Странични ефекти при терапия с респираторни хинолони

Флуорохинолоните (ФХ) са в клиничната употреба повече от 20 години. През този период някои представители са предписвани широко, докато други са били ограничени или отменени – като тровафлоксацин и грепафлоксацин¹.

ФХ са антибактериални средства с бактерициден ефект, широко използвани за лечение на инфекции на дихателните пътища. Те са гиразни инхибитори, потискащи протеиновата субединица А на топоизомераза II (ДНК гираза), отговорна за свръхспирилизацията на третичната структура на ДНК. ФХ блокират и топоизомераза IV и на това се дължи широкият им противомикробен спектър, защото при Грам-положителните бактерии мишена на ФХ е топоизомераза II, а при Грам-отрицателните – топоизомераза IV. Бактерицидният им ефект е най-силен по време на деление и растеж на микроорганизмите^2,3.

ФХ са групирани по различни приципи, като към т.нар. „респираторни хинолони„ (РХ) се отнасят левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин и моксифлоксацин ⁴.

Всички флуорохинолони са аналози на основно хинолоново трициклично бензоксазиново ядро PharmaCore (PC) (Фиг. 1) и всяка промяна в молекулната структура определя различните им антимикробни и фармакологични ефекти^1,8.

Фигура 1. Аналози на базисната молекула на ФХ

Първите промени в молекулата на хинолоните включват добавянето на флуор в 6-та позиция и пиперазинилов остатък в 7-ма позиция. Тези изменения довеждат до въвеждането на норфлоксацин и ципрофлоксацин, които предлагат значително по-широк спектър на активност от този на налидиксова киселина⁹.

Структурата на ципрофлоксацин се различава от тази на норфлоксацин чрез добавяне на циклопропилов пръстен в 1-ва позиция, което се счита за необходимо за оптимална Грам-отрицателна активност^8,9. Офлоксацин и неговия активен L-изомер левофлоксацин са примери за 1,8-цикло (N1 до С8 свързани) съединения. И двете имат N-метил пиперазинилов остатък в позиция C7 на трицикличното ядро. Подобно на ципрофлоксацин, тези промени в базата на хинолоновото ядро водят до усилване на Грам-отрицателната активност и подобряване на фармакокинетиката. Освен това те имат по-нисък потенциал за лекарствени взаимодействия с теофилин и други цитохром P450 метаболизирани съединения⁸.

В сравнение с ципрофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин имат допълнителна метокси верига на C8 позиция. Моксифлоксацин е диференциран допълнително от обемиста, липофилна азабицикло модификация на C7, което увеличава активността му срещу Грам-положителните бактерии и намалява податливостта към ефлуксните помпи¹.

Алкилово заместване при моксифлоксацин, пиролидинов пръстен при гатифлоксацин или пиперазинилов пръстен при левофлоксацин подобряват разтворимостта (което, от своя страна, може да намали риска от кристалурия), повишават активността срещу Грам-положителните и отрицателни бактерии и удължават времето на полуживот на лекарството⁸.

Промяна в структурата на РХ чрез заместване на различни части около ядрото им е довело до тяхната повишена антибактериална активност, но именно тези специфични замествания се свързват с отделни признати нежелани лекарствени събития.

Възможните обяснения за различните профили на безопасност на РХ се обсъждат, с акцент върху молекулярната им  структура. Потенциални странични ефекти могат да бъдат предвидени именно на базата на различни молекулярни структури.

Повечето от страничните ефекти на ФХ са свързани с промени в PC в 1-ва, 7-ма и 8-ма позиции(Фиг. 2)¹.

Фиг. 2. Връзка между страничните реакции на РХ и структурата на PC

РХ обикновено се понася добре, повечето нежелани реакции са леки по тежест, самоограничаващи се и рядко водят до прекратяване на лечението¹.

Най-често срещаните странични ефекти са: гастроинтестинални разстройства: гадене, повръщане, диария, запек и болки в корема – по-малко от 7% от общия брой. По-редки ефекти могат да включват смущения в  централната нервна система (ЦНС): световъртеж, конвулсии и психози – под 11%, заболявания на кръвта – около 5%, сърдечно-съдови – 2%, и прояви на повишена фоточувствителност при експозиция на ултравиолетови лъчи – около 2%  ( Табл. 1)^1,5.

Таблица 1. Странични реакции, асоциирани с респираторни хинолони

Хинолоновата терапия се асоциира и с артропатия, включваща хрущялна увреда на най-натоварените стави в ювенилна възраст⁶. Руптура на сухожилия (най-често Ахилесовото) се описва предимно при пациенти над 50 години⁷.

ЦНС ефектите, свързани с приема на РХ, варират от световъртеж до гърчове. Тук се включват още главоболие, инсомния, нарушения в зрението, кошмари и много по-рядко припадъци, психотични реакци, халюцинации.

Например при тровафлоксацин виенето на свят е най-често съобщаваната нежелана реакция – 19%, при други агенти то е по-рядко, при моксифлоксацин – 2,9%, при гатифлоксацин – 3%, при гемифлоксацин – 2,8%¹.

Една от хипотезите е, че взаимодействието с гама-аминомасления рецептор (GABAа), инхибиторен невротрансмитер, може да обясни стимулиращите ефекти върху ЦНС. При заместване в позиция R7 със странична верига, по-специално пиперазинил и пиролидинил (фиг. 2), се появява афинитет към GABA рецептора^1,11.

Доказано е, че активният метаболит на нестероидното противовъзпалително лекарство фенбуфен – бифенил оцетна киселина, подобрява свързването на РХ с GABA рецепторите. Едновременното приложение на фенбуфен и РХ води до конвулсивни припадъци при мишки¹².

При офлоксацин и неговия L-изомер, левофлоксацин, е наблюдавано предизвикването на редица ЦНС-свързани нежелани реакции, включително главоболие (9% офлоксацин, 6% левофлоксацин), замаяност (5% офлоксацин, 3% левофлоксацин), и по-малко общи събития, които включват обърканост, нарушения в мисленето, безсъние и рядко психоза. Тези реакции са предизвикани, дори в отсъствието на съпътстващи лекарства като нестероидни противовъзпалителни средства¹³.

Някои изследователи отбелязват, че хинолон-медиираните промени в свързването на GABA рецептора са слаби и не могат напълно да обяснят ефектите върху ЦНС

Възможно обяснение е, че РХ могат да индуцират възбуждащи ефекти чрез директно активиране на N-метил-D-аспартат (NMDA) и аденозин-рецепторни механизми. Това може да се случи само при определени условия на достатъчно ЦНС-проникване, в съчетание с потискане на инхибиторните пътища (GABA) и стимулиране на възбуждащи такива – NMDA, аденозин^11,12.

Два вида реакции на фоточувствителност се свързват с лечението с РХ – фотоалергични и фототоксични. Фотоалергичните реакции са редки и изискват предшестващо лечение с РХ.

За разлика от тях, фототоксичните реакции са по-чести и могат да се развият без предишна терапия с РХ, ако дозата на лекарството и излагането на UVA светлина (с дължина на вълната около 350-360 Nm) са достатъчно високи, което е демонстрирано при използване на някои РХ в миши модели^15,16.

Леките реакции на фоточувствителност включват еритем с варираща честота след излагане кожата на слънце.

Фототоксичността, която се среща най-често при спарфлоксацин, е дозо-зависимо явление, изисква излагане на пряка или непряка ултравиолетова (UVA) светлина и е свързано най-тясно с присъствието на халогенид на С-8 позиция. Лекарства като ломефлоксацин и спарфлоксацин с наличие на C8-флуор заместител и клинафлоксацин с С8-хлор заместител, проявяват по-голяма честотата на фоточувствителност, отколкото лекарства без тези заместители^8,14.

Предполага се, че фоточувствителността е резултат от фоторазграждане на молекулата на РХ и възможността за генериране на свободни едновалентни кислородни радикали. На свой ред тези окислени радикали могат да атакуват клетъчните липидни мембрани, иницирайки възпалителни процеси и в крайна сметка увреждане на ДНК^10,15.

Доказателство за фототоксичност и окислително увреждане на ДНК се открива и в развитието на тумори при мишки, третирани с ломефлоксацин¹⁷.

РХ инхибират клетъчната топоизомераза II, което корелира с in vitro доказана цитотоксичност в клетките. Замествания на 1-ва, 7-ма и 8-ма позиции имат най-голям цитотоксичен потенциал. Въпреки това, нарушаване на хромозомата, или кластогенен ефект, обикновено се проявява само при много високи концентрации (от 300 до 10 000 пъти повече от нормалното ниво на дозата). Допълнителни проучвания все още не са открили канцерогенен потенциал, свързан с използването на РХ^1,8.

Много лекарства могат да доведат до удължаване на QT интервала, което е свързано с риск от развитие на потенциално животозастрашаващи камерни тахиаритмии. Сърдечно-съдови ефекти, особено удължаването на QT интервала, коригиран спрямо сърдечната честота (QTc интервал), са докладвани при терапия с хинолони¹⁷. Потенциалът за удължаване на QTc се разглежда като ефект на целия клас, но той не е еднакъв за всички РХ . Тежестта на QTc удължаването може да варира от незначителна до развитието на torsades de pointes, полиморфна камерна тахикардия, камерно мъждене и внезапна сърдечна смърт¹⁸.

Тези събития са описани най-вече при пациенти, получаващи грепафлоксацин и спарфлоксацин. По отношение на други РХ спорадични прояви на камерна тахикардия, причинени от QTc удължаване, са съобщени при лечение с левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин^18,21,22.

По отношение на механизма е известно, че флуорохинолоните засягат човешкия сърдечен калиев канал HERG. Това е от голям интерес, тъй като лекарствено-индуцирана блокада на този канал обяснява механизма на удължаването на QT интервала и появата на аритмии¹⁹.

Нормалният QT интервал е 450-470 милисекунди. Има значителни индивидуални вариации, като при отделния индивид тази вариация достига 15-70 милисекунди.

Комитетът по патентовани лекарствени продук­ти определя критерии за значими QTc удължавания. Те включват всeки QT интервал >500 мсек, всеки QT интервал с удължаване >60 мсек, всеки QT удължен интервал > 30 мсек. над нормалната стойност на вариация (15%).  Рискът от внезапна сърдечна смърт на база удължаване на QT интервала е 1.0 при QTc= 440 мсек, нараства до 1.4 при QTc=500 мсек и до 1.8 при QTc= 640 мсек¹⁹.

В клиничната практика РХ трябва да се избягват при пациенти с известно удължаване на QT интервала, пациенти с некоригирана хипокалиемия или хипомагнезиемия. Специално внимание следва да се обърне на пациенти със значими сърдечно-съдови заболявания и данни за аритмия, едновременно приложение на други лекарства, които могат да причинят значително удължаване на QTc интервала,което е известно за клас I и III антиаритмици, макролиди, антихистамини, антипротозойни (напр. хлороквин, мефлокин, хинин), някои психоактивни вещества (халоперидол, литий, трициклични антидепресанти), както и лекарства, които се прилагат едновременно с хинолони и инхибират цитохром P450-медиирания метаболизъм и това води до повишено натрупване на лекарството^20,23.

До този момент няма категорични данни за специфична структурна промяна, която да е свързана със сърдечно-съдовите ефекти. Единствените възможни специфични структурни модификации, които могат да бъдат свързани с повишен риск от сериозни сърдечно-съдови събития, са метил или амино остатък при С-5-та позиция (грепафлоксацин и спарфлоксацин)¹⁸.

Руптура на сухожилия или тендинит е рядко събитие, свързано с приема на РХ. Най-често се засяга Ахилесовото сухожилие, като в 50% от случаите е двустранно. Предразполагащи фактори са лечение с кортикостероиди, бъбречно заболяване, пациенти на хемодиализа и трансплантирани такива^24,25.

По-често симптомите отшумяват в рамките на седмици, но при по-малка част от пациентите те могат да продължат с месеци. Този проблем се наблюдава  първоначално при пефлоксацин, но впоследствие се съобщава за почти всички членове на класа – най-чест е при левофлоксацин, по-рядък при ципрофлоксацин и най-рядък при моксифлоксацин. Причините за това необичайно събитие могат да бъдат свързани със серумната концентрация на магнезий: установено е, че малки количества се утаяват в ставите и сухожилията на животински модели и водят до проблеми в тях²⁵.

Патофизиологията на нежеланите чернодробни събития остава неизвестна. Предполага се, че добавянето на 2,4-дифлуорофенил остатък при С1 позиция може да бъде „виновник” за токсичните ефекти на някои препарати, въпреки че никое доказателство не е потвърдило това окончателно. Този механизъм предполага, че въпросният компонент може да бъде метаболитно отцепен и след това да действа като хаптен, което води до масивни необичайни имунологични последствия, включително чернодробна еозинофилия²⁶ .

Има съобщения за редки клинични случаи на хипогликемия, свързани с прилагането на различни хинолони при възрастни хора с диабет тип 2 и други придружаващи нарушения: анорексия, малнутриция, повръщане, бъбречна недостатъчност²⁷.

Причината за страничното лекарствено действие е неизвестна, но теоретично може да се дължи на инхибиране на аденозин 5-трифосфат (ATP)-чувствителните калиеви канали в панкреасните бета-клетки, което може да доведе до увеличено освобождаване на ендогенен инсулин (в резултат на деполаризация на бета-клетъчната мембрана, отваряне на калциевите канали и повишен калциев инфлукс, който стимулира секрецията на инсулин). Има данни от проучвания за измерени стойности на кръвната глюкоза от порядъка на 1.9 mmol/l при прилагането на левофлоксацин. В специализираната литература са описани случаи на хипогликемия при възрастни пациенти, лекувани с този медикамент (честота 0.1%) поради придобита в обществото пневмония. Левофлоксацин, подобно на други представители на класа, може да води до понижаване на нивата на кръвната глюкоза и да причинява тежка и пролонгирана хипогликемия при възрастни пациенти с диабет тип 2, контролиран със сулфанилурейни препарати СУП (най-вече глибенкламид). При тези болни трябва да се следи кръвната глюкоза по-често, особено в началото на терапевтичния курс с хинолона. Описаните пациенти са на средна възраст 80 години (70-94) и получават терапия с перорални хипогликемизиращи средства (глибенкламид в 75% от случаите) – тази група болни изглежда най-високорискова, като хипогликемията възниква през първите три дни след въвеждането на хинолона²⁸.

До момента няма публикувани данни за хипогликемични епизоди при лечение с моксифлоксацин, като е описан един клиничен случай на фатална хипогликемия, свързан с левофлоксацин. При друг представител на класа – клинафлоксацин, 72% от регистрираните случаи на свързана с него хипогликемия са възникнали при пациенти без анамнеза за диабет. Точният механизъм на тази странична лекарствена реакция е неизвестен, но вероятно отново се дължи на блокиране на аденозин-5-трифосфат (АТФ)-чувствителните калиеви канали в мембраната на панкреасните бета-клетки, което може да потенцира освобождаването на инсулин²⁹.

Най-важната стъпка, за да се избягват клинични усложнения, е познаването на потенциалната токсичност на лекарствата. Разбирането на структурата на РХ, свързана с нежеланите реакции на тези лекарства, може да подобри предвидимостта им при синтезирането на нови такива.

РХ имат съществени терапевтични предимства в лечението на инфекции на дихателните пътища. Те имат широк антибактериален спектър в комбинация с чудесна пенетрация в респираторната тъкан и висока бионаличност при перорална терапия. Флуорохинолоните се понасят добре и са се доказали като безопасни и ефикасни антимикробни агенти.

Литература:

1. L.Mandell, MD and G.Tillotson, MSc. Safety of fluoroquinolones: An update.
2. Крушков И., Ламбев И. Фармакотерапевтичен справочник,  6-то преработена издание ,Медицинско издателство „АРСО”, София, 2007
3. П.Титоренков, К. Костов. Моксифлоксацин – защо… ДА! (преглед на профила на безопасност), InSpiro, брой 1 (13) / март 2011
4. Камен Янков. Антибиотици и подходяща антибиотична терапия на белодробните инфекции. Варна, 2004 г.
5. Child S. Safety of the fluoroquinolone antibiotics; focus on the molecular structure. Infect Urol 2000; 13:3-10.
6. Khan MF, Hayem G. Tendon and fluoroquinolones, unresolved issiues. Rev Rheum 1997;64:437-9
7. Decoq G, Moriniere P, Dufour I. Is hemolysis a risk dactor for tendinopathies due to fluoroquinolones? Therapie 1997; 52:613-4.
8. Domagala JM. Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials. J Antimictob Chemother 1994; 33:685-706.
9. Tillotson GS. Quinolones: structure-activity relationships and future predictions. J Med Micro 1996; 44:320-4.
10. Pestova E, Beyer R, Cianciotto NP, Noskin GA, Peterson LR. Contribution of topoisomerase IV and DNA gyrase in Str. Pneumonia for resistance to novel fluoroquinolones. Antimicrob Agent Chemother 1999; 43:2000-4.
11. Hori S, Shimada J, Saito A. Comparison of the inhibitory effects of new quinolones on gamma-aminobutyric-acid receptor binding in the presence of anti-inflamatory drugs. Rev Infect Dis ( Suppl 5) :1397-8.
12.  Schmuck G, Schurmann A, Schluter G. Determination of the excitatory potencies of fluoroquinolones in the central nervous system by an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1831–1836
13. Akahane K, Kimura Y, Tsutomi Y. Hayakawa I. Possible intermolecular interaction between quinolones and biphenylacetic acid inhibits gamma-aminobutyric acid receptor site. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2323–2329.
14. Henkel TJ, McKay D, Yound C. Safety of gemifloxacin in adult patient with respiratory and urinary infections. 3^rd European Congress of Chemotherapy. Madrd, May,2000 ( Abst M130)
15. 15.      Gould JW, Mercurio MG, Imlets CA. Cutaneous photosensitivity diseases induced by exogenous agents. J Am Acad Dermatol 1995; 33:351-71.
16. Makinen M, Forbes PD, Stenback F. Quinolone antibacterials: A new clas of photochemical carcinogens. J Photochem Phtobiol B 1997;37:182-7
17. Mann I, Murphy J, Ferguson J. Fluoroquinolone phototoxity: A comparison of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers, J Antimicrob Chemother 1999;43 ( Suppl B); 77-82
18. Ball P. Quinolone-induced QT interval prolongation: A not-so-unexpected class effect. J Antimicrob Chemother 2000;45:557-9
19. Kang J, Wang L, Chen XL, Triggle DJ, Rampe D. Interactions of a series of fluoroquinolone antibacterial drugs with the human cardiac Kzchannel HERG. Mol Pharmacol 2001; 59: 122–126.
20. Stahlmann R, Lode H. Fluoroquinolones in the elderly: safety considerations. Drugs Aging 2003; 20: 289–302.
21. Samaha FF. QTC interval prolongation and polymorphic ventricular tachycardia in association with levofloxacin. Am J Med 1999; 107: 528–529.
22. Bertino JS Jr, Owens RC Jr, Carnes TD, Iannini PB. Gatifloxacin-associated corrected QT interval prolongation, torsades de pointes, and ventricular fibrillation in patients with known risk factors. Clin Infect Dis 2002; 34: 861–863.
23. Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, et al. A critical review of the fluoroquinolones: focus on respiratory infections. Drugs 2002; 62: 13–59.
24. Marti HP, Stoller R, Frey FJ. Fluoroquinolones as a cause of tendon disorders in patient with renal failure/renal transplant. Br J Reumatol 1998; 37:343-4
25. Shakibaei M, Pfister K, Schwabe R, Vormann J, Stahlmann R. Ultrastructure of Achilles tendon of rats  reated with ofloxacin and fed a normal or magnesium dedicient diet. Antimicrob Agent Chemother 2000; 44:261-6
26. Finch RG. The withdrawal of temafloksacin; Are there implications for other quinolones? Drug Saf 1993; 8:9-11
27. US Food and Drug Administration. 2006 Medical Product Safety Alerts: Tequin. February 15, 2006
28. Friedrich L., Dougherty R. Fatal hypoglycaemia associated with levofloxacin. Pharmacotherapy 2004, 24; 12: 1807-1812

29. Akpunonu B., Michaelis J., Uy C et al. Multicenter postmarketing assessment of levofloxacin in the treatment of pneumonia. Clin Infect Dis 2004, 38 (suppl 1): S5-15