Хламидийни пневмонии

Настоящата статия е кратък обзор на съвременно разбиране за хламидийните инфекции и белодробната патология, която те причиняват. Основно място ще бъде отделено на най-честия причинител – Chlamydophilla pneumoniae.

Етиология

Родът Chlamydia включва три вида, които са патогенни за човека: Chlamydophilla pneumoniae (C. pneumoniae), C. psittaci и C. trachomatis. Всички те са малки микроорганизми, Грам-отрицателни, облигатно интрацелуларни. Притежават род-специфичен липополизахариден антиген и използват АТФ на гостоприемника за синтеза на хламидиен протеин^{1, 2}.

C. pneumoniae е бил разпознат за първи път като респираторен патоген през 1986 г. Той е най-честият респираторен интрацелуларен патоген при човека с невирусен произход. Причинява пневмония с различна тежест или бронхит. Първоначално е бил наречен ТWAR – от съчетанието ТW–183 (изолат от смив от конюнктива) и АR–39 (първият фарингеален изолат)¹. C. pneumoniae съществува под две форми: екстрацелуларна, наречена елементарно тяло, със среден размер 0.38 микрона и интрацелуларна, ретикуларно тяло – 0.51 микрона. След попадане в дихателните пътища елементарното тяло се прикрепва към клетъчната мембрана и прониква в клетката гостоприемник чрез фагоцитоза или ендоцитоза. Вътреклетъчно то пребивава като интрацелуларна вакуола, като по този начин се предпазва от унищожаване. След няколко часа елементарното тяло преминава в метаболитно активното ретикуларно тяло, а то, използвайки енергията на клетката, започва да се размножава многократно. След това се преобразува отново в елементарно тяло, напуска клетката и атакува други клетки¹ (Фиг. 1).

Фигура 1. Трансмисионна електронна микрграфия на хламидийни частици в черен дроб на африканска жаба (Xenopus tropicalis). (R) – ретикуларни телца, (I) – интермедиерни телца, (E) – плътни елементарни телца. Линия = 270 nm. (www.cdc.gov/ncidod/eid/vol6no2/reedG.htm).

Установено е, че C. pneumoniae уврежда мукоцилиарния клирънс и причинява стаза на цилиите от бронхиалния епител. Така се дава възможност за инвазия от по-вирулентни причинители, като S. pneumoniae. Това обяснява и честото (до 60% от случаите) етиологично доказване на C. pneumoniae и ко-патоген (най-често пневмококи). Предполага се, че най-напред настъпва първична инфекция с C. pneumoniae, протичаща като назофарингит или бронхит, последвана от по-вирулентна бактериална инфекция и развитие на пневмония^{2, 3}.

C. psittaci причинява пситакоза (след контакт с папагали) или орнитоза (контакт с други птици). Инфекцията може да протече най-често леко с бронхитни прояви или лека пневмония, но понякога настъпва фулминантен токсичен синдром, завършващ летално. 

C. trachomatis причинява пневмония при новородени, както и неонатален конюнктивит, назофарингит, среден отит. Най-често се засягат новородени и малки деца⁴.

Патофизиология

Предаването на инфекцията с C. pneumoniae става от човек на човек чрез респираторни секрети. Разпространява се в затворени популации – казарми, общежития, домове за възрастни хора, сред членове на семейства. Продължително наличие на C. pneumoniae в назофаринкс на пациенти, прекарали остра респираторна инфекция, е било документирано до няколко години след инфекцията. Инфектирането с C. psittaci става от заразени птици на човек чрез директен контакт (вдишване) или аерозол. Птиците, които най-често разпространяват инфекцията, са папагали, пилета, патици, пуйки, лястовички и др. Заразяването с C. trachomatis става по време на раждане, когато плодът преминава през заразения цервикален канал^{4, 5}.

Епидемиология

Общо честотата на атипичните причинители е между 6-20% при амбулаторни пациенти до над 40% при стационарни пациенти с пневмония, придобита в обществото (ППО). Участието на C. pneumoniae като причинител на ППО е различно според различните проучвания – от 3 до 10%. Проучване на Riquelme и сътр. при 101 възрастни пациенти, хоспитализирани за ППО, показват, че C. pneumoniae е причинител при 21%, на второ място след S. pneumoniae.  Едно голямо азиатско проучване при болни с ППО е показало, чрез изследване на серология (остра и рековалецентна фази), както и чрез търсене на наличие на бактериална ДНК в респираторни секрети, че C. pneumoniae е етиологичен причинител при 4.7% от случаите. Следователно честотата зависи от географския сезон и климата. Освен това е забелязано циклично покачване на инфекцията с C. pneumoniae през 3-4 години^5,6. Серологични проучвания показват покачваща се честота на висок титър на антителата спрямо C. pneumoniae с нарастване на възрастта – от 10% при десетгодишни до 45% на средна възраст и над 80% при възрастни. Проучване на Marrie и сътр. е показало повишен риск за серопозитивност при пушачи, индивиди с наднормено тегло и раса, различна от бялата. По отношение на възрастовото разпределение инфекцията има два пика – около 8-9-годишна възраст и друг, около 70-те години, особено сред хора със съпътстващи кардио-пулмонални болести. При по-възрастни индивиди често настъпва реинфекция. Смъртността е около 9%⁴.

Фигура 2. Пневмония, причинена от C. pneumoniae; на снимката в ляво – меко хомогенно засенчване в ляво с ангажиране на хилуса; на снимката в дясно – всмукване на измененията.

Фигура 3. КАТ на 66-годишен болен с пневмония, причинена от C. pneumoniae. Центролобуларни нодули (стрелки) и участъци на уплътняване и двустранна дилатация на въздушните пътища (върхове на стрелки); линеарни сенки.

Случаите на ППО, причинена от C. psittaci, са резултат на ендемични взривове, като честотата им се контролира чрез прилагане на антибиотици при птици и строг ветеринарен контрол по границите.

До 20% от бременните жени страдат от инфекция с C. trachomatis на цервикалния канал⁵.

Клинично протичане

Инкубационният период след заразяване с C. pneumoniae е 3-4 седмици. Обичайно началото е постепенно. Протичането понякога може да бъде бифазно – фебрилитет и прояви от горни дихателни пътища, клинично подобрение, последвано от нов епизод на влошаване и развитие на пневмония. Преобладават бронхитни прояви: фебрилитет, зачервено гърло, болка в областта на синусите. Кашлицата е суха, гласът става дрезгав. Около 60% от болните имат главоболие. Оплакванията могат да са продължителни – до 3-4 седмици със суха кашлица и неразположение, независимо от провежданото антибактериално лечение. ППО протича в повечето случаи леко. Описани са обаче и случаи на тежко протичане с дихателна недостатъчност. Тежко протича ППО, причинена от C. pneumoniae, при деца със сърповидно-клетъчна анемия. При аускултация се установяват сухи и влажни хрипове. Възможни екстрапулмонални прояви са еритема нодозум, тиреоидит, енцефалит и синдром на Guillain-Barre^{4, 7, 8}.

Хистологичните промени са на интраалвеоларно възпаление с реакция на интерстициума. В епителните клетки се откриват интрацитоплазмени включвания. Експериметална инфекция при мишки установява инфилтрати в белите дробове с преобладаване на полиморфонуклеарните левкоцити в острата фаза и на мононуклеари в хроничната. Характерна черта е разпространението на инфилтратите – нехомогенно сред участъци с нормална тъкан. Gieffers и сътр. описват модел на белодробна инфекция със системна дисеминация при експеримент върху зайци. Белодробните изменения се характеризират с интерстициални, интраалвеоларни и интрабронхиоларни инфилтрати от гранулоцити и мононуклеарни клетки. Те демонстрират две интересни явления: (1) в началната фаза на инфекцията в белия дроб преобладават гранулоцити, а след третия ден – макрофаги; (2) C. pneumoniae пребивават живи интрацелуларно и посредством макрофагите се разпространяват из целия организъм³.

Липсва характерен образ на лицева рентгенография. Обичайно се наблюдава субсегментен инфилтрат в дол­ни дялове. Обратното развитие е бавно – до 3 месеца. В 25% от случаите се открива плеврален излив⁸.

В кръвната картина се появява лека левкоцитоза. Биохимично се установяват повишени нива на алкална фосфатаза.

Етиологичната диагноза се постига най-често със серологично изследване. Използва се тестът микроимунофлуоресценция (MIF). Чрез този метод се проследява имунният отговор на гостоприемника при остра първична инфекция – характерно е първоначалното повишение на титърът на IgM, последвано от повишение на IgG. Два-три месеца след началото на инфекцията са повишени нивата на IgG и IgA-антителата, а IgM вече не се откриват. Такава находка говори в полза на хронична инфекция с C. pneumoniae. При реинфекция се установява повишение само на IgG и IgA-антителата. Персистираща продукция на IgA-антитела е по-добър маркер за хронична инфекция от наличие на висок титър IgG антитела⁹. Установено е, че при деца е възможно наличие на инфекция, доказана чрез култивиране, но тя е серонегативна до третия месец след проследяване⁹. Четирикратното нарастване на титъра на антителата в рамките на 3-4 седмици има диагностична стойност. Някои автори приемат положителна етиологична диагноза при еднократно установен чрез MIF висок титър на IgG ³ 1:512 или IgМ ³ 1:32. Понякога повишаването на IgМ антителата може да отнеме до 6 седмици, а на IgG – до 8 седмици. Възможна е кръстосана реакция спрямо C. psittaci. Недостатък на MIF-теста е липсата на стандартизиране, като има значително субективна компонента в извършването му. Сравнително проучване върху 22 серума (от остра и рековалесцентна фази), изследвани в 14 различни лаборатории, е показало ниво на съгласие 80% (като една от лабораториите е приета за златен стандарт)^{9, 10}.

Реакцията за свързване на комплемента открива антитела срещу хламидийните липополизахаридни антигени. Липсва й специфичност.

Друг метод е търсенето на антигени на C. pneumoniae с моноклонални антитела чрез теста DFA (директно флуоресцентно антитяло). Чувствителността е от 20% до 60% спрямо култура или серология.

Напоследък с успех се прилага теста полимеразна верижна реакция (PCR) на смив от фаринкс, бронхо-алвеоларен лаваж, храчка, тъкан за доказване на ДНК-участъци, специфични за C. pneumoniae. Предимство спрямо останалите методи за етиологична диагноза са бързината, чувствителността и специфичността. Недостатъци на PСR метода са невъзможността за тестване за резистетност, ниската възпроизводимост и невъзможност за различаване между колонизация и инфекция. PCR, сравнен спрямо културелно изследване, е показал чувствителност 73% и специфичност 99%.

Фигура 4. КАТ на 79-годишен болен с пневмония, причинена от C. pneumoniae. Сегментно уплътнение с участъци на засенчване тип „матово стъкло” в десен среден дял и петнисти участъци на засенчване тип „матово стъкло” в двата долни дяла (); допълнително се наблюдават линеарни засенчвания (стрелки) и пръснати точковидни зони на разреждане (върхове на стрелки), характерни за центролобуларен емфизем.

С най-добра диагностична стойност е културелното изследване върху клетъчни линии на смив от фаринкс. Използват се клетъчни линии HEp-2. То обичайно отнема 4 до 7 дни. Чувствителността на клетъчната култура за диагнозата на остра респираторна инфекция, причинена от C. pneumoniae, е приблизително 60% спрямо серологията, докато специфичността е близко до 100%. Изолирането в хроничните стадии е много трудно^{10, 11}.

Инкубационният период след заразяване с C. psittaci е 5-14 дни. Инфекцията може да протече от безсимптомно до тежко остро начало с много висока температура – до 40^оС, суха кашлица, болка в гърдите. В тези случаи е характерно разминаването между високата температура и нормалната пулсова честота. Откриват се спленомегалия, еритематозен, макулопапуларен обрив (петна на Horder). При близо половина от болните се проявяват фотофобия, епистаксис, шум в ушите, глухота, артралгия. За разлика от ППО, причинена от C. pneumoniae, тук аускултаторната находка в белите дробове е оскъдна и няма диагностична стойност за пневмония. В хода на пневмония се развиват усложнения, като хепатит, хемолитична анемия, дисеминирано интравазално съсирване, менингоенцефалит или реактивен артрит. На фасова рентгенограма обичайно се наблюдава хомогенно засенчване в долни дялове. Съобщава се и за ивицести инфилтрати, изменения тип „матово стъкло”, милиарни засенчвания. Етиологичната диагноза подкрепя клиничната чрез теста MIF или реакцията за фиксиране на комплимента. Необходимо е да се установи четирикратно нарастване на антителата в серума, като разликата във вземането на пробите трябва да бъде поне две седмици. Приема се за диагностичен и еднократен титър на IgМ  1:32 чрез теста MIF. Най-сигурна е диагнозата чрез култивиране върху клетъчни линии^{12, 13}.

Повечето от заразените новородени деца с C. trachomatis са афебрилни с леко протичаща инфекция – хрема, кашлица, конюнктивит. След развитие на пневмония (обичайно три седмици след началото на инфекцията) се появяват фебрилитет, тахипнея, среден отит. При аускултация се откриват влажни хрипове. Рентгеновата картина на пневмонията е най-често по интерстициален тип с участъци на свръхраздуване. В кръвната картина е възможно да се открие еозинофилия. Серологично се установяват повишени стойности на IgМ чрез теста MIF. Възможно е да се открият интрацитоплазмени включвания в клетки от смив от фаринкс или конюнктиви (оцветяване по Giemsa)^{13, 14}.

Лечение

Препоръките на ERS за лечение на инфекции на дол­ни дихателни пътища посочват доказан добър ефект на макролиди, хинолони и тетрациклини спрямо хламидийните пневмонии²⁰. За изолатите на C. pneumoniae минималната инхибиторна концетрация (MIC₉₀) за макролиди (erythromycin, clarithromycin, azithromycin) е в рамките на 0.016–0.5 mg/L. Новите флуорохинолони са по-мощни спрямо предходните поколения хинолони, имайки MIC₉₀ 0.25-0.5 mg/L за levofloxacin и 0.06 mg/L за moxifloxacin, спрямо 1 mg/L за ciprofloxacin. Обичайно мощността на тетрациклините е по-ниска спрямо тази на макролиди и флуорохинолони. Изразена активност спрямо C. pneumoniae има telithromycin със стойности на MIC₉₀  от 0.06 mg/L^{15, 16}.

Проучване на File и сътр. е показало клиничен успех 98% при серопозитивни за инфекция с C. pneumoniae, лекувани с levofloxacin, спрямо 93%, лекувани с ceftriaxon/cefuroxime с добавен erythromycin или doxycyclin¹⁵. Block и сътр. съобщават, че лечението с erythromycin е довело до ерадикация на C. pneumoniae (култивиране от назофаринкс) при 86% от положителните на култура деца с ППО, а лечението с clarithromycin – при 79%. При всички деца е отчетено клинично подобрение, въпреки персистиране на микроорганизма, както и запазване чувствителността на всички изолати към двата антибиотика¹⁶. Лечение на ППО при възрастни пациенти с azithromycin е довело до ерадикация от назофарикс при 7 от 10 положителни на културелно изследване болни. Други две проучвания при възрастни с levofloxacin и moxifloxacin показват ниво на ерадикация 70-80%. Няма данни за резистентност на C. pneumoniae към хинолони. Проучванията с azithromycin са показали четирикратно нарастване на MIC на част от изолатите след приключване на лечението. Стойностите на MIC обаче са били в зоната на чувствителност спрямо azithromycin¹⁷. Проучвания установяват по-ниска смъртност сред пациенти с пневмококова пневмония и бактериемия, получили комбинацията макролид и бета-лактам. Една от вероятните причини за това е наличието на комбинирана инфекция – пневмококи + атипични патогени¹⁸.

Almirall и сътр. съобщават за овладяване на симптомите на ППО, причинена от C. pneumoniae за средно 5.7 дни, но възстановителният период е бил сравнително по-дълъг – 25.3 дни. Клиничният опит показва, че симптомите на острата инфекция от C. pneumoniae често рецидивират след обичаен по дължина антибиотичен курс (5-7 дни), което налага по-продължително лечение (според някои автори поне 14 дни). Разработват се антихламидийни ваксини^{19, 20}.

В заключение: инфекцията с C. pneumoniae е сравнително честа патология в респираторната медицина, особено в съчетание с пневмококи. Добрият изход от ППО се постига с насочено клинично мислене, системна анамнеза (вкл. епидемиологична), използване на съвременната лабораторна диагностика. Макролидите или тетрациклина са средство на избор за самостоятелно или комбинирано емпирично лечение на ППО.

Литература

1. Grayston JT, Kuo CC, Wang SP, Altman J. A new Chlamydia psittaci strain, TWAR, isolated in acute respiratory tract infections. N Engl J Med 1986; 315: 161–168
2. Andersen P. Pathogenesis of lower respiratory tract infections due to Chlamydia, Mycoplasma, Legionella and viruses. Thorax 1998; 53(4): 302-7
3. Gieffers J, Zandbergen G, Rupp J, et al. Phagocytes transmit Chlamydia pneumoniae from the lungs to the vasculature. Eur Respir J 2004; 23: 506–510
4. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171–181
5. Kauppinen M, Saikku P. Pneumonia due to Chlamydia pneumoniae: prevalence, clinical features, diagnosis, and treatment. Clin Infect Dis 1995; 21 Suppl 3: S244-52
6. Grayston JT. Infections caused by Chlamydia pneumoniae strain TWAR. Clin Infect Dis 1992; 15(5): 757-61
7. Centers for Disease Control and Prevention. Compendium of measures to control Chlamydia psittaci infection among humans (psittacosis) and pet birds (avian chlamydiosis), 2000. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 2000; 49: 3-17
8. Riquelme R, Torres A, El Ebiary M, et al. Community acquired pneumonia in the elderly: a multivariate analysis of risk and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1450–1455
9. Marrie T J. Chlamydia pneumoniae. Thorax 1993; 48: 1-4.
10. Hammerschlag MR. Chlamydia pneumoniae and the lung. Eur Respir J 2000; 16: 1001-1007
11. Miyashita N, Ouchi K, Shoji H, et al. Outbreak of Chlamydophila pneumoniae infection in long-term care facilities and an affiliated hospital. Chest 2002; 121: 1776-1781
12. Marrie T J. Chlamydia species as a cause of community-acquired pneumonia in Canada. Eur Respir J 2003; 21: 779–784
13. Miyashita N, Fukano H, Okimoto N, et al. Clinical Presentation of Community-Acquired Chlamydia pneumoniae Pneumonia in Adults. Chest 2002; 121: 1776-1781
14. Almirall J, BolõÂbar I, Vidal J et al. Epidemiology of community-acquired pneumonia in adults: a population-based study. Eur Respir J 2000; 15: 757-763
15. File TM Jr, Segrett J, Dunbar L, et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1965-1972 
16. Block S, Hedrick J, Hammerschlag MR, Cassell GH, Craft JC. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric community-acquired pneumonia: comparative efficacy and safety of clarithromycin vs. erythromycin ethylsuccinate. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 471-477
17. Metersky M, Ma A, Houck P, Bratzler D. Antibiotics for Bacteremic Pneumonia. Chest 2007; 131: 466-473
18. Martinez JA, Horcajada JP, Almela M, et al. Addition of a macrolide to a β-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated in lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis 2003; 36: 389–395
19. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File Jr TM, Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31: 347–382
20. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26: 1138–1180

21. Nambu A, Saito A, Araki T. Chlamydia Pneumoniae: Comparison with Findings of Mycoplasma Pneumoniae and Streptococcus Pneumoniae at Thin-Section CT1. Radiology 2006; 238, Number 1