Смисъл на броя: Naked Lunch: имунологичната реалност на затлъстелия организъм

Използвани съкращения: 

DAMPs – Damage-associated molecular patterns

HIF-1α – Hypoxia-Inducible Factor 1-Alpha

NK – Natural killers

TNF-α – Tumour necrosis factor-alpha 

IL – Interleukin

Tregs – Regulatory T-cells

Затлъстяването представлява едно от най-значимите хронични заболявания на съвременното общество, с нарастваща честота в глобален мащаб. През последните две десетилетия се наблюдава съществен напредък в разбирането за патофизиологията на затлъстяването, като класическата концепция постепенно се заменя с по-комплексен модел, включващ метаболитни, ендокринни и имунологични механизми. Съвременните данни ясно показват, че затлъстяването е състояние на хронично, нискостепенно, системно възпаление, известно като метавъзпаление (metaflammation), при което имунната система е персистиращо активирана не от патогени, а от метаболитен стрес^1,2.

Тази хронична имунна активация има парадоксален ефект: от една страна поддържа провъзпалителна среда, която допринася за развитието на инсулинова резистентност, захарен диабет тип 2 и атеросклероза, а от друга – води до функционално изтощение на имунната система и развитие на вторичен имунен дефицит. Този вторичен имунен дефицит се характеризира с намалена способност за ефективен отговор към инфекции и след ваксинация, както и с ускорено имунно стареене³.

Концепцията за „Naked Lunch“ („Голият обяд“), въведена от Уилям Бъроуз в едноименния му роман, като метафора за момента, в който реалността се разкрива каквато е, предлага подходяща рамка за разбиране на съвременните представи за затлъстяването⁴. В този контекст тази концепция символизира необходимостта от „разголване“ на биологичната истина зад привидно простия фенотип на повишеното количество мастна маса. Затлъстяването следва да се разглежда не като пасивно състояние, а като активен имунометаболитен процес. Тази перспектива позволява да се разкрият механизмите, чрез които мастната тъкан функционира и като имунен орган, модулира системното възпаление и компрометира ефективността на имунната защита. По този начин „голият обяд“ се превръща в концептуален инструмент за преодоляване на опростените представи и за насочване към по-дълбоко, интегративно разбиране на затлъстяването като комплексно заболяване. Целта на настоящия обзор е да анализира имунологичните механизми при затлъстяване с акцент върху хроничното нискостепенно възпаление и развитието на вторичен имунен дефицит.

Методология на прегледа на литературата

Извършено беше систематично търсене на научната литература с цел идентифициране на релевантни изследвания, разглеждащи имунологичните аспекти на затлъстяването, хроничното възпаление и развитието на вторичен имунен дефицит. Бяха използвани електронни бази данни като PubMed/MEDLINE, Scopus и Web of Science за публикации до април 2026 г., чрез комбинации от ключови думи и MeSH термини, включително „затлъстяване“, „метавъзпаление“, „хронично възпаление“, „мастна тъкан“, „имунна дисфункция“, „вторичен имунен дефицит“, „макрофаги“, „Т-клетки“, „цитокини“, „лептин“, „адипонектин“, „чревна микробиота“ и „ваксинален отговор“. При търсенето бяха използвани булеви оператори (AND, OR) за оптимизиране на резултатите. Включени бяха само рецензирани статии на английски език, с приоритет към клинични проучвания при хора, допълнени при необходимост с експериментални и механистични изследвания. Референтните списъци на подбраните публикации бяха допълнително прегледани с цел идентифициране на други значими източници.

Затлъстяването отвъд метаболитните проблеми

През последните десетилетия затлъстяването се утвърди като едно от най-значимите глобални предизвикателства за общественото здраве. Натрупването на научни доказателства, включително на множество публикации, доведе до съществена промяна в разбирането за неговата патофизиология, а именно – да се разглежда като сложен метаболитно-имунологичен синдром, характеризиращ се с хронично, нискостепенно, системно възпаление (metaflammation)⁵. За разлика от класическото възпаление, индуцирано от инфекция, това състояние се поддържа от метаболитен стрес и води до персистираща активация на имунната система, което има дълбоки последствия върху метаболитната хомеостаза и имунната компетентност.

В центъра на този процес стои мастната тъкан, която се разглежда не просто като депо за съхранение на енергия, а като активен ендокринен и имунен орган. При затлъстяване адипоцитите претърпяват хипертрофия, което води до функционално претоварване. Увеличеният клетъчен обем е свързан с нарушена васкуларизация, което създава условия за локална хипоксия. Този хипоксичен стрес активира транскрипционни фактори като HIF-1α, които индуцират експресията на гени за възпалителни медиатори. Допълнително, натрупването на липиди и стресът в ендоплазмения ретикулум водят до апоптоза и некроза на адипоцитите. Освобождаването на клетъчни компоненти в интерстициалното пространство действа като сигнал за опасност (DAMPs), който активира клетките на вродения имунитет^6-8.

Вроденият имунитет е първата линия на защита на организма, но при затлъстяване той е в състояние на хронична активация, което води до функционални нарушения. Неутрофилите са сред първите клетки, които се увеличават в мастната тъкан и циркулацията. Те освобождават реактивни кислородни видове и протеолитични ензими, които допринасят за тъканно увреждане и усилване на възпалителния процес. В отговор на тези сигнали се наблюдава масивна инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан. Докато при индивиди с нормално тегло макрофагите съставляват относително малък процент от клетъчната популация, при затлъстяване техният дял може да достигне до половината от всички клетки в тъканта. Особено съществен е фенотипният преход от противовъзпалителните M2 макрофаги към провъзпалителните M1. Тези клетки секретират високи нива на цитокини като тумор-некрозис фактор-α (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6) и интерлевкин-1β (IL-1β), които усилват възпалителния процес и оказват директно влияние върху инсулиновата сигнализация. Характерна хистологична находка са така наречените „crown-like structures“, при които макрофагите обграждат мъртви адипоцити, формирайки структури, които служат като локални центрове на възпаление^8-10.

Влияние на затлъстяването върху имунитета

Локалното възпаление в мастната тъкан има и системни последствия. Провъзпалителните цитокини навлизат в циркулацията и водят до хронично нискостепенно възпаление на целия организъм. Това състояние се асоциира с повишени нива на С-реактивен протеин и други маркери на възпаление, както и с дисфункция на ендотела. Тези промени играят ключова роля в развитието на инсулинова резистентност и атеросклероза. Паралелно с това се активират и други компоненти на вродения имунитет. Неутрофилите, например, увеличават своя брой в ранните етапи на затлъстяването и допринасят за оксидативния стрес чрез продукция на реактивни кислородни радикали. Натуралните NK клетки също се акумулират във висцералната мастна тъкан и усилват възпалителния отговор чрез продукция на интерферон-γ^11,12.

Промените, свързани със затлъстяването, не се ограничават само до вродения имунитет. Затлъстяването оказва значително влияние върху адаптивния имунен отговор, като води до дисбаланс в Т-клетъчните популации⁶. Наблюдава се увеличаване на провъзпалителните Th1 и Th17 клетки, за сметка на регулаторните Т-клетки (Tregs), които нормално потискат възпалението. Намаляването на Treg популацията води до загуба на контрол върху имунния отговор и поддържане на хроничното възпаление. В-лимфоцитите също участват активно в този процес чрез продукция на антитела и цитокини, които допълнително усилват възпалителната среда. Въпреки че имунната система при затлъстяване е в състояние на хронична активация, тя функционира парадоксално неефективно по отношение на защитата срещу патогени. Множество клинични и епидемиологични проучвания показват, че индивидите със затлъстяване имат повишен риск от инфекции, включително бактериални и вирусни. Нарушенията в имунния отговор включват дефекти в антигенната презентация, намалена функция на Т-клетките и нарушена продукция на интерферони. Този феномен подчертава, че хроничното възпаление не е равнозначно на ефективен имунитет. Така хроничното възпаление води до т.нар. „immune paralysis“ – състояние, при което имунната система е активирана, но неефективна. Затова един от най-важните, но често подценявани аспекти на затлъстяването, е развитието на вторичен имунен дефицит . Този дефицит не се дължи на първично нарушение в имунната система, а на хроничната метаболитна и възпалителна среда, която води до функционално изтощение и дисрегулация^6,13,14.

Пациентите със затлъстяване показват повишена честота и по-тежко протичане на инфекции, включително респираторни инфекции, кожни и такива на пикочните пътища. Особено внимание заслужава повишената чувствителност към вирусни инфекции като грип и SARS-CoV-2, при които се наблюдава по-висока заболяемост, усложнения и смъртност^3,13.

Освен това мастната тъкан при затлъстяване отделя екзозоми и други извънклетъчни везикули, които съдържат липиди, протеини и микро-РНК и могат да модифицират функцията на имунните клетки на разстояние. Тези везикули участват в регулацията на цитокиновата продукция и допринасят за системното разпространение на възпалителния сигнал. Наред с това, нарушената липидна обмяна води до дисбаланс в синтеза на оксилипини – биологично активни липидни медиатори, които регулират възпалението, клетъчната миграция и имунния отговор. Този дисбаланс допълнително компрометира способността на организма да регулира ефективно възпалителните процеси. От особено значение е влиянието на затлъстяването върху имунния отговор към инфекции. Нарушенията в метаболизма на имунните клетки водят до намалена способност за ефективна елиминация на патогени, въпреки наличието на хронична възпалителна активация. Това състояние се характеризира с функционална некомпетентност на имунната система, която може да бъде разглеждана като форма на вторичен имунен дефицит. При този тип дефицит имунната система не е количествено намалена, а качествено компрометирана, което води до нарушена координация между различните имунни компоненти^15,16.

Допълнително, затлъстяването е свързано с намалена ефективност на ваксинацията. Наблюдава се по-нисък титър на антитела и по-кратка продължителност на защитния имунитет след ваксинация срещу различни патогени, включително хепатит B, тетанус и грип. Това има значими последствия за общественото здраве, особено в контекста на пандемии и масови имунизационни кампании. Един от механизмите, които стоят в основата на тези нарушения, е ускореното имунно стареене, известно като имунсенесценция (immunosenescence). Също така при затлъстяване се наблюдава намаляване на наивните Т-клетки и ограничаване на имунното разнообразие, което компрометира способността на организма да реагира на нови антигени^17,18.

На фиг. 1 са представени промените в метаболизма на имунните клетки при нормална мастна тъкан и затлъстяване.

Фиг. 1. Имунометаболитни пътища на мастната тъкан в норма и при затлъстяване. Великова Цв. Created in https://BioRender.com

Ключови медиатори на метавъзпалението при затлъстяване

Ключова роля в свързването на метаболитните и имунните процеси играят адипокините. Лептинът, който се продуцира от мастната тъкан, има добре установени имуномодулиращи функции. При затлъстяване неговите нива са повишени, но се развива лептинова резистентност, която нарушава нормалната му регулаторна роля. Въпреки това високите нива на лептин стимулират провъзпалителни имунни отговори, включително диференциацията на Th1 клетки и потискането на Treg. Обратно, адипонектинът, който има противовъзпалителни свойства, е намален при затлъстяване, което премахва важен механизъм за ограничаване на възпалението¹⁹.

Друг важен компонент в патогенезата на метавъзпалението е чревната микробиота. Затлъстяването се асоциира с дисбиоза, характеризираща се с намалено разнообразие и промени в състава на бактериалните популации. Тези промени водят до повишена чревна пропускливост („leaky gut“), което позволява на бактериални компоненти като липополизахариди (LPS) да навлизат в системната циркулация. LPS активира Toll-like рецепторите върху имунните клетки и усилва възпалителния отговор, създавайки порочен кръг между метаболитен стрес и имунна активация²⁰.

Възможности за терапевтично повлияване на асоциираното със затлъстяване възпаление

Въпреки сложността на тези механизми, съществуват убедителни доказателства, че те са обратими. Намаляването на телесното тегло, особено след бариатрична хирургия, води до значително редуциране на възпалението в мастната тъкан, намаляване на инфилтрацията с макрофаги и нормализиране на цитокиновия профил. Подобрява се и функцията на имунните клетки, включително възстановяване на баланса между про- и противовъзпалителните Т-клетъчни популации. Тези наблюдения подчертават, че метавъзпалението не е необратимо състояние, а динамичен процес, подлежащ на терапевтична модификация³.

Разбирането на механизмите на затлъстяването като имунометаболитен синдром, при който хроничното възпаление и имунната дисрегулация играят централна роля, е от ключово значение за разработването на нови терапевтични стратегии, насочени към възстановяване на имунния баланс и подобряване на клиничните резултати. Както вече отбелязахме, взаимодействието между метаболитни и имунни фактори води не само до развитие на метаболитни заболявания, но и до вторичен имунен дефицит, който компрометира защитните функции на организма, именно поради това третирането на затлъстяването трябва да включва и тези аспекти¹³.

Съвременните концепции за имунометаболизма при затлъстяване подчертават, че хроничното нискостепенно възпаление не е еднозначно патологичен процес, а може да има и адаптивна роля, особено в ранните стадии на заболяването. Данни показват, че в началните фази на затлъстяването активацията на имунната система може да подпомага поддържането на метаболитната хомеостаза чрез ограничаване на липидното натрупване и стимулиране на тъканното ремоделиране. Това предполага, че метавъзпалението първоначално има компенсаторен характер, насочен към енергийния излишък. С прогресиране на затлъстяването, обаче, този механизъм се превръща в хронично патологично състояние, което поддържа персистираща имунна активация и води до системна дисфункция¹¹.

Ключов елемент в този преход от адаптация към патология е метаболитното препрограмиране на имунните клетки. При затлъстяване се наблюдава промяна в клетъчния метаболизъм на макрофагите, Т-клетките и други имунни клетки, което влияе върху тяхната функция и фенотип. Например, провъзпалителните M1 макрофаги използват гликолитичен метаболизъм, докато M2 макрофагите разчитат на окислително фосфорилиране. Излишъкът от хранителни субстрати променя този баланс, като насърчава провъзпалителните метаболитни пътища и стабилизира хроничното възпаление. Този процес се допълва от промени в секрецията на адипоцитите, които отделят различни биологично активни молекули, влияещи върху имунната регулация. Това е една от промените, които затрудняват справянето със затлъстяването⁹.

Допълнително, затлъстяването оказва влияние върху хематопоезата и функцията на костния мозък. Излишъкът от хранителни вещества и възпалителни сигнали променя диференциацията на хематопоетичните стволови клетки, като насърчава продукцията на провъзпалителни клетки за сметка на регулаторни и ефекторни популации. Това води до дълготрайни промени в имунната система, които могат да персистират дори след редукция на телесното тегло. Подобни промени обясняват защо имунната дисфункция при затлъстяване често има хроничен характер.

Нарушенията в имунния отговор при затлъстяване са особено ясно изразени по отношение на антивирусната защита. Проучвания показват, че при индивиди със затлъстяване се наблюдава по-тежко протичане на вирусни инфекции, включително грип и COVID-19, както и по-продължително вирусно отделяне. Това се дължи на комбинация от фактори, включително нарушена продукция на интерферони, дефектна функция на Т-клетките и промени в метаболизма на липидите, които са важни за резолюцията на възпалението. Тези данни подкрепят концепцията, че затлъстяването представлява състояние на имунна уязвимост, въпреки наличието на хронична възпалителна активация¹³.

Интересен аспект е, че имунната дисфункция при затлъстяване не е еднородна, а варира в зависимост от степента и продължителността на заболяването, както и от индивидуалните генетични и метаболитни характеристики. Това подчертава необходимостта от персонализиран подход при оценката и лечението на пациентите. Освен това, съществуват доказателства, че някои от имунните промени могат да персистират дори след значителна редукция на теглото, което предполага наличие на „имунологична памет“ на затлъстяването.

Финални послания

В заключение, затлъстяването представлява сложен имунометаболитен синдром, при който мастната тъкан играе централна роля като източник на хронично възпаление. Взаимодействието между метаболитни и имунни фактори води до системна дисфункция, която засяга както метаболитното здраве, така и способността на организма да се защитава от инфекции. Нещо повече, съвременните изследвания разкриват, че имунната система играе централна роля в патогенезата на затлъстяването и неговите усложнения чрез метавъзпалението, което представлява динамичен процес, който първоначално може да има адаптивна функция, но впоследствие води до хронична имунна дисрегулация и развитие на вторичен имунен дефицит. Този дефицит се характеризира с намалена ефективност на имунния отговор, повишена чувствителност към инфекции и нарушена ваксинална защита. Разбирането на тези механизми е от ключово значение за разработването на нови терапевтични стратегии, насочени не само към контрол на телесното тегло, но и към възстановяване на имунния баланс.

Литература:

1. Agrawal M, Kern P, Nikolajczyk B. The immune system in obesity: developing paradigms amidst inconvenient truths. Curr Diab Rep. 2017 Aug 15;17(10):87.
2. Russo S, Kwiatkowski M, Govorukhina N, et al. Meta-inflammation and metabolic reprogramming of macrophages in diabetes and obesity: the importance of metabolites. Front Immunol. 2021 Nov 5;12:746151.
3. Jiang Z, Tabuchi C, Gayer S, Bapat S. Immune dysregulation in obesity. Annu Rev Pathol. 2025 Jan;20(1):483-509.
4. Naked Lunch, https://www.britannica.com/topic/Naked-Lunch-novel
5. de Heredia F, Gómez-Martínez S, Marcos A. Obesity, inflammation and the immune system. Proc Nutr Soc. 2012 May;71(2):332-8.
6. Lee Y. Immunometabolism in obesity: understanding the beneficial and detrimental roles of inflammation. PLoS Biol. 2026 Jan 21;24(1):e3003620.
7. Basheeruddin M, Qausain S. Hypoxia-Inducible Factor 1-Alpha (HIF-1α): An Essential Regulator in Cellular Metabolic Control. Cureus. 2024 Jul 4;16(7):e63852.
8. Blaszczak A, Jalilvand A, Hsueh W. Adipocytes, innate immunity and obesity: a mini-review. Front Immunol. 2021 Jun 24;12:650768.
9. Poynter M, Mank M, Ather J. Obesity-associated inflammatory macrophage polarization is inhibited by capsaicin and phytolignans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2024 May 1;326(5):R370-R382.
10. Chang M, Eslami Z, Ennis M, Goodwin P. Crown-like structures in breast adipose tissue of breast cancer patients: associations with CD68 expression, obesity, metabolic factors and prognosis. NPJ Breast Cancer., 2021;7(1):97.
11. Wondmkun Y. Obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes: associations and therapeutic implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:3611-3616.
12. Bähr I, Spielmann J, Quandt D, Kielstein H. Obesity-associated alterations of natural killer cells and immunosurveillance of cancer. Front Immunol., 2020;11:245.
13. Rivera-Carranza T, León-Téllez-Girón A, González-Vázquez R, et al. Cellular immunity in obesity: pathophysiological insights and the impact of bariatric surgery. International Journal of Molecular Sciences., 2025; 26(20):9867.
14. de Nooijer A, Antonakos N, Markopoulou D, et al. The role of obesity and plasma adipocytokines in immune dysregulation in sepsis patients. Shock. 2023; 59(3):344-351.
15. Lei L, Lin X, Xu F, et al. Exosomes and obesity-related insulin resistance. Front Cell Dev Biol. 2021 Mar 18;9:651996.
16. Neff R, Radka C. Exploring oxylipins in host-microbe interactions and their impact on infection and immunity. Curr Issues Mol Biol. 2025; 47(3):190.
17. Painter S, Ovsyannikova I, Poland G. The weight of obesity on the human immune response to vaccination. Vaccine. 2015;33(36):4422-9.
18. Shimi G, Sohouli M, Ghorbani A, et al. The interplay between obesity, immunosenescence, and insulin resistance. Immun Ageing. 2024 Feb 5;21(1):13.
19. Moazzam-Jazi M, Jafarinejad-Farsangi S, Najd-Hassan-Bonab L, et al. Interplay between obesity-associated insulin resistance and immune system through the lens of evolutionary medicine. Mol Metab. 2026 Apr;106:102335.
20. Van Hul M, Cani P. The gut microbiota in obesity and weight management: microbes as friends or foe? Nat Rev Endocrinol. 2023; 19(5):258-271.