Препоръки за диагноза и лечение на белодробен карцином
Поглед в миналото, настоящето и бъдещето в търсене на причината и лечението.
Наталия Чилингирова
Кореспонденция: Наталия Чилингирова, дм, доцент, Медицински Университет Плевен, ул. „Свети Климент Охридски“ 1, 5803 Плевен
УСБАЛО – София, ул. Пловдивско поле № 6, 1756 София
имейл: tschilingirova@gmail.com
„…Задачата да победим рака днес е една реалистична амбиция, защото за пръв път можем да кажем, че в основни линии познаваме неговите генетични и химични принципи.“
Джеймс Уотсън
„To Fight Cancer, Know the Enemy“,
New York Times, 5. август 2009
…
Въпреки че историята на човечеството е последователност от събития между миналото, настоящето и бъдещето, историята на медицината е продължителна еволюция на научния прогрес, асоцииран най-вече с напредъка в ключови науки като биология, биохимия, фармакология, физика и др. Първи данни за рака са записани в три египетски папируса от 2600 до 1950 г. пр. Хр. Информацията е изключително интересна, тъй като са описани различни случаи на рак на гърдата и матката. Към момента вече има приблизително 50 случая на рак, открити на мумии и доказани както с образни изследвания, така и патологично. Най-честите случаи са на костни тумори, назофарингеален и карцином на гърдата1.
Първите опити за лечение на онкологичните заболявания прави египетският лечител Имхотеп, използвайки собствената имунна система на тялото, за да се бори с рака като предизвика инфекция. Античността от своя страна категорично е доминирана от гръцките лечители, най-вече от Хипократ (около 460-370 г. пр. Хр.) и Гален (около 130-200г.), които заемат доста по-прагматична и научна позиция за здравето и болестта от съществуващите до тогава. Хипократ освобождава болестите от религиозни вярвания и суеверия, създава теорията за „черната жлъчка“, описва клиничната картина и симптомите на различни тумори, като ги нарича рак (от гръцки carcinos), но преди всичко установява етичните правила в медицината2. Гален дава понятието „сарком” (от гръцката дума sarca (плът))3. За римския период Аврелий Корнелий Целс (c.30 пр. Хр.–38) описва феномена на мета-стазирането. За класификацията на онкологичните болести принос има и древната китайска медицина4.
Тъй като медицината през Средновековието е била потискана от догмите на католическата църква, няма налична адекватна медицинска информация или прогрес до Ренесанса през 14 век, характеризиращ се с появата на доминиращи медицински личности като Андреас Везалий в анатомията, Уилям Харви в кръвообращението, Гаспаро Асели за лимфната система или Парацелс, който предполагал, че ракът се дължи на излишък от минерални соли5.
Създаването на университети в Италия и Франция и науката през ренесансовия период отварят нови перспективи в медицината. Най-напред се надигат гласове на съмнението срещу теорията на Хипократ, след това се приема, че лимфата е причина за неоплазиите (когато по лимфните съдове ракът достигне лимфните възли, той контаминира и цялата система). Това твърдение поставя началото на различни теории и спекулации за причината за възникването на рака, като се започне от токсини, през географски фактори (че болестта е по-разпространена на север, отколкото на юг) и т.н. Във всеки случай, през този период усилията се съсредоточават върху инфекциозни агенти (насекоми, замърсена вода, лоши санитарни условия), правят се наблюдения върху различните видове злокачествени новообразувания и започва да се изучава проблемът с метастазирането.
Истински напредък обаче в науката за рака е направен през 18-ти век със събирането на клинични данни и случаи и използването на микроскопа, който дава реална възможност за изследване на карциномната тъкан. Джовани Батиста Моргани от Падуа, Мари-Франсоа Ксавие Бихат от Франция, както и Йоханес Мюлер и Рудолф Лудвиг Карл Вирхов от Германия са „бащите“ на туморната патология. Те са сред първите, които описват микроскопски появата на злокачествени тумори, туморната строма, пътищата на метастазите и асоциацията между възпалението и рака. Проведени са не само наблюдения при хора, но и експерименти за канцерогенезата с животни, свързани с инфекциозни, химични или радиационни агенти. През 1740 г. Жан Годино изгражда и първата в света болница за онкологично болни6.
От най-древни времена учени и лекари работят върху търсенето на лечение за рака. През годините натрупаните знания са спасили живота на много хора, опитът от миналото е задвижил прогреса в настоящето и са положени основите на някои от водещите терапевтични направления в онкологията, а именно хирургично лечение, лъчетерапия и лекарствена такава.
След предлагането на анестезията трима хирурзи (д-р Теодор Билрот, д-р Уилям Халстед и д-р Уилям Хендли) започват операции за отстраняване на целия тумор и регионалните лимфни възли. Д-р Билрот се счита за пионер в операциите при рак на стомаха, докато д-р Халстед въвежда първата радикална мастектомия при карцином на гърдата, базирана на работата на д-р Уилям Хендли, който вярва, че ракът се разпространява навън чрез инвазия от първичния тумор. За първата половина на 20 век хирургията се е приемала за единствения вариант за лечение на рак.
Под ръководството на Мария Кюри са проведени първите в света проучвания на лечението на неоплазми с радиоактивни изотопи. Тя споделя Нобеловата награда за физика от 1903 г. със съпруга си Пиер Кюри и с физика Анри Бекерел. Печели и Нобелова награда за химия през 1911 година. Тези открития намират своето място в лъчетерапията, основен клон в лечението на онкологичните заболявания.
Лекарствената терапия в миналото още от гръцко-римския период се е базирала на смеси, произведени от билки, минерали или животински продукти. Леонид Александрийски (в първите години след Христа) например смесвал мляко, опиум, оловен моноксид, тамян, свинска мазнина и дори розово масло в мазила, които прилагал при напреднал рак на гърдата7.
Скоро след втората световна война е одобрена първата химиотерапия – Nitrogen mustard (mechlorethamine), след което химиотерапията се превръща в стандарт на лечение за много пациенти. През следващите три десетилетия се наблюдава подем в търсенето на нови лекарства срещу рака, като са регистрирани още 20 нови терапии, най-често цитостатични медикаменти. През 1953 г. е докладван първият пълен отговор след проведена химиотерапия в Националния раков институт на САЩ, което затвърждава ролята на химиотерапията като основно направление в лечението на онкологичните заболявания. За да се потенцира ефектът на отделните медикаменти спрямо механизма им на действие, през 1964 г. за първи път е приложен комбиниран режим. През 1991 г. към лекарствената платформа е добавена и таксан-базираната химиотерапия. Борбата с онкологичните заболявания се превръща в приоритет на времето, когато в края на 70-те президентът на САЩ Ричард Никсън залага основите на национална стратегия за борба с онкологичните заболявания.
През 1975 г. Сезар Милщайн и Жорж Кьолер публикуват доклад в сп. Nature, в който описват как успешно са произвели големи количества моноклонални антитела, насочени към разпознаване на един и същи антиген. Този метод води до революция в лечебния пейзаж и проправя пътя за голям брой клинични и научно-изследователски приложения. Десет години по-късно алфа-интерферонът става първата одобрена от FDA имунотерапия при левкемия. Година по-късно се открива, че HER-2 е свръхекспресиран при 30% от случаите с карцином на гърдата и съответно хипотезата, че блокирането му със специфично антитяло би забавило растежа и разпространението на карцинома на гърдата. Н. Ферара и неговите колеги доказват, че инхибирането на VEGF, протеин, който стимулира растежа на кръвоносните съдове, води до драматично потискане на туморния растеж. Първият тирозин киназен инхибитор е одобрен от FDA през 2001 г. и е наречен „вълшебният куршум“ като резултат от неговия ефект при лечението на хронична миелоидна левкемия. В лечението на рака на белия дроб появата на тирозин киназните инхибитори (ТКИ) е свързано с разкриване ролята на рецептора на епидермалния растежен фактор (ЕGFR)6. През декември 2003 година учени от най-големия онкологичен център в Ню Йорк в колаборация с колеги от университета във Вашингтон (а независимо от тях и техни колеги от Dana-Farber и Massachusetts General Hospital) потвърждават наблюденията си, че драматичният отговор към лечението с ТКИ при някои пациенти се дължи всъщност на мутация в гена за EGFR8. Успоредно с това съответната терапия не е с такъв забележителен ефект при пациенти, чиито тумори нямат тази мутация, което от своя страна позволява изключително прецизно да се дефинира групата, която би имала най-голяма полза от това лечение. Индивидуализираният терапевтичен подход е база за развитието на таргетната терапия.
През 90-те години на миналия век Тасуко Хонджо и екипът му от изследователи в университета в Киото откриват PD-1 чекпойнт рецептора и неговата роля за програмираната клетъчна смърт, с което спомагат за по-доброто разбиране на функциите на имунната система. А Джеймс Алисон и колегите му в Калифорнийския университет предоставят първите доказателства, че блокирането на CTLA-4 може да повиши имунния отговор срещу туморните клетки. Неслучайно тези открития носят на двамата изследователи Нобелова награда за медицина през 2018 и проправят пътя за новото направление в лечението на онкологичните заболявания, а именно имунотерапията, която се превърна в пробивът на последното десетилетие и промени терапевтичния подход при белодробния карцином.
Иновациите не спират дотук – CAR-T клетъчната терапия използва препрограмирани Т-клетки с химерни антигенни рецептори за терапия на злокачествени заболявания. В основата на CAR-T клетъчната терапия стои модифицирането на Т-клетките с цел разпознаване на раковите клетки за по-ефективното им таргетиране и унищожаване. Т-клетки се събират от хора, генетично се препрограмират, след което получените CAR-T клетки се вливат в пациенти, за да атакуват техните ракови клетки. След вливане на CAR-T клетките в конкретния пациент, те действат като „живо лекарство“ срещу раковите клетки.
В световен мащаб белодробният карцином (БК) е водеща причина за смъртност сред онкологичните болести. По данни на СЗО броят на новодиагностицираните случаи в света за 2018 г. възлиза на 2.1 млн., което представлява 11.6% от всички случаи на онкологични болести9.В България БК е най-честото злокачествено заболяване при мъжете, като всяка година се диагностицират над 4000 нови случая, повечето от които в напреднал стадий. Тенденциите в заболяемостта и смъртността показват увеличение и при двата пола1. Предвид социалната значимост, лошата прогноза и високата смъртност, етиологията и патогенезата на БК представляват огромен научен интерес в търсенето на ключа към най-точния терапевтичен подход. Въпреки комплексната природа на БК, подлежащите молекулярни механизми продължават да бъдат предизвикателство, но и посока за търсенето на нови терапевтични възможност в ерата на прецизната медицина10. Именно концепцията за прецизна медицина върви ръка за ръка с разбирането на генома на рака, който най-точно може да се дешифрира чрез секвениране от следващо поколение (NGS). NGS е мощен метод за откриване на малки промени вътре в гените. Той е известен като „масово успоредно секвениране“ поради едновременното прочитане на ДНК последователности по паралелен начин, което помага да се разкрие хетерогенноста на тумора и позволява откриване на генетични варианти, които се срещат в нисък процент. Съществува разширяващ се списък от терапевтично значими предиктивни биомаркери за недребноклетъчен БК (НДРБД) и молекулярното профилиране при диагностициране придобива първостепенно значение. Както споменахме, появата на NGS промени пейзажа на прецизната медицина, по-специално при БК. Мащабните геномни анализи, като Cancer Genome Atlas, събраха данни за много видове тумори и позволиха идентифицирането на чести изменения в гени, въпреки че тяхната роля и потенциал за целенасочена терапия остават неизвестни при много от тях.
Междувременно, за да се повиши ефективността на полаганите здравни грижи и да се предостави персонализирано и прецизно лечение, все по-голяма става ролята на дигиталното здравеопазване. То включва използването на информационни и комуникационни технологии, включително телемедицина, мобилни телефони и приложения с цел предоставяне на качествена медицинска помощ на всеки пациент, в частност и на онкологичния, независимо от неговото местонахождение и социално положение11.
Послание за клиничната практика
В борбата с болест, стара колкото и света, науката е извървяла стръмния път от търсенето на лечение в билковите отвари на древните лечители, през хипотезите на ренесанса до иновациите на нашето съвремие, където се преплитат утвърдените терапевтични подходи като химио-, лъчетерапия и хирургия, с индивидуализираните подходи като таргетна и имунотерапия. Днес съвременната диагностична практика търси ключа за успешната терапия дълбоко в генетичния код на рака, за да предложи на лекари и пациенти реални индивидуализирани подходи. Бидейки дълги години диагностично и терапевтично предизвикателство, БК логично е онкологична болест, при която в диагностичен план навлезе геномното профилиране в търсене на предиктивни биомаркери за отговор към лечение и преживяемост, а в терапевтичен – най-иновативните терапии, а именно таргетните и имунотерапии.
Литература:
1. Nerlich A.G. Pohrbach H. Bachmeier B. Zink A.Malignant tumors in two ancient populations: an approach to historical tumor epidemiology. Oncol Rep. 2006; 16: 197-202
2. Reiser S.J.What modern physicians can learn from Hippocrates. Cancer. 2003; 98: 1555-1558
3. Galen Kuhn C.G. Opera omnia. Vol. XI, II, 12. 1826: 139-141
4. Cabanne F. Gerald-Marchant R. Destaing F. Geschichte des Kebses.Illustrierte Geschichte der Medizin. Deel 8. 1983: 2849-2870
5. Sakorafas G.H. Safioleas M. Breast cancer surgery: an historical narrative. Part I. From prehistoric times to Renaissance. Eur J Cancer Care (Engl). 2009; 18: 530-544
6. Ewing J. Neoplastic Diseases. W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA 1919
7. Karpozilos A. Pavlidis N. The treatment of cancer in Greek antiquity. Eur J Cancer. 2004; 40: 2033-2040
8. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290:P2149-2158.
9. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: Globocan Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6):394-424.
10. Salgia R, Hensing T, Campbell N et al. Personalized treatment of lung cancer. Semin Oncol 2011; 38: 274-283.
11. Bhavnani, Sanjeev P.; Narula, Jagat; Sengupta, Partho P. (7 May 2016). „Mobile technology and the digitization of healthcare“. European Heart Journal. 37 (18): 1428–38. doi:10.1093/eurheartj/ehv770.