите).

Високорезолютивната компютърна томография (ВРКТ, high resolution computed tomography) е от съществено значение за поставяне на диагнозата. Най-често видимите находки включват комбинация от тънкостенни кисти (над 85% от пациентите) и нодули (1 – 15 мм) сред зони на здрава белодробна тъкан. Кистите обикновено са кръгли, с размери под 10 мм, могат да конфлуират и да достигнат до 3 см. Нодулите са разположени около бронхиолите – перибронхиоларни грануломи, които с прогресирането на болестта се заменят от кисти. ВРКТ изменения претърпяват следната еволюция: нодули – кавитиращи нодули – кисти – конфлуиращи кисти. При 3 до 20% от пациентите се наблюдават изменения тип “матово стъкло” (ground glass opacities)⁴. В описания случай пациентката се представи с рентгенологични и КАТ данни за множествени двустранни ретикуло-нодуларни изменения с предимно засягане на горните белодробни дялове и туморна формация на 6-то ребро в дясно, налагаща широка диференциална диагноза.

Степента на белодробните функционални нарушения при БЛКХ зависи от белодробното засягане³. При над 80% от пациентите се наблюдават нарушения в белодробните функционални тестове, без корелация с находката от образните изследвания. Разпространеността на кистичните лезии на ВРКТ е в обратна корелация с ФЕО₁/ФВК, РаО₂, D_LCO. Намален D_LCO се открива при над 75% от пациентите и е ранен белег за ангажиране на алвеолокапилярната мембрана от дифузен интерстициален процес на белия дроб. Тежките намаления на D_LCO говорят за лоша прогноза и корелират с образуването на кистите. Намаление на ТБК има при 50 до 80% от пациентите. Повишен остатъчен обем има при почти 50% от пациентите, а хиперинфлация (ТБК над 110%) се наблюдава рядко⁴. При ⅓ от пациентите има обструктивен или смесен вентилаторен синдром⁴. Обструктивните нарушения могат да се дължат на тютюнопушенето и на придружаваща ХОББ, но могат и да се дължат на бронхиоларна обструкция от перибронхиоларното възпаление и фиброзните увреждания. В по-късните стадии на болестта, поради разрасналата се фиброза, се наблюдава рестрикция³. В представения случай пациентката е с нормални показатели от кръвно-газовия анализ и спирометрията, което говори за ранна фаза на болестта без значими функционални отклонения.

В белия дроб типичните за БЛКХ лезии са разположени периферно, поради което често се налага извършване на торакоскопска биопсия за хистологично доказване на болестта. В днешно време, благодарение на напредъка в диагностичните техники, трансбронхиалната биопсия чрез фибробронхоскопия може да е достатъчна, особено ако са налице характерните белези – бронхиолоцентрично разпространени възпалителни промени с типични клетки (ЛК), кисти, нодули (перибронхиоларни при повече от 80% от случаите, субплеврални – при 70% от случаите), фиброза^4,5. Диагнозата може да се постави и при наличие на съчетание от клинични и рентгеноморфологични белези, типични за БЛКХ, и доказване в бронхиолоалвеоларен лаваж на повече от 5% CD1a (+) клетки с имунохистохимия (типичен маркер за ЛК)¹. В представения случай директно се пристъпи към оперативна биопсия, поради съмнение за пролиферативен процес с дисеминация и силните болки в областта на засегнатото ребро.

ЛКХ се характеризира с инфилтрация от типични за болестта хистиоцитни клетки, наречени на името на откривателя си – Лангерхансови клетки. ЛК са дендритни клетки, които регулират белодробния отговор спрямо инхалирани антигени или вредни частици и са големи, овоидни мононуклеарни фагоцити с умерено количество еозинофилна цитоплазма, налобено ядро, малки ядърца и фино диспергиран хроматин. На електронна микроскопия в цитоплазмата се виждат т.нар. Бирбекови гранули (Х-телца) – 5-слойни цитоплазмени включвания. При имунохистохимично оцветяване ЛК експресират CD1a антиген и дават положително оцветяване за S100 протеин, което е достатъчно за поставяне на диагнозата. Освен CD1a ЛК експресират и CD4, CD1c и B7 антигени⁴.

Характерните за ЛКХ хистопатологични белези са^4,5:

• образуване на лошо отграничени нодули в перибронхиоларното пространство, съставени от възпалителни клетки – основно Лангерхансови клетки, заобиколени от еозинофили (преобладават при ранните фази), лимфоцити, плазмоцити, фибробласти; централно фиброзиране при прогрес;
• звездовидна (stellate, star-shaped) фиброза вследствие на организация на клетъчните инфилтрати в междуалвеоларния интерстициум;
• формиране на кисти при разрушаване на бронхиоларните стени;
• респираторен бронхиолит;
• в алвеоларните пространства и интерстициума се откриват макрофаги;
• вътрелуменни „пъпки“ от съединителна тъкан.

В патоанатомичната диференциална диагноза на БЛКХ влизат болести от групата на дифузните интерстициални белодробни болести: най-често хронична еозинофилна пневмония, десквамативна интерстициална пневмония и криптогенна организираща пневмония. В началните стадии на болестта е особено изразена инфилтрацията от еозинофилни левкоцити, докато в крайните стадии на болестта клетъчният инфилтрат е редуциран, преобладава фиброзата, кистите и измененията тип “пчелна пита”^1,4,5. В представения от нас случай се касае за ранна форма на болестта, което се подкрепя от хистологичните данни за наличие на обилен клетъчен инфилтрат с голям брой еозинофили, ограничена фиброза и малки кистични пространства.

В основата на патогенезата на БЛКХ стои имунен отговор спрямо тютюневия дим, който е започнат или регулиран от ЛК. Тютюневият дим стимулира производството на цитокини от макрофагите и епителните клетки (тумор некротизиращ фактор α, TNF-α, гранулоцитно-моноцитно колоно-стимулиращ фактор, GM-CSF, тъканен растежен фактор β, TGF-β), отговорни за натрупването на ЛК. Освен това тютюневият дим предизвиква хиперплазия на белодробните нервноендокринни клетки (НЕК) и повишение на нивата на бомбезин-подобните пептиди в долните дихателни пътища, установено чрез биопсии⁴. НЕК чрез бомбезин-подобните пептиди допринасят за натрупването и активирането на мононуклеарните фагоцити и ЛК и стимулират растежа на фибробластите^3,4. Установено е, че при асимптомни пушачи броят на ЛК е увеличен. ЛК се размножават в алвеоларните структури и поддържат алвеоларното възпаление при БЛКХ. Те взаимодействат с лимфоцити, плазмоцити, еозинофили, макрофаги, посредством цитокини⁴. В патогенезата на БЛКХ участват и имунни комплекси, образувани спрямо антигени от тютюневия дим. Тютюневият гликопротеин стимулира лимфоцитната диференциация и производството на лимфокини³. В лезиите при белодробната ЛКХ има много лимфоцити (CD4+), което предполага образуването на (неизвестен за сега) антиген на местата на лезиите. Вероятно антигенът произлиза от увредения от цигарения дим епител на дихателните пътища⁴.

Много от пушачите обаче не развиват белодробна ЛКХ, което предполага “втори удар” в патогенезата, необходим за развитието на болестта³.

Болестта е с променлив ход, като повечето пациенти се подобряват или стабилизират в рамките на 6 до 12 месеца от началото на симптомите.  Наличието на мултисистемна болест, широко разпространени промени тип “пчелна пита” на рентгенографията, тежки намаления на D_LCO, напреднала възраст и чести епизоди на рецидивиращ пневмоторакс са критерии за лоша прогноза⁴. Тъй като БЛКХ е една от причините за развитие на пулмонална хипертония, наличието на пулмонална хипертония на ехокардиография е предиктивен фактор за повишена смъртност^5,6.

В над 90% от случаите хистиоцитозата се развива при пушачи, ето защо на първо място в лечението на ЛКХ стои спирането на тютюнопушенето. Повечето пациенти се стабилизират или подобряват след това. Може да се започне лечение с кортикостероид в доза 0,5 до 1 мг/кг дневно с постепенно понижаване на дозата за 2 до 4 месеца. При пациенти, показващи недвусмислено и обективно подобрение, кортикостероидното лечение е продължително⁴. В описания случай след спиране на тютюнопушенето и включване на кортикостероиди за 6 месеца се отчете значително подобрение и всмукване на измененията с незначителна остатъчна фиброза. При проследяване на пациентката за 7 години не се е развил рецидив на болестта.

При пациенти, преустановили тютюнопушенето и неотговарящи на лечение с кортикостероиди, се прилагат имуносупресивни и цитотоксични агенти. Из­ползват се различни режими с винка алкалоиди (винблас­тин, винкристин), етопозид, калдрибин (2-хлородеоксиаденозин), циклофосфамид, метотрексат, циклоспорин А, антитимоцитен глобулин. При пациенти с мултисистемна болест (деца) се прилагат схеми с винбластин и кортикостероиди. При чести пневмоторакси може да се приложи хирургична плевродеза⁴.

Необходимо е периодично да се оценяват десните сърдечни кухини чрез трансторакална ехокардиография с оглед развитието на пулмонална хипертония. При тежка, трудна за лечение дихателна недостатъчност би следвало да се предприеме белодробна трансплантация.

Диагнозата при ЛКХ е клинико-рентгено-патологична, като единствено съчетанието от неспецифични симптоми, рентгенологична и патоморфологична находка ни довеждат до правилното заключение.

Литература:

1. Cerri S., Spagnolo P., Luppi F., Richeldi L. Smoking-related interstitial lung disease. In: Orphan Lung Diseases, Cordier J-F (Ed.). European Respiratory Monograph. ERS, Plymouth, UK, 2011: 283-285
2. Иванов Ст. Саркоидоза и други грануломатози, “Наско-1701”, София, 2000
3. 3.         Vassallo R, et al. Pulmonary Langerhans – Cell Histiocytosis NEJM 2000; vol.342, 26: 1969-1978
4. ACCP Pulmonary Medicine Board Review: 25th Edition, American College of Chest Physicians, 2009, USA
5. Mason: Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, 4th ed., Copyright © 2005 Saunders, An Imprint of Elsevier

6. Chaowalit N, Pellikka PA, Decker PA, et al. Echocardiographic and clinical characteristics of pulmonary hypertension complicating pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Mayo Clin Proc 2004; 79: 1269–1275