Адипобиология на белодробни болести

I am going to see the next July morning

От името на всички клетки на адипозната (мастна) тъкан настоящето Любознание е посветено на адипобиология на посочените белодробни болести, включително бронхиална астма. За OSAS и хронична белодробна недостатъчност и CPAP (continuous positive airway pressure) наскоро имаше публикации в InSpiro ^{1, 2}. Обещавам, че няма да пиша за протеомика и феномика на ADAM (a disintegrin and metalloproteinase) и ролята им в патогенезата на някои от обсъжданите болести³. Ще спомена обаче APPL1 и APPL2 – адапторни протеини, свързващи се с ендодомените на рецепторите за адипонектин, защото този адипокин има важна роля в патогенезата и терапията на белодробни болести (вижте по-долу)⁴.       

През последните 20 години обезитас (затлъстяване) придобива пандемичен характер  както в развитите, така  и развиващите се страни, каквато е и България. Особено тревожно е, че повече от 10% от българчетата са с обезитас, хипертония или диабет тип 2. Въпреки че в САЩ наскоро бе установено около 30% по-малко миокардни инфаркти и инсулти, проблемите със затлъстяването и свързаните с него диабет тип 2, метаболитен синдром и други, включително белодробни болести, остават все още нерешени и в тази страна. В статия, озаглавена F as in Fat: How Obesity Рolicies are Falling in America 2009, е описано, че в 30 щата на САЩ около 30% от децата са затлъстели или с наднормено тегло – най-засегнати са децата от бедни и необразовани, съответно с ниски доходи семейства, предимно от испански, азиатски, афроамерикански и индиански генотип. Тревогата се увеличава, защото през следващите 20-30 години е прогнозирано САЩ да бъдат „minority majority nation”. По отношение на здравето и нацията/демографията подобно, дори много по-тревожно е състоянието в нашата страна!

Известно е, че има два вида мастна тъкан – бяла и кафява адипозна тъкан, съответно на английски – WAT и BAT. Следователно популярното „черно на бяло” стана „кафяво на бяло” в адипобиологията.

Адипозната тъкан при човек е разпределена в (i) две големи по размер депа – висцерално и подкожно, и (ii) множество малки депа, разположени около вътрешни органи  – сърце, кръвоносни съдове, лимфни възли, яйчници, млечни жлези, стави, простата, задстомашна жлеза и перифарингиално⁵. Това се отнася за WAT, докато BAT е локализирана предимно около бъбреците, адреналните жлези, аортата и в медиастинума. Cега, във времето на CAT и PET технологиите, се преоткрива биологичната важност и по-голямата дисеминираност на BAT в тялото и на възрастни хора. Накратко, и двата вида мастна тъкан участват в регулацията на важни соматични и мозъчни функции – хранене, метаболизъм на липиди и глюкоза, възпаление, имунитет, репродукция, хемостаза, остеогенеза, васкуларен тонус, термогенеза, запаметяване, мислене, когниция – и ре(ин)спирация.  

Откриването през 1994 г. на  лептин – цитокин, секретиран  (предимно) от адипоцити    (Friedman JM, Am J Clin Nutr 2009; 89: 973S-979S) – го превърна в пусков механизъм за интензивни изследвания на ендокринната функция на адипозната тъкан. Днес са познати повече от сто сигнални протеина (адипокини), секретирани от клетките (не само адипоцитите) на тази  тъкан^5-7. Съвременните изследвания промениха парадигмата: от предимно контролираща липидния и енергийния метаболизъм адипозната тъкан се превърна в най-големият за човешкото тяло ендокринен и паракринен орган, особено изразено при обезитас. Това означава, че клетки на тази тъкан секретират (i) проинфламаторни адипокини – TNF-aIL-6, IL-18, IL-24, IL-33, IL-8 (CXCL8), chemerin и бутирилхолинестераза, (ii) антивъзпалителните, антиатерогенни, антидиабетогенни и антиобезигенни (метаботрофни) адипокини – адипонектин, IL-1 рецептор антагонист, IL-10, nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF) и металотионеини, (iii) протромботични адипокини – plasminogen activator inhibitor type 1 и tissue factor, (iv) ангиогенни фактори – VEGF и HGF, и (v) стероидни хормони, ендокабиноиди, про-алцхаймерови амилоидни протеини (APP, Abeta42 и други Abeta), монобутирил, простагландини и азотен окис (NO). Тези адипо-молекули, както и същите, секретирани от екстраадипозни тъкани, са про- или антипатогенетични медиатори и за някои белодробни болести^8-12.

Казано с други думи, тази част от Любознание може да се изпише и така: роля на адипокини и миокини в патогенезата на белодробни болести.

Някои белодробни болести, наред с атеросклероза, чернодробна цироза, склеродермия и гломерулосклероза, са в концептуалната рамка на възпалителни, фибропролиферативни болести (response-to-injury хипотезата на Russell Ross за атеро­склерозата)¹³. Имa клетъчно-молекулни прилики между vascular inflammation-remodeling-obstruction и airway inflammation-remodeling-obstruction. Например хроничната обструктивна белодробна болест (XOББ) и бронхиалната астма, като сърдечно-метаболитните болести (атеросклероза, обезитас, диабет тип 2 и метаболитен синдром), са системни нарушения на здравето, в които важна патогенетична роля играят проинфламаторните цитокини, химиокини, клетъчни растежни фактори и ензими, свързани със синтеза и разграждането на колаген, протеогликани и други матриксни протени. Всички тези биомолекули се синтезират и освобождават и от адипозната тъкан – адипокини, подобно на процесите и при белодробен рак^{14-25, 26-28}. Някои от тях – от напречнонабраздените мускули – миокини (IL-1, IL-6, BDNF)^29-31. Това е важно да се знае, защото ХОББ се съпровожда с мускулна слабост и кахесия.

От знанията за патогенезата предимно на ХОББ и бронхиална астма следните терапевтични перспективи могат да се имат предвид: (1) агонисти на рецептори на адипонектин и модулиране на асоциираните с тях протеини (APPL1, APPL2), за които споменах в началото^{4, 14,32, 33}; (2) peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma агонисти – лекарства от групата на тиазолидиндионите повишават секрецията на адипонектин, така както адипонектин потиска секрецията на TNF-a^{5, 7, 34}; (3) антагонисти на рецептори на лептин, като антифибротични лекарства; (4) ампакини – малки молекули, които стимулириат AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) глутаматни рецептори и повишават нивата на BDNF, вероятно и агонисти на неговите рецептори – TrkB (tropomyosin-related kinase/tyrosine kinase)^{35, 36-39}; (5) бутирилхолинестераза и ацетилхолинестераза, защото класическият невротрансмитер ацетилхолин е важен антивъзпалителен фактор – ре(ин)спираторни лекари могат да проверят тази хипотеза, за която мои млади колеги в България и Италия вече са в стадий ongoing study^40-42.

Намаляването на телесното тегло, stop smoking, умерена физическа активност и умереното пиене на червено вино са (според сегашната парадигма) задължителни компоненти на здравословен начин на живот и при белодробните болести. Тогава пациентите, страдащи от тях, ще могат да подобрят качеството си на живот (QOL) и да посрещат изгрева на слънцето с I am going to see the next July morning! ⁴³.

Съкращения: COPD (chronic obstructive pulmonary disease), OSAS (obstructive sleep apnea syndrome), OSAHS (obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome), NSCLC (non-small-cell lung cancer), RTT (Rett syndrome), CORO (доцент Коста Костов) – главен редактор на InSpiro.

Литература

1. Петкова Д, Банова Б, Бьчваров Ч. Синдром на обструктивна сънна апнея и енореза – клинично представяне и полисомнографски промени. InSpiro 2008; 4: 43-45.
2. Георгиев О, Петрова Д. Хронична дихателна недостатъчност и неинвазивна вентилация. InSprio 2009; 2:14-19.
3. Sadeghnejad A, Ohar JA, Zheng SL, Sterling DA, Hawkins GA, Meyers DA, et al. Adam33 polymorphisms are associated with COPD and lung function in long-term tobacco smokers. Respir Res 2009;10:21.
4. Deepa SS, Dong LO. APPL1: role in adiponectin signaling and beyond. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296:E22-36.
5. Chaldakov GN, Stankulov IS, Hristova M, Ghenev PI. Adipobiolgy of disease: adipokines and adipokine-targeted pharmacology. Curr Pharm Des 2003; 9: 1023-1031.
6. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004; 92: 347-355.
7. Klimcakova E, Moro C, Mazzucotelli A, Lolmède K, Viguerie N, Galitzky J, et al. Profiling of adipokines secreted from human subcutaneous adipose tissue in response to PPAR agonists. Biochem Biophys Res Commun 2007; 358:897-902.
8. McClean KM, Kee F, Young IS, Elborn JS. Obesity and the lung: 1. Epidemiology. Thorax 2008; 63:649-654.
9. Crummy F, Piper AJ, Naughton MT. Obesity and the lung: 2. Obesity and sleep-disordered breathing. Thorax 2008; 63:738-746.
10. Frassen FM, O‘Donnell DE, Goossens GH, Blaak EE, Schols AM. Obesity and the lung: 5. Obesity and COPD. Thorax 2008; 63:1110-1117.
11. Gorgievska-Sukarovska B, Lipozencić J, Susac A. Obesity and allergic diseases. Acta Dermatovenerol Croat 2008; 16:231-235.
12. Jartti T, Saarikoski L, Jartti L, Lisinen I, Jula A, Huupponen R, et al. Obesity, adipokines and asthma. Allergy 2009; 64:770-777.
13. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.
14. Miller M, Cho JY, Pham A, Ramsdell J, Broide DH. Adiponectin and functional adiponectin receptor 1 are expressed by airway epithelial cells in chronic obstructive pulmonary disease. J Immunol 2009; 182:684-691.
15. Lam JC, Xu A, Tam S, Khong PI, Yao TJ, Lam DC, et al. Hypoadiponectinemia is related to sympathetic activation and severity of obstructive sleep apnea. Sleep 2008; 31:1721-1727.
16. Sood A, Qualls C, Seagrave J, Stidley C, Archibeque T, Berwick M, et al. Effect of specific allergen inhalation on serum adiponectin in human asthma. Chest 2009; 135:287-294.
17. Canöz M, Erdenen F, Uzun H, Müderrisoglu C, Aydin S. The relationship of inflammatory cytokines with asthma and obesity. Clin Invest Med 2008; 31:E373-379.
18. Tomoda K, Yoshikawa M, Itoh T, Tamaki S, Fukuoka A, Komeda K, et al. Elevated circulating plasma adiponectin in underweight patients with COPD. Chest 2007; 132:135-140.
19. Poulain M, Doucet M, Drapeau V, Fournier G, Tremblay A, Poirier P, et al. Metabolic and inflammatory profile in obese patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chron Respir Dis 2008; 5:35-41.
20. Kirdar S, Serter M, Ceylan E, Sener AG, Kavak T, Karadağ F. Adiponectin as a biomarker of systemic inflammatory response in smoker patients with stable and exacerbation phases of chronic obstructive pulmonary disease. Scand J Clin Lab Invest 2009; 69:219-224.
21. Kim V, Rogers TJ, Criner GJ. New concepts in the pathobiology of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008; 5:478-485.
22. Pillar G, Shehadeh N. Abdominal fat and sleep apnea: the chicken or the egg? Diabetes Care 2008;31 (Suppl 2):S303-309.
23. Calikoglu M, Sahin G, Unlu A, Ozturk C, Tammer L, Ercan B, et al. Leptin and TNF-alpha levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease and their relationship to nutritional parameters. Respiration 2004; 71:45-50.
24. Hansel NN, Gao L, Rafaels NM, Mathias RA, Neptune ER, Tankersley C, et al. Leptin receptor polymorphisms and lung function decline in COPD. Eur Respir J 2009; 34:103-110.
25. He JO, Foreman MG, Shumansky K, Zhang X, Akhabir L, Sin DD, et al. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD. Thorax 2009; 64:698-704.
26. Karapanagiotou EM, Tsochatzis EA, Dilana KD, Tourkantonis I, Gratsias I, Syrigos KN. The significance of leptin, adiponectin, and resistin serum levels in non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2008; 61:391-397.
27. Petridou ET, Mitsiades N, Gialamas S, Angelopoulos M, Skalkidou A, Dessyoris N, et al. Circulating adiponectin levels and expression of adiponectin receptors in relation to lung cancer: two case-control studies. Oncology 2007; 73:261-269.
28. Terzidis A, Sergentanis TN, Antonopoulos G, Syrigos C, Efremidis A, Polyzos A, et al. Elevated serum leptin levels: a risk factor for non-small-cell lung cancer? Oncology 2009;76:19-25.
29. Pedersen BK, Akerström TC, Nielsen AR, Fischer CP. Role of myokines in exercise and metabolism. J Appl Physiol 2007; 103:1093-1098.
30. Pedersen BK. Edward F. Adolph Distinguished Lecture: Muscle as an Endocrine Organ: IL-6 and other myokines. J Appl Physiol 2009 Aug 20; in print.
31. Matthews VB, Aström MB, Chan MH, Bruce CR, Krabbe KS, Prelovsek O, et al. Brain-derived neurotrophic factor is produced by skeletal muscle cells in response to contraction and enhances fat oxidation via activation of AMP-activated protein kinase. Diabetologia 2009; 52:1409-1418.
32. Shin JH, Kim JH, Lee WY, Shim JY. The expression of adiponectin receptors and the effects of adiponectin and leptin on airway smooth muscle cells. Yonsei Med J 2008; 49:804-810.
33. Fésüs G, Dubrovska G, Gorzelniak K, Kluge R, Huang Y, Luft FC, et al. Adiponectin is a novel humoral vasodilator. Cardiovasc Res 2007; 75: 719-727.
34. Anghel SI, Wahli W. Fat poetry: a kingdom for PPAR gamma. Cell Res 2007; 17:486-511.
35. Elinav E, Gertler A. Use of leptin antagonists as anti-inflammatory and anti-fibrotic reagents. Gertler A, editor. Leptin and Leptin Antagonists. Landes Bioscience, Austin, Texas, USA. 2009; 133-140.
36. Georgiev DD, Taniura H, Kambe Y, Yoneda Y. Crosstalk between brain-derived neurotrophic factor and N‑methyl-D-aspartate receptor signaling in neurons. Biomed Rev 2008; 19:17-27.
37. Lynch G. Glutamate-based therapeutic approaches: ampakines. Curr Opin Pharmacol 2006; 6: 82-88.
38. Ogier M, Wang H, Hong E, Wang O, Greenberg ME, Katz DM. Brain-derived neurotrophic factor expression and respiratory function improve after ampakine treatment in a mouse model of Rett syndrome. J Neurosci 20073; 27:10912-10917.
39. Gracía-Suárez O, Pérez Pinera P, Laurà R, Germana A, Esteban I, Cabo R, et al. TrkB is necessary for the normal development of the lung. Respir Physiol Neurobiol 2009;167:281-291.
40. Rao AA, Sridhar GR, Das UN. Elevated butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase may predict the development of type 2 diabetes mellitus and Alzheimer‘s disease. Med Hypotheses 2007; 69:1272-1276.
41. Das UN. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase as possible markers of low-grade systemic inflammation. Med Sci Monit 2007; 13:RA214-221.
42. Boudinot E, Bernard V, Camp S, Taylor P, Champagnat J, Krejci E, et al. Influence of differential expression of acetylcholinesterase in brain and muscle on respiration. Respir Physiol Neurobiol 2009; 165:40-48.
43. Shackell BS, Jones RC, Harding G, Pearse S, Campbell J. ‚Am I going to see the next morning?‘ A qualitative study of patients‘ perspectives of sleep in COPD. Prim Care Respir J 2007; 16:378-383.