Легионерска болест

Легинелозата е остра бактериална инфекция с аерогенен механизъм на предаване и повсеместно разпространение. Има две основни форми, които се различават по клиничното си протичане^{1, 2}. Легионерска болест e тежката форма, протичаща с пневмония и висока смъртност, а Понтиак треска – остро грипоподобно заболяване с доброкачествен ход ^{4, 5}.

История на инфекцията

Легионерската болест е открита през лятото на 1976 г., когато възникват много случаи на пневмония по време на среща на ветерани от Американския легион във Филаделфия. В началото на 1977 г. е идентифициран причинителят на болестта, впоследствие наречен Legionella. Появата на легионерска болест се приема с повишено внимание, въпреки че протича по-скоро като изолирани единични случаи и не се свързва с някакви мащабни инфекциозни взривове. Когато се наблюдават такива, те обикновено се случват през лято или ранна есен. Описани са няколко по-важни взривa на легионерска болест: (1) Филаделфия, юни 1976 г., първият описан взрив на инфекцията: заболели и лекувани 221 души, починали 34, източник на заразата е климатичната инсталация¹³; (2) Холандия, март, 1999 г.; взрив на инфекцията по време на изложба на цветя, заболяват 200, умират 32, източникът на инфекцията са фонтаните и овлажнителната система на изложбата¹⁴; (3) Испания, юли, 2001 г.; най-големият взрив на инфекцията, описани са повече от 800 суспектни за заболяване, които са хоспитализирани и лекувани, 696 са оценени като болни, смъртност 1%, източникът се уточнява; (4) Англия, 2002 г.; обхванати са 172 души, починали 7, източник на инфекцията са градските охладителни кули за вода³. Описани са и случаи на нозокомиална пневмония от легионерска болест в САЩ 1999 г. и 2002 г., Италия 1999 г., Испания 2001 г. През май 2002 г. излезе съобщение на Би Би Си, че в Европейския парламент в Страсбург са регистрирани няколко случая на легионерска болест, източникът на заразата е била системата за топла вода в парламента.

Разпространение

Легионелозата се наблюдава в целия свят. В САЩ средно годишно се разболяват от 8000 до 18000 души. Честотата на фаталните случаи по време на различните взривове се движи между 5% и 30%³. В Европа най-високата регистрирана честота е през 2002 г. (10.1/1милион население – Дания, Холандия, Франция, Италия, Англия , Уелс и Германия), а в Испания е 20/1 милион). През 2004 г. в Европа са регистрирани 4588 случай на легионелоза (8.24/1 милион), но реалната честота вероятно е два пъти по-висока. По-висока заболеваемост са имали хората над 50 години. Мъжете са боледували 3 пъти по-често, при тях смъртността е била 8.63%, като при по-тежките форми е стигнала до10-15%¹⁴.

Етиология, патогенеза и епидемиологична характеристика

Легионелозата се причинява от бактерии от род Legionella, сем. Legionellaceae^{1, 2}. Идентифицирани са 41 вида с 63 серогрупи, като 22 са доказани патогени за човека. В 90% като етиологичен агент се доказва Legionella pneumophila serogrup 1³. Те са Грам-отрицателни неспорообразуващи полиморфни бактерии. Всички представители растат бавно от 3-10 дни и са изключително взискателни към хранителните среди. Изискват специални микроаерофилни условия и специфична хранителна среда – BCYE с добавка на растежни фактори, от които най-важен е L-цистеин.

Легионелите са широко разпространени във външната среда – водата и тинята на природните водоизточници, като реки, езера и други водоеми, където се размножават при температура 20-45°C, паразитирайки в свободно живеещи амеби и цилиати (над 1000 легионели в една амеба). При температура под 20°C размножаването спира, но са жизнено способни. Те притежават висока адаптивна способност и лесно колонизират в изкуствени водни системи. Наличието на седимент, тиня, котлен камък и други материи, заедно с биофилма във водоснабдителните системи, осигурява благоприятни условия за размножаването на легионелите. В сравнение с колиформените бактерии унищожаването им във води изисква по-висока концентрация и по-продължителна експозиция на дезинфектанти и температури над 60°C.

Механизмът на предаване е аерогенен, заразата става чрез вдишване на воден аерозол, съдържащ легионели. Досега не е доказано, че човек или животно могат да бъдат източници на зараза. Основно значение за разпространение на инфекцията имат съоръженията, генериращи водни аерозоли в големи обществени сгради (административни сгради, хотели, болници, почивни станции и санаториуми), водоснабдителни системи за топла и студена вода (душови уредби, кранове, тръби, резервоари и др.), климатични инсталации, оборудване за инхалаторна терапия, декоративни фонтани, водопади, басейни и съоръжения за овлажняване на въздуха в паркове и заведения.

Възприемчивостта към легионерската болест е по-висока при възрастни и имунокомпроментирани лица с различни придружаващи заболявания, като диабет, бъбречна недостатъчност, хронични белодробни заболявания, неоплазми или химиотерапия.

Епидемиологичното значение на легионерската болест трябва да се разглежда в два аспекта – като възможна вътреболнична инфекция (ВБИ) и като пневмония, придобита в обществото (ППО). През последните години зачестиха случаите на инфекция във връзка с нарастващото значение на интензивното развитие на международния туризъм^{7, 8, 9, 10}.

Клиника

Легионелозите прогичат в две различни клинични форми – Понтиак треска и легионерска болест (пневмония). Значение за това се отдава на големината на инфектиращата доза, начина на предаване на инфекцията и защитните фактори на макроорганизма.

Понтиак треска. Остро самоограничаващо се грипоподобно заболяване, протичащо без пневмония. Инкубационният период е 24-48 часа, с инфекционен индекс > 90%. Началото е остро, с обща отпадналост, миалгия, треска, студени тръпки и главоболие. При някои има суха кашлица и гадене. Рентгенографията не показва пневмонични инфилтрати в белите дробове. Инфекцията приключва за около седмица с пълно оздравяване.

Легионерска болест. Пневмонията е основна проява на легионерската болест. Тук също има вариации в клиничните прояви – от лека кашлица и субфебрилитет до промени в съзнанието с обширни белодробни инфилтрати и развитие на мултиорганна недостатъчност. Инкубационният период е 2-10 дни. Началото е постепенно до 3 ден, като се характеризира с неспецифични токсико-инфекционни симптоми – температура, дискомфорт, миалгия, липса на апетит и нарастващо главоболие. След това температурата се задържа във високи стойности, придружена с втрисане. В ранния стадий кашлицата е леко проявена и непродуктивна. Отделни пациенти могат да отделят храчки, примесени с кръв, но обилно кръвохрачене не е описано. Диспнеята е ранен симптом. Често се установяват болки в гърдите, които се свързват с плеврално ангажиране. При част от пациентите съчетанието на гръдна болка, диспнея и кръвохрачене погрешно може да се диагностицира като белодробен тромбоемболизъм. Обективно тези пациенти са интоксикирани с водещи патологични прояви от страна на дихателната система, като цианоза, тахипнея и инспираторна диспнея.

От другите органи най-чести са проявите от страна на стомашно-чревния тракт. Диария се наблюдава при 25-50% от случаите. По изключение може да има примеси от кръв. Гадене, повръщане и коремни болки се откриват при 10-20%. В една четвърт от случаите се установява хепатомегалия с повишаване на чернодробните ензими и билирубина.

Промените от страна на сърдечно-съдовата система се изразяват със склонност към брадикардия и хипотензия. Тежките форми се придружават от енцефалопатия, проявена с адинамия, намалена концентрация, загуба на кординация (атаксия), депресия или емоционална лабилност, степенни нарушения в съзнанието. Много рядко се появяват гърчове и парализи на черепно-мозъчните нерви. За имуносупресираните пациенти са характерни извънбелодробни форми на засягане, като целулити, синуити, периректални абсцеси, перикардити и ендокардити, пиелонефрити, перитонити, панкреатити и др.

След трети ден се появяват изменения в рентгенографията – данни за пневмоничен инфилтрат, чиято интензивност варира съобразно общото състояние. Рентгеновата снимка често показва пневмония с двустранна базална локализация и склонност към консолидация. По клиничната и рентгенова характеристика е трудно да се отдиференцира легионерската болест от другите пневмонии. При имуносупресирани пациенти пневмониите често абсцедират, плевралните изливи също не са рядкост.

Тежестта на рентгеновата находка не винаги съответства на тежестта на клиничното протичане и в част от случаите не е надежден критерий за прогнозата на заболяването. Рентгеновите изменения персистират от един до четири месеца след клиничното подобряване на симптомите (Фиг. 1)

Фигура 1. Рентгеновите изменения при легионерската болест имат бавно обратно развитие.

Лабораторни изследвания

Показват левкоцитоза с неутрофилия, олевяване и токсични гранулации. СУЕ е силно ускорено. При тежки форми има метаболитна и респираторна ацидоза, хипоксемия. Може да има нарушение в чернодробната и бъбречна функция. Хипонатриемията се среща сравнително по-често, отколкото при другите пневмонии^{12, 15, 16}.

Диагноза

Всички случаи с характерна епидемиологична анамнеза на заболяването трябва да се приемат за съмнителни и да се провеждат тестове за етиологично потвърждение на диагнозата.

Материали за микробиологично изследване. Взимането и транспортирането на клинични материали става съобразно Националния стандарт по клинична микробиология, 2002 г. Изследват се следните клинични материали: храчки, бронхо-алвеоларен лаваж (БАЛ), трахеален аспират, биопсична белодробна тъкан, плеврален пунктат. При сериозни клинични съмнения се взeмат няколко храчки, тъй като в тях бактериите обикновено са малко на брой. Не се препоръчва взимане на индуцирана храчка поради инхибиращото действие на солта. Най-препоръчително е взимане на материал чрез БАЛ.

Серум за определяне на антитяло-отговора се взeма двукратно – в острата фаза и между 4-8 седмица. Двукратното взeмане на проби са най-подходящи за целите на епидемиологичното проучване.

Хемокултури се взeмат от тежко болни. Позитивирането на хемокултурите става обикновено в терминалните стадий на заболяването. Стерилна урина е лесно достъпен метод за изследване във всички фази на заболяването, особено за нуждите на ранната диагностика до 3-ти ден. Проби могат да се взeмат и от извън белодробни локализации на инфекцията, както и от трупен материал^{1, 2, 15}.

Взeмане на проби от околната среда. Става съобразно съответни образци – Приложение 1.2 от Методично указание 3 (за борба с легионелозите) от 2003 г. Тези проби се вземат от специално обучен екип.

Методи за микробиологично изследване. Изследва се от специално обучен екип. Микроскопските методи визуализират по Грам, което е трудно в клиничните материали. Препоръчва се изследването да става по Gimenez; това изследване ориентира за наличие на бактерии с типична морфология и липса на растеж при култивиране на неспецифични за легионелите хранителни среди.

Директната имунофлуоресценция (ИФ) със стандартни реагени е с добра специфичност, понеже по принцип за моноклоналните антисеруми тя е висока, но при поли­клоналните са възможни кръстосани реакции с бактерии от допълнително замърсяване. Директната ИФ е бърз и полезен за идентификация и серотипизиране на легионели от клиничен и материал от водни проби. При изследване на храчка с моноклонални серуми за положителен се смята резултат при наличие на 5 специфично светещи бактерии с типична морфология, докато за другите материали тази стойност е > 25. Отрицателният резултат от микроскопирането не е основание за прекъсването на изследването.

Културелно изследване. Инокулират се успоредно на неселективен и селективен (добавени са комбинация от антибиотици) BCYE агар. Изолирането на легионели е „златен” диагностичен стандарт, но това продължава 3-10 дни. Изолатите допълнително се подлагат на идентификация с директна ИФ, мастно-киселинен анализ и др. Биологично изследване с морски свинчета и кокоши ембриони може да се приложи при липса на BCYE агар или при липса на растеж на тази среда и при положителна директна микроскопия.

Доказването на легионелен антиген в урината е най-бързият неинвазивен метод за диагностика. Най-точни са резултатите от материали, взети след 3-ти ден от началото на заболяването. Методът е удобен за скрининг на епидемичното огнище и обосноваване на етиотропната терапия. Повечето китове и тестове за доказване на антигени в урина са за Legionella pneumophila serogrup 1, но вече има и за други серотипове.

При серологични изследвания е важно да се използва валидиран поливалентен имуноглобулинов реагент, тъй като имунният отговор включва антитела от IgG, IgM и IgA класове. За положителен резултат се счита четирикратно нарастване на титъра на специфичните антитела i128 във втора проба. При еднократно серумно изследване за вероятно положителен се счита титър i250.

Генетични методи. Те са одобрени за прилагане само при проби от околната среда в специализирани лаборатории. С решение на Европейската комисия №253/2002/ЕС са приети следните критерии за лабораторна диагностика^{1, 5, 15} : (1) Сигурна диагноза: (а) изолиране на Legionella от респираторен секрет, тъкан, кръв или друг биологичен материал; (б) доказване на специфичен антитяло-отговор към Legionella pneumophila или друга легионела чрез индиректна ИФ или микроаглутинация; (в) доказване на легионелен антиген в урина при използване на валидирани реагенти; (2) вероятна диагноза: (а) единичен висок титър на специфични серумни антитела към Legionella pneumophila; (б) доказване на специфичен антиген в респираторни или други проби с директна ИФ.

Лечение

Оценка на тежестта на пневмонията, както и поведението при нея се основава на препоръките на Националния консенсус за ППО и методичните указания за борба с легионелозите^{15, 16}. Лечението на Понтиак треската е симптоматично, докато това на легионерската болест е комплексно и задължава хоспитализация. Използват се антибиотици с висока вътреклетъчна активност, тъй като легионелите са интрацелуларни бактерии. Причината за високата смъртност във Филаделфия през 1976 г. (34 починали) е използване на антибиотици с лошо интрацелуларно проникване, като пеницилини, цефалоспорини и аминогликозиди. Етиологичното лечение трябва да започне в най-кратки срокове, дори и при подозрение за заболяване, особено при имунокомпроментирани болни. Тогава смъртността спада под 5%, докато според списание Infection Control and Hospital Epidemiology вътреболничната пневмония с Legionella pneumophila продължава да е свързана с висока смъртност от 28%⁶. Средство на избор са съвременните макролиди (azithromycin, clarithromycin, roxithromycin) и респираторните хинолони (levofloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin).

Най-често използвани антибиотици са levofloxacin и azithromycin. Задължително се започва с интравенозно приложение. Като алтернатива може да се използват co-trimoxazole, rifampine и антибиотици от тетрациклиновата група. При тежка и неповлияваща се пневмония се допуска комбинация на rifampine с макролид/хинолон. Макролидите се използват във всички възрастови групи, докато препоръките са тетрациклините да се използват само при възраст над 12-, а хинолоните над 18-годишна възраст¹⁵.

Профилактика

Мерките за профилактика на легионелозата са насочени към обезопасяване на водата като основен резервоар и фактор за предаване на инфекция. За системно саниране на водата се прилагат химични и физични методи в комплекс с механично почистване и саниране на водоснабдителните системи (душове, кранове, тръби, резервоари) и охладителните съоръжения в болнични бази, индустриални предприятия, хотели и други административни сгради. В лечебните заведения не се допуска използването на чешмяна вода за поддържане на устройствата за респираторна терапия, а задължително се използва само стерилна вода. Ваксина за заболяването не е разработена и не се провежда специфична имунопрофилактика^{6, 8}.

Контрол на легионелозата у нас

Всеки болен с вероятно или потвърдено заболяване се съобщава до 24 часа по телефона и с бързо известие на съответната РИОКОЗ. Отделът по Противоепидемичен контрол на РИОКОЗ предприема действия по докладване на случая на работната група по контрол на заболяването в НЦЗПБ и организира вземане и изпращане на клиничен материал в специализираната лаборатория на НЦЗПБ¹⁵.

Литература

1. Ryan KJ, Ray CG (editors) (2004). Sherris Medical Microbiology (4th ed. ed.). McGraw Hill. ISBN 0838585299. 
2. Swanson M, Heuner K (2008). Legionella: Molecular Microbiology. Caister Academic Pr. ISBN 1-904455-26-3. 
3. Top 10 things every clinician needs to know about Legionellosis. CDC (2008-04-22). Retrieved on 2008-10-19.
4. Legionnaires’ Disease. Retrieved on 2008-10-19.
5. Winn WC Jr (1996). “Legionella”. Baron’s Medical Microbiology (Baron S et al, eds.) (4th ed. ed.). Univ of Texas Medical Branch. ISBN 0-9631172-1-1.
6. Infection Control and Hospital Epidemiology, July 2007, Vol. 28, 7.
7. Role of Environmental Surveillance in Determining the Risk of Hospital-Acquired Legionellosis: A National Surveillance Study With Clinical Correlations [1]
8. HPA – Mode of infection: aerosol formation. UK Health Protection Agency (2008-04-07). Retrieved on 2008-10-19.
9. Silivanch v. Celebrity Cruises, Inc., 171 F.Supp.2d 241 (S.D.N.Y. 2001) (plaintiff successfully sued cruise line and manufacturer of filter after catching disease on cruise)
10. Winn WC Jr (1996). Legionella. In: Baron’s Medical Microbiology (Baron S et al, eds.) (4th ed. ed.). Univ of Texas Medical Branch. (via NCBI Bookshelf) ISBN 0-9631172-1-1. 
11. CDC (September 2000). “Legionnaires’ Disease associated with potting soil-California, Oregon, and Washington, May-June 2000”. MMWR 49 (34): 777–8. PMID 10987244.
12. World Health Organization 2007. Legionella and the prevention of legionellosis. Geneva, Switzerland: WHO. Available at: http://www.who.int/water_sanitation_health/emerging/legionella.pdf
13. Fields BS, Benson RF, Besser RE. Legionella and Legionnaires‘ Disease: 25 Years of Investigation. Clinical Microbiology Reviews 2002; 15 (3): 506–526
14. Spalekova M. Epidemiology of Legionellosis in Europe. Bratisl Lek Listy 2006; 107-221
15. Методично указание за борба с легионелозите. МУ №3, 25.11.2003 г.

16. Актуални насоки за поведение при пневмонии, придобити в обществото. Национален консенсус, 2007.