Белодробна венооклузивна болест

D. Montani, L Price, P. Dorfmuller et al.

Centre National de Référence de l’Hypertension Artérielle Pulmonaire,

Université Paris-Sud 11, Hôpital Antoine-Béclère, Clamart, France

Пуломоналната артериална хипертония (ПАХ) е тежко състояние, характеризиращо се с повишено налягане в белодробната артерия, водещо до дясностранна сърдечна недостатъчност и смърт. Белодробната вено­оклузивна болест (БВОБ) се класифицира като подгрупа на ПАХ и наброява 5-10% от хистологичните форми на случаи, първоначално считани за идиопатична ПАХ. Въпреки че първите добре документирани случаи на БВОБ са били описани преди 70 години, характеристиките и патофизиологията на болестта са останали зле разбрани. Докато белодробната съдова патология на идиопатичната или фамилна ПАХ се характеризира със значително ремоделиране на малките прекапилярни белодробни артерии с типични плексиформени и/или тромботични лезии, БВОБ преференциално засяга белодробните посткапилярни венозни съдове. БВОБ има клинична картина, много сходна с тази на ПАХ, въпреки анатомичните и хистологични разлики, лошата прогноза и възможността за развитие на тежък белодробен оток на фона на специфичната терапия за ПАХ, което потвърждава важността на своевременната диагноза на тази болест. Окончателната диагноза на БВОБ изисква хистологичен анализ на проби от белия дроб, но хирургичната белодробна биопсия е високо рискова процедура при тези пациенти и по тази причина се предпочита по-малко инвазивен диагностичен подход. Настоящото изложение има за цел да обобщи натрупаните познания за БВОБ.

Белодробната хипертония може да се скринира чрез Доплерова ехокардиография, но за окончателната диагноза на ПАХ е необходимо провеждане на десностранна сърдечна катетеризация, която показва средно налягане в белодробната артерия > 25 mm Hg в покой или > 30 mm Hg при физически усилия и нормално вклинено пулмо-капилярно налягане (Ppcw). ПАХ се подразделя на няколко подкатегории в зависимост от клиничната класификация на пулмоналната хипертония, приета на Световната конференция по пулмонална хипертония, Венеция, Италия, 2003: (1) идиопатична ПАХ; (2) фамилна ПАХ; (3) ПАХ, свързана с различни състояния (болести на съединителната тъкан, вродени сърдечни заболявания, HIV, портална хипертония и експозиция на лекарства и/или токсини); (4) ПАХ, свързана със значително венозно или капилярно въвличане.

Последната група основно кореспондира на БВОБ и в по-малка степен – на белодробната капилярна хемангиоматоза (БКХ, PCH), две непознати причини за ПАХ. Съществува хипотеза, че ПАХ и БВОБ може да представляват две страни на спектъра на една и съща болест с развитие на лезии в различни компоненти на съдовото дърво (предимно артериални, капилярни или венозни лезии). БВОБ сега съвсем ясно се определя като особена подгрупа на белодробната хипертонична болест поради хистопатологичните си характеристики, лошия си отговор на специфичната терпия за ПАХ и неблагоприятната си прогноза. Оклузивната венопатия може също да се прояви и при тежка ПАХ, свързана с различни състояния, а наскоро бе демонстрирано да е относително честа при ПАХ, свързана със заболявания на съединителната тъкан, като системната склероза. На практика БВОБ може да се опише при всички състояния, свързани с ПАХ, включително HIV-инфекция. БВОБ има много подобия с идиопатичната ПАХ и следователно може да бъде трудна за диагноза, особено в случаи на непълно клинично или радиологично първоначално представяне. Такива случаи могат да се влошат с времето, особено когато вазодилататорната терапия се изписва непредпазливо, като съществува риск за развитие на предизвикан от белодробните вазодилататори белодробен оток. При тези обстоятелства е възможно диспнеята, хипоксемията, ограничението на физическата активност и белодробните инфилтрати да прогресират драматично в рамките на часове, дни или седмици.

При БВОБ преобладават съдовите лезии на посткапилярно ниво от белодробната съдова система. Въпреки това лезиите често засягат, освен вените, така и капилярите и артериите на пациенти с БВОБ. Наблюдаваните при БВОБ посткапилярни лезии на септалните вени и пресепталните венули често се състоят от рехаво фиброзно ремоделиране на интимата, което може напълно да запуши лумена (Фиг. 1). Въвличането на пресепталните венули трябва да се счита за необходимо условие за хистологичната диагноза на БВОБ. В действителност фиброзно запушване на големи септални вени може да се види в много форми на пулмонална венозна хипертония, което не кореспондира на клиничната същност на БВОБ. Докато септалните вени обикновено показват оскъдност на клетки, подобни на възглавнички фиброзни обтурации, интималното задебеление на пресепталните венули може да се представи с уплътнения и повишено съдържание на клетки. Оцветяването за анти-„а”-актин може да разкрие участието на гладкомускулните клетки и/или миофибробластите в такива венозни лезии. Освен това са наблюдавани тромботични оклузии на малките посткапилярни микросъдове, отговарящи на „решетоподобните” лезии, които в други случаи могат да се видят в малките пулмонални артерии. Туника медиа може да бъде мускуларизирана както при септалните вени, така също и при пресепталните венули. Плевралните и пулмоналните лимфни съдове обикновено са разширени. Присъствието на покрити с калций еластични влакна в съдовата стена или периваскуларното пространство и последващата възпалителна активация посредством гигантски клетки тип „чуждо тяло” се счита повече като аргумент в полза на БВОБ, отколкото при често срещаните форми на пулмонална венозна хипертония. Най-важното е, че при пациенти с БВОБ постоянно се появява окултен пулмонален кръвоизлив (Фиг. 1). Тази особеност, която несъмнено се дължи на посткапилярен блок, е важна за диагнозата, тъй като бронхо-алвеоларният лаваж (БАЛ) може да разкрие окултен кръвоизлив. Степента на кръвоизлива може да се оцени полуколичествено и качествено чрез Golde-скор, който отчита броя на интраалвеоларните натоварени със сидерин макрофаги и степента на оцветяването им по Perl с берлинско синьо. В допълнение, към увеличения брой сидерофаги могат да се открият големи количества хемосидерин в пневмоцити тип II, а така също и в интерестициума.

Артериалните лезии при пациенти с БВОБ основно се състоят от концентрично и ексцентрично задебеляване на интимата, както и от хипертрофия на медията (Фиг. 1). Комплексните лезии обикновено не се появяват в контекста на БВОБ. Освен това посткапилярната обструкция може често да доведе до капилярна ангиектазия и дори до капилярна ангиопролиферация. При БВОБ може да има фокално удвояване и утрояване на алвеоларния септален капилярен слой (Фиг. 1). Тази хистологична особеност наскоро повдигна въпроси, касаещи възможно застъпване между БВОБ и пулмонална капилярна хемангиоматоза (ПКХ, PCH), болест, която класически се характеризира с агресивна, мозаична капилярна ангиопролиферация. Lantuejoul et al.  наскоро докладваха 35 случая на БВОБ и ПКХ с различно изразена подобна картина, което предполага възможността да се касае за една и съща болест. След хистологичен преглед на 30 пациента, първоначално класифицирани като БВОБ, и 5 – като ПКХ, подобни на ПКХ лезии са били открити при 24 пациенти с БВОБ. Повечето БВОБ пациенти са показали артериални лезии като при ПКХ. Така 4 от 5 бивши ПКХ пациенти след повторен преглед са се оказали с пулмонални артериални и венозни лезии. Тези открития предполагат индивидуално морфологично изтъкване на единната същност на болестта. Това е в съгласие с подобието в клиничната и радиологичната изява.

Скорошни проучвания привличат вниманието към подгрупи на ПАХ с клинични особености, предполагащи друго, освен чистото артериално, участие в болестите на съединителната тъкан (като системна склероза и системен лупус), което може да бъде усложнено от тежка ПАХ. Доскоро при тези пациенти се считаше, че лезиите в пулмоналната артериална компонента, в различна степен наподобяващи тези при идиопатичната ПАХ, са отговорни за пулмоналната хипертония. Dorfmuller et al. наскоро докладваха за често участие на пулмоналните вени и венули в подобна на БВОБ картина при пациенти с болести на съединителната тъкан, свързани с ПАХ, което предполага клинично приложим ефект на посткапилярна оклузия в този подклас на ПАХ. Тази особеност може да обясни поне отчасти защо тези пациенти са по-малко склонни на отговор на специфичната за ПАХ терапия, сравнено с тези с идиопатична ПАХ.

В заключение, последните прозрения в патологията на БВОБ могат да посочат нов подход към болестта с по-гъвкаво разбиране за пре-, пост- и капилярните лезии при пациенти с пулмонална хипертония. Най-важната клинично значима информация е наличието на посткапилярно участие, което може да доведе до различен клиничен изход (което се дискутира по-долу).

Белодробната венооклузивна болест представлява трудна за диагноза подгрупа на рядка болест, водеща до предизвикателства и трудности в оценката на истинските й болестност и заболеваемост. Истинската заболеваемост от БВОБ е най-вероятно недооценена, защото много случаи може да са класифицирани като идиопатична ПАХ. Използвайки френския национален регистър, Humbert et al. са установили, че болестността и заболеваемостта от ПАХ във Франция са съответно 15.0 случая на 1 млн. възрастно население и 2.4 случая на 1 млн. възрастно население годишно. Обикновено се счита, че БВОБ наброява 5-10% от хистологичните случаи, първоначално считани за „идиопатични”. Прилагането на тази честота към нивото на заболеваемост от идиопатична ПАХ дава приблизително ниво на заболеваемост от „идиопатична” БВОБ от 0.1-0.2 случая на 1 млн. Обаче БВОБ може да се появи и при пациенти с асоциирани болести като HIV-инфекция, костномозъчна транспланатация, болести на съединителната тъкан, саркоидоза или белодробна Лангерханс-клетъчна грануломатоза, което предполага, че БВОБ може да има малко по-висока болестност от тази, посочена в тези регистри.

Докладваните случаи показват голям възрастов обхват към момента на диагностициране на БВОБ – от първите седмици до седмата декада на живота. В серия от проучвания на Montani et al. възрастта в момента на диагнозата на 24 случая с „идиопатична” БВОБ, потвърдени хистологично, е била между 7 и 74 (средно 39) години, без да има значима разлика, сравнено с пациенти с идиопатична ПАХ. За разлика от идиопатичната ПАХ, която има ясно изразено доминиране сред женския пол, БВОБ се явява еднакво при мъжете и жените.

Фигура 1. Белодробни съдови лезии при пациент, страдащ от БВОБ (оцветяване с хематоксилин-еозин-шафрон).

За генетичния рисков фактор в развитието на БВОБ се е предполагало преди време, благодарение на няколко доклада за поява на БВОБ в поколенията. Сега са налице данни за няколко случая на мутации в BMPR2 (ген, кодиращ рецептор тип 2 за костния морфогенетичен протеин) при БВОБ (Табл. 1), показващи възможната роля на BMPR2 за развитие на БВОБ, и допълнително подчертават подобията между БВОБ и ПАХ. Тези данни подкрепят системния скрининг за възможна фамилна анамнеза за белодробна съдова болест и сходни генетични основи при пациенти с ПАХ и БВОБ.

Таблица 1. Мутации на гена за BMPR2 при пациент с БВОБ.

В някои национални регистри ПАХ, асоциирана с болести на съединителната тъкан, представлява 15-30% от всички пациенти с ПАХ. Johnson et al. са описали серия от четири пациенти с вероятна БВОБ с асоциирана със склеродермия ПАХ. Dorfmuller et al. са изследвали белодробни биопсии от 8 пациенти с ПАХ в краен стадий, асоциирана с болест на съединителната тъкан (4 с ограничени системни склерози, 2 със системен лупус еритематодес, един със смесена болест на съединителната тъкан и един с ревматоиден артрит), и са показали, че значителните белодробни съдови лезии, преобладаващи във вените или пресепталните венули, са били по-чести при ПАХ, асоциирана с болест на съединителната тъкан (75%), сравнено с идиопатична ПАХ (17.2%). Може да се изведе хипотеза, че лошата прогноза и липсата на отговор на специфичната терапия, наблюдавано при ПАХ, асоциирана с болести на съединителната тъкан, може да се дължи поне от части на високата болестност с венозно участие. Както по-рано бе описано при идиопатичната ПАХ, Montani et al. са показали, че БВОБ споделя сходни автоимунни основи с идиопатичната ПАХ.

Ясно е демонстрирано, че рискът за развитие на ПАХ се увеличава след експозиция на анорексигени, като аминорекс и фенфлураминови деривати. Експозицията на фенфлурамин се счита за силен тригер за развитие на ПАХ, а авторите на настоящето изложение наскоро докладваха случай на БВОБ при пациент с анамнеза за експозиция на фенфлурамин, което предполага възможна връзка между експозицията на анорексиген и БВОБ. Две големи проучвания върху БВОБ не откриха значима връзка с експозицията на химикали, но при тях не са били използвани специфични въпросници, касаещи експозицията. Все пак БВОБ споделя някои патоанатомични характеристики с чернодробната венооклузивна болест, която е широко признато усложнение на експозиция на антинеопластична терапия и „пиролизидинови алкалоиди” (чай). Докладвана е връзка на ВБОБ с различни химиотерапевтични режими, включващи bleomycin, BCNU и mitomycin и след костномозъчна трансплантация.

Авторите на настоящото изложение наскоро докладваха за продължителна експозиция на тютюнев дим и увеличена пропорция на пушачите при БВОБ, сравнено с ПАХ. Интересното е, че тази връзка е била предположена още в серия от проучвания на Rabiller et al., при които е имало незначително преобладаване на пушачите над останалите пациенти с БВОБ. Не е ясно защо експозиция на тютюнев дим е специфичен рисков фактор за БВОБ и не е била открита като такъв при ПАХ. Връзката се подкрепя и от асоциацията между БВОБ и белодробната Лангерханс-клетъчна грануломатоза – болeст, която се явява почти изключително само при пушачи.

БВОБ и идиопатичната ПАХ споделят еднаква клинична картина и клиничният преглед е безполезен за тяхното разграничаване. Както и при ПАХ, прогресивната диспнея при физическо усилие е най-честият симптом и повечето от пациентите имат тежка диспнея при физическо усилие, отговаряща на функционален клас III или IV по NYHA (Нюйоркска сърдечна асоциация, New York Heart Association) към момента на поставяне на диагнозата. Белезите на деснокамерна недостатъчност се появяват в късната фаза на болестта, когато дясната камера не може да се справи с високото налягане, срещу което работи. Сърдечната аускултация показва акцентуирана Р₂ (пулмонална) компонента на втори сърдечен тон и систоличен шум на трикуспидална регургитация. При пациенти с БВОБ с преобладаващи белодробни инфилтрати могат да се чуят аускулататорни пукания и това е било докладвано при 6 от 11 пациенти с БВОБ в серии изследвания, публикувани от Holcomb et al. При БВОБ е съобщено и за наличието на пръсти тип „барабанна палка” и за феномен на Raynauld, но те могат да се открият и при идиопатична ПАХ (16% при БВОБ и 8% при пациенти с идиопатична ПАХ). За хемоптиза е съобщено и при двете болести, но би могло да се предположи, че тя ще се наблюдава по-често при БВОБ поради възможно наличие на алвеоларен кръвоизлив там. Все пак в едно скорошно изследване на Montani et al. наличието на хемоптиза е съобщено в сходни съотношения при ПАХ и БВОБ, което подкрепя откритието, че алвеоларният кръвоизлив при БВОБ е окултен. Може да има плеврални изливи, но наличните данни от високоразделителна компютърна томография (ВРКТ) на гръдния кош показват, че те са наблюдавани в еднакви съотношения в крайните стадии на двете заболявания.

При всички пациенти с БВОБ има доказателства за тежка прекапилярна ПАХ и в последствие – дяснокамерна дисфункция, с изключение на това, че тези с БВОБ имат по-ниско системно артериално и дяснопредсърдно налягане.

Доскоро беше широко разпространено мнението, че вклиненото пулмо-капилярно налягане (Ppcw) би могло да представлява интерес за диагностичния подход към БВОБ. В действителност се считаше, че повишеното Ppcw в условията на тежка ПАХ и радиологични доказателства за белодробен оток би могло да предполага наличие на БВОБ. В поредица от докладвани случаи обаче се показа, че в действителност Ppcw е нормално при пациенти с БВОБ. Авторите на настоящото изложение не са открили разлика в съотношенията на измерваното Ppcw между БВОБ и ПАХ, като Ppcw обикновено е нормално (15 mm Hg). Съобщени са данни, че дори Ppcw да е било повишено вследствие на белодробна оклузия, то с времето прогресивно се нормализира с лек спад, за който се счита, че отразява „затварянето” на кръвта във фиброзиралите и стеснени белодробни вени по пътя й към лявото предсърдие. При пациенти с ПАХ повишеното Ppcw предполага повишено налягане в стълба кръв, дистално от вклинения катетър или надуваемия балон (Фиг. 2). 

Фигура 2. Схема, обясняваща защо вклиненото пулмо-капилярно налягане (Ppcw) обикновено е нормално при БВОБ.

Съгласно уравнението това отнася налягането в белодробните вени към запушения белодробен артериален клон. Диаметърът на тези вени би трябвало да е по-голям от този на малките вени и венули, засегнати от БВОБ, при който очевидно големите вени са добре запазени. Налягането, измерено като Ppcw, е дистално от мястото, засегнато от БВОБ, и обяснява нормалното Ppcw при тези пациенти. Обичайните причини за повишено Ppcw са всички причини за повишено лявопредсърдно налягане като митрална стеноза или патология, засягаща белодробните вени с голям диаметър, като фиброзиращия медиастинит, обструкция на големи белодробни вени след катетърна аблация за сърдечно пресърдно мъждене, лявокамерна недостатъчност. Ако е налице стеноза на белодробните вени, тогава Ppcw ще е неясно, но „абсолютната” стойност ще е нормална. Пациентите с БВОБ се различават от тези с идиопатична ПАХ с изолирана прекапилярна хипертония по това, че при тях обструкцията на кръвния ток в белодробните вени води до повишено истинско капилярно налягане (Pc), а не на Ppcw, както е описано. Оценката на истинското Pc или микросъдовото налягане може теоретично да е от полза за БВОБ за обмисляне на диагностична стратегия и прогнозиране на това кои пациенти биха развили белодробен оток от употреба на белодробни вазодилататори. Принципът на измерване на Pc е екстраполиран от кучешки модел, при който спадът в налягането след балонна оклузия е изчислен математически така, че да представи изпразването на капилярната съставка на белодробното съдово русло. Интересен факт е, че ако се използва този метод, пациентите с ПАХ могат също да имат повишено Pc, като единственото обяснение за това е, че се касае за случаи, които по-рано са били определени като „прекапилярна” идиопатична ПАХ. Необходими са допълнителни проучвания, преди да се приложи клинично измерването на Pc.

Остър вазодилататорен тест. При пациенти с ПАХ положителният вазореактивен тест може да предскаже отговора спрямо блокерите на калциевите канали, като се обособява група на „респондери” (отговарящите) с по-добра дългосрочна прогноза, сравнена с групата на „нонреспондери” (не отговарящите). При някои случаи на БВОБ е съобщено за остър отговор спрямо вазодилататори. Острият отговор спрямо вазодилататори при БВОБ може да не е добър предиктивен фактор за по-добра прогноза и блокерите на калциевите канали не трябва да се използват при БВОБ, дори и в контекста на положителен остър тест. Едно от главните безпокойства при БВОБ е рискът за развитие на белодробен оток при продължително интравенозно приложение на epoprostenol или друга терапия за ПАХ. Развитието на белодробен оток е описано както след тест с вазодилататор, така и в различен от време интервал след започването на специфична за ПАХ терапия. В контекста на ПАХ развитието на белодробен оток в най-голяма степен предполага наличието на БВОБ. Той може да са появи по време на вазодилататорния тес с всеки от използваните агенти, вклюително блокери на калциевите канали, азотен окис, prostacyclin или adenosine. Въпреки това в скорошни проучвания върху 24 пациента с хистологично доказана БВОБ е показано, че даването за кратък период (5-10 min) на 10 µg азотен окис не води до остро развитие на белодробен оток и този режим на въвеждане на азотния окис се счита за безопасен при пациенти, подозирани за БВОБ. Острият вазодилататорен тест обаче при същите тези проучвания не е могъл да предскаже кои от пациентите ще развият белодробен оток след започването на специфичната за ПАХ терапия. Следователно може да се спори дали вазодилататорният тест играе истинска роля в изследването на пациентите с БВОБ, тъй като никой от тях не е респондер на блокерите на калциевите канали и тестът не може да прескаже кои от тях са рискови за развитие на белодробен оток от специфичната терапия за ПАХ.

Хистологичният анализ на биопсичен материал от белия дроб все още се счита за „златен стандарт” за окончателната диагноза на БВОБ. Все пак хирургичната биопсия е прекалено инвазивна за тези крехки пациенти, което набляга на важността от разработване на по-малко инвазивни методи за поставяне на диагнозата. В този аспект скорошни данни показаха, че ВРКТ на гръдния кош, БАЛ, кръвно-газовия анализ и измерването на белодробната функция могат да са от полза за определянето на подгрупата от ПАХ с вероятност за БВОБ.

Функционално изследване на дишането и оксигенация. Функционалното изследване на дишането може да покаже умерен рестриктивен или обструктивен вентилаторен дефект (синдром). Montani et al. са наблюдавали в голяма серия от проучванния с „идиопатична” ПАХ, че ФЕО₁, ФЕО₁/ФВК и общият белодробен капацитет при тези пациенти са с нормални средни стойности и не са наблюдавали разлика с идиопатична ПАХ. Наблюдаван е намален дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид (D_LCO) както при пациенти с ПАХ, така и при пациенти с БВОБ, като е възможно при някои от тях намалението да е до 50%, вероятно и поради честите окултни алвеоларни кръвоизливи. Montani et al. сравняват D_LCO и съотношението D_LCO/алвеоларен обем при пациенти с ПАХ и БВОБ и установяват, че при БВОБ и двете са значително намалени, сравнено с идиопатичната ПАХ, което може да с използва за диференциране на групата пациенти с ПАХ (Фиг. 3А). Докладвани са различни степени на хипоксемия при пациенти с БВОБ, като средното парциално налягане на артериалния кислород (PаО₂) в покой е значително по-ниско при пациентите с БВОБ, сравнено с това при тези с идиопатична ПАХ (Фиг. 3B).

Фигура 3. Тестове за определяне на белодробната функция. A) дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид (D_LCO) и B) налягане на кислорода в артериалната кръв (P_aO2) в покой при пациенти с БВОБ и пулмонална артериална хипертония (PAH).

Патофизиологичният механизъм на влошената хипоксемия, сравнена с пациенти с не-БВОБ ПАХ е най-вероятно комбинация от белодробен оток, алвеоларен кръвоизлив и значителна като цяло облитерация на белодробното съдово русло, водещи до тежко нарушение в съотношението вентилация/перфузия и ограничение в дифузията. В проучване, сравняващо БВОБ и ПАХ, пациентите с БВОБ са имали по-ниски резултати на 6-минутния тест, въпреки че Montani et al. показаха, че пациентите с БВОБ са имали по-ниски P_aO2 и D_LCO/алвеоларен обем, но 6-минутният тест е бил еднакъв с този на пациентите с ПАХ. Пациентите с БВОБ са имали обаче по-ниска артериална кислородна сатурация (SаО₂), измерена с пулс-оксиметър по време на теста.

Бронхо-алвеоларен лаваж (БАЛ). Бронхоскопията не е рутинен метод за изследване на пациентите с ПАХ, а трансбронхиалната биопсия се счита противопоказана при тях. На пациентите с ПАХ и асоциирана белодробна паренхимна болест може да им се направи БАЛ като част от рутинното изследване, а и той може да има значение при тези, при които се подозира БВОБ. Тази процедура е безопасна при пациенти със стабилна ПАХ. Бронхоскопският оглед на дихателните пътища може да покаже хиперемия на лобарните и сегментните бронхи вследствие на съдовото кръвонапълване. Образът може да се сравни с този при сърдечни заболявания, например митрална стеноза, при която хроничната белодробна венозна хипертония води до препълване и дилатация на белодробните венозни плексуси и вени. Rabiller et al.  са сравнили разултатите от БАЛ на 8 пациенти с БВОБ с тези на 11 с идиопатична ПАХ. Налице е била незначителна тенденция за повишаване на броя на алвеоларните клетки в групата с БВОБ, значително повишен процент на хемосидерин-натоварените макрофаги и по-висок Golde-скор, което подкрепя хипотезата, че БВОБ се свързва с окултен алвеоларен кръвоизлив.

Високоразделителна компютърна томография на гръден кош. Рентгенографиите на гръдния кош и ВРКТ могат да покажат наличието на линни на Kerley B или плеврални изливи, когато се появи белодробен оток в условията на тежка БВОБ, по-често след започване на вазодилататорна терапия. С изключение на някои особени случаи, ВРКТ на гръдния кош може да подпомогне лекарите в отдиференцирането на БВОБ и ПАХ. Resten et al., изследвайки 15 хистологично доказани случая на БВОБ, откриват че ВРКТ се характеризира с висока честота на центрилобуларни опацитати тип „матово стъкло”, септални линии и увеличение на медиастиналните лимфни възли, сравнено с идиопатичната ПАХ (Фиг. 4).

Фигура 4. Високоразделителна компютърна томография (ВРКТ) на гръдния кош при БВОБ.
a)  ВРКТ на гръдния кош, показваща центрилобуларни опацитати тип „матово стъкло”, зле отдиференциращи се нодуларни опацитати, септални линии и малък десен плеврален излив.
b) ВРКТ на гръдния кош, показваща увеличение на медиастиналните лимфни възли (бели прекъснати линии).

Плевралният излив не корелира с наличието на БВОБ. Montani et al. са потвърдили тези резултати и са показали, че наличието на две или три рентгенологични абнормалности (в това число увеличени лимфни възли, септални възли и центрилобуларни инфилтрати тип „матово стъкло”) има чувствителност 75% и специфичност 84.6% за откриване на БВОБ. Обратно на това, отсъствието или наличието на само една рентгенологична абнормност не може да доведе до БВОБ, което подчертава важността на диагностичния подход, при който се използват няколко метода, включващи ВРКТ, кръвно-газов анализ, определяне на белодробната функция и БАЛ, когато е възможно.

Тези открития предполагат, че неинвазивните тестове могат да са полезни при подозиране на диагнозата БВОБ при пациенти с ПАХ. Ниската PаО₂ в покой, ниската SаО₂ по време на 6-минутнния тест, ниският D_LCO, окултният алвеоларен кръвоизлив (БАЛ) и наличието на увеличени лимфни възли, септални възли и центрилобуларни инфилтрати тип „матово стъкло” на ВРКТ на гръден кош могат да определят подгрупата пациенти с висока вероятност за БВОБ.

Възможностите за лечение, различно от белодробната трансплантация, са ограничени при БВОБ и преживяемостта е много по-лоша от тази при другите форми на ПАХ. По тази причина е жизнено важно ранното поставяне на диагнозата и обсъждането на възможността за трансплантация на бял дроб. Данните предполагат, че нивото на едногодишната смъртност при БВОБ може да е 72%. Ако основните хемодинамични показатели, степента по NYHA и резултатите от 6-минутния тест са подобни на тези, наблюдавани при пациентите с ПАХ, тези с БВОБ имат по-лош краен изход. Тази мрачна прогноза е свързана най-вероятно с развитие на белодробен оток, независимо дали е вследствие на естествения ход на болестта или е ускорено от специфичната белодробна вазодилататорна терапия. Въз основа на тези обсъждания по-лошият краен изход при пациентите с асоциирана с болест на съединителната тъкан ПАХ най-вероятно е ограничен само до венозната компонента на белодробната съдова болест.

Конвенционална терапия. Пациентите с БВОБ имат по-ниска PаО₂ от тези с ПАХ. Тъй като хипоксичната вазоконстрикция е утежняващ фактор при ПАХ, би следвало да се обмисли прилагането на кислородотерапия при пациенти с хронична хипоксия (както като симптоматична терапия, така и за предотвратяване влошаването на ПАХ). Въпреки това се дискутира нейната полезност в условията на истински шънт. Авторите на настоящото изложение препоръчват поддържането на SаО₂ около 90% при тези пациенти, както и при всички пациенти с ПАХ.  

Терапията с varfarin подобрява крайния изход при пациентите с идиопатична ПАХ и въпреки че няма специфични данни за БВОБ, се прилага и тук. Настоящите препоръки предлагат терапия с varfarin при идиопатична ПАХ, като е необходимо INR да се поддържа на ниво 1.5-2.5 и въпреки че данните са извлечени изключително само от случаи с идиопатична ПАХ, антикоагулантна терапия се прилага при всички пациенти без противопоказания. Изисква се особено внимание при прилагането на антикоагуланти при БВОБ поради по-голямата честота на алвеоларни кръвоизливи и те не са показани при случаи с анамнеза за тежка хемоптиза.

Широката заболеваемост от БВОБ сред пушачите, сравнена с други видове ПАХ, предполага наличието на етиологична връзка. Въпреки че това официално не е потвърдено, авторите съветват своите пациенти да не пушат, а на пушачите – да се включат в програми за спиране на тютюнопушенето.

Имуносупресивна терапия. Основата за прилагането на имуносупресивни средства (кортикостероиди, cyclophosphamid и azathioprin) при някои избрани пациенти с ПАХ първоначално се е приемала за несериозна поради наличие на оскъдни данни за клинично и хемодинамично подобрение при пациенти с ПАХ и БВОБ. Счита се, че БВОБ присъства и при някои пациенти с пулмонална хипертония, развиващи картината на саркоидоза. Въпреки това при тези пациенти белодробната съдова компонента може да е по-малко отговорна за лечението с кортико­стероиди, отколкото белодробната паренхимна болест. Налице са увеличаващо се количество доказателства, че ПАХ има значима възпалителна компонента и че ПАХ се наблюдава при някои заболявания на съединителната тъкан, повлияващи се от имуносупресивна терапия, като тези със смесена болест на съединителната тъкан и системен лупус еритематодес, но не и тези с асоциирана със склеродермия ПАХ. Пълен хистологичен анализ е показал, че в 75% от случаите асоциираната с тежка съединителнотъканна болест ПАХ притежава значителна венозна патологична компонента. В случаите, в които е наблюдавана подобна венозна оклузия, е била наблюдавана и връзка с местни възпалителни инфилтрати. Причината, поради която пациентите с асоциирана с болест на съединителната тъкан ПАХ не се подобряват от белодробната вазодилататорна терапия, се дължи поне отчасти на венозното участие в патологичния процес. Понастоящем кортикостероидите или имуносупресивната терапия идват в съображение само в контекста на саркоидоза или болести на съединителната тъкан (с изключение на склеродермията).

Специфична терапия за ПАХ. Данните за специфичната терапия за ПАХ при БВОБ са малко и противоречиви. Едно от най-големите безпокойства е рискът от развитие на белодробен оток при употреба на специфична за ПАХ терапия при БВОБ. Подобни случаи са наблюдавани при дългосрочна терпия със sildenafil, epoprostenol, bosentan, блокери на калциевите канали (D. Montani et al., Centre National de Référence de l’Hypertension Artérielle Pulmonaire, Clamart, France; непубликувано наблюдение). Счита се, че механизмът е увеличената вазодилатация на прекапилярното съпротивление, отнасящо се до белодробните капиляри и вени, която се свързва с повишен кръвоток, водещ до повишаване на транскапилярното хидростатично налягане, причиняващо трансудация на течност в белодробния интерстициум и алвеолите. За разлика от прекапилярната ПАХ, все още остават неясни доказателствата за стойността на специфичната за ПАХ терапия при БВОБ поради малкия брой пациенти и възможността за тежки странични ефекти. Наблюдавано е клинично подобрение и малка стабилизация при някои пациенти след продължителна интравенозна терапия с простациклин, sildenafil перорално като монотерапия, bosentan и дори хронично инхалиране на азотен окис или терапия с iloprost. Ползите от тези лечебни схеми при пациенти с БВОБ са все още неясни. Показано е при един случай, че комбинираната терапия със sildenafil като добавка към prostacyclin във високи дози подобрява хемодинамиката и клиничното протичане. В действителност prostacyclin явно има венодилатативни ефекти в животински модели и при хора. Други средства като sildenafil също имат венодилатативни възможности и са налице случаи на дългосрочно клинично подобрене при някои пациенти с БВОБ след монотерапия. Дори при съществуващ риск за белодробен оток е доказано, че продължителната интравенозна терапия с epoprostenol подобрява хемодинамиката при някои случаи с БВОБ и това би трябвало да се обсъди при тези пациенти поради по-лошата им прогноза. Както е описано по-горе, внимателното приложение на специфичната за ПАХ терапия може да представлява интерес при БВОБ като мост към трансплантация на бял дроб.

Белодробна трансплантация. Белодробната трансплантация исторически е била избор на лечение при тежка ПАХ и все още предлага единствената истинска възможност за излекуване на болестта. Забележително е, че има един докладван случай на рекурентна БВОБ три месеца след трансплантация на бял дроб с подобни на нея симптоми, влошена ПАХ и рентгенологични данни за белодробен застой. Все пак белодробната трансплантация може да се обсъжда само при малка група от пациенти с белодробни болести в краен стадий, а дълготрайните ползи остават разочароващи с 50% преживяемост за пет години. Трансплантацията на един бял дроб има много добри дългосрочни резултати, но повечето центрове предпочитат понастоящем трансплантация на два бели дроба или кардио-пулмонална трансплантация, които имат по-малко постоперативни усложнения. Поради по-лошата прогноза на пациентите с БВОБ трансплантацията може да се обсъди на по-ранен етап от развитието на болестта. При тези болни специфичната за ПАХ терапия може да е мост към трансплантацията.

Опитът на френския национален център по ПАХ. От 2003 г. авторите на настоящото изложение използват във Френския национален център по ПАХ (Clamart, France) многокомпонентен подход за откриването на пациенти с висока вероятност за БВОБ, включващ рентгенография на гръден кош, ВРКТ на гръден кош, кръвно-газов анализ, определяне на белодробната функция и БАЛ (Фиг. 5).

Този подход доведе до важно намаление в броя на хирургичните биопсии през този период. Мнозинството от категоризираните с БВОБ пациенти са с III или IV функционален клас по NYHA и имат лоша прогноза. Във Френския национален център по ПАХ избрани пациенти с функционален клас III или IV сега са включени в списъка за трансплантации към момента на диагнозата. Използва се конвенционална терапия, включваща кислород при нужда, диуретици за намаляване на риска от развитие на белодробен оток и varfarin, ако не е противопоказан. По същото време при повечето пациенти с тежко заболяване се започва продължително интравенозно вливане на epoprostenol с леко увеличаване на дозата и едновременно приложение на диуретици във високи дози под пряк лекарски контрол. От 2003 г. авторите на настоящото изложение препоръчват този подход като мост към белодробна тансплантация при някои пациенти с висока вероятност за тежко протичаща БВОБ (по-късно потвърдена хистологично след белодробната трансплантация). При тези пациенти интравенозният epoprostenol може да подобри хемодинамиката без големи неблагоприятни усложнения (D. Montani et al., непубликувани данни). При пациенти с не толкова тежко заболяване могат да се обсъждат перорални или инхалаторни медикаменти като мост към белодробната трансплантация.

Белодробната венооклузивна болест е рядка подгрупа на пулмоналната артериална хипертония, характеризираща се с патологични промени в посткапилярните белодробни венозни съдове. В много голяма степен тя споделя с ПАХ сходна клинична картина, включително и възможната наследствена венооклузивна болест с мутации в гена за BMPR2. Пациентите с БВОБ са с лоша прогноза и са податливи на развитие на белодробен оток при използване на специфична за ПАХ терапия. Хемодинамичните параметри, включително вклиненото пулмо-капилярно налягане не помагат за разграничаването на тези две заболявания. Все пак анамнезата за употреба на тютюневи изделия, кръвно-газовият анализ (ниско артериално налягане на кислорода в покой), определянето на белодробната функция (нисък дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден окис или ниско съотношение дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден окис/алвеоларен обем), ниска сатурация на артериалната кръв с кислород, измерена по време на 6-минутния тест с пулс-оксиметрия, окултен алвеоларен кръвоизлив в БАЛ, ВРКТ на гръдния кош (центрилобуларни опацитати тип „матово стъкло”, септални линии, увеличение на лимфните възли) могат да помогнат на клиницистите да диагностицират пациентите с висок риск за БВОБ. На тези пациенти може да се приложи внимателна употреба на специфична терапия за ПАХ, но белодробната трансплантация си остава основното лечение на болестта. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се подобри разбирането за патофизиологията на тази подгрупа на ПАХ и дали новите терапевтични подходи с антипролиферативни средства могат да са полезни при БВОБ.

Превод от английски: д-р Пламен Титоренков