Рофлумиласт – първа крачка към персонализирана медицина при ХОББ

Брой № 2 (22) / юни 2013, Респираторни хинолони

Всеизвестен факт е, че ХОББ е четвъртата причина за смърт в развитите страни и на пето място в света според данни на СЗО1. Въвеждането на нови медикаменти за лечението увеличава възможностите за терапевтичното повлияване на болестта и за подобряване качеството на живот на болните.

Възпалението и екзацербациите – мишени на терапията на ХОББ

Основно място в патогенезата на ХОББ заема възпалението, което е отразено и в определението – „често срещана предотвратима и лечима болест, характеризираща се с постоянно ограничение на въздушния поток, което обикновено е прогресивно и е свързано с усилен възпалителен отговор в дихателните пътища и белия дроб спрямо вредни частици или газове. Екзацербациите (ЕК) и придружаващите болести допринасят за цялостната тежест на болестта при всеки отделен пациент“2. Хроничната кашлица и храчките при болните с ХОББ са показател за усилено възпаление и повишен риск за ЕК и хоспитализации, въпреки поддържащата терапия3. ЕК са част от протичането на ХОББ. Hurst et al. в свое проучване установяват, че според честотата на обострянията можем да определим единствения сигурен фенотип пациенти с ХОББ – този на честите екзацербатори4. Те установяват, че определена група пациенти са податливи към развитие на ЕК, независимо от тежестта на болестта, определена чрез спирометрично изследване на белодробната функция4. ЕК имат както краткосрочен, така и дългосрочен отрицателен ефект върху качеството на живот на пациентите с ХОББ и върху белодробната функция5-7. Обособяването на фенотипа на честите екзацербатори има важно клинично значение, защото при тях се наблюдава добър отговор от приложението на инхалаторни бронходилататори (БД), самостоятелно или в комбинация с инхалаторни кортикостероиди (ИКС)8.

 

 

 

В доклада на GOLD 2011 подходът към пациентите с ХОББ е индивидуализиран – обвързан е както със снижението на ФЕО1, така и със степента на изява на симптомите и честотата на ЕК2. Стъпка към индивидуализирания подход е въвеждането на медикаменти, които могат да се прилагат при определена целева група (фенотип) пациенти с ХОББ. От 2010 г. разполагаме с медикамент, насочен към фенотипа пациенти, наречени „чести екзацербатори“. Това е фосфодиестераза-4 инхибитора (ФД4И) рофлумиласт.

Ролята на фосфодиестераза-4

Фосфодиестераза-4 (ФД4) се експресира в клетките, отговорни за възпалението при ХОББ: мастоцити, еозинофили, неутрофили, макрофаги и пр. (фиг. 1) 9. Ролята на ФД4 във възпалението се свързва с катализирането на превръщането на 3‘5‘цикличния аденозин монофосфат (цАМФ), потискащ възпалението в 5‘АМФ, което води до повишена възпалителна активност. ФД4И, какъвто е рофлумиласт, редуцират активността на ФД4, поддържат високи нива на 3‘5‘цАМФ и потискат възпалителната активност10. Защитната роля на 3‘5‘ цАМФ при възпалителните процеси се изразява в подобряване на мукоцилиарната функция на епителните клетки, редуциране на инфламаторните клетки, инхибиране на секрецията и активността на про-инфламаторните медиатори, подтискане на функцията на левкоцитите, усилване на секрецията на анти-инфламаторните медиатори, подтискане на пролиферацията на фибробластите и гладко-мускулните клетки, редуциране на пермеабилитета на ендотелните клетки.

 

Фиг. 1. Експресия на ФД4 в клетките. Адаптирано според9.

 

Мястото на рофлумиласт в лечението на ХОББ

Според GOLD 2011 пациентите с ХОББ се подразделят на 4 групи в зависимост от стойността на ФЕО1, степента на изява на симптомите и честотата на екзацербациите. Групи А и Б се характеризират с нисък риск от ЕК, а групи С и Д – с висок, поради което при тези пациенти авторите на доклада препоръчват към стандартната БД терапия да се добави рофлумиласт, като най-подходящи за лечение с него са както групата на честите екзацербатори, така и тези с хроничен бронхит (ХБ)2.

Резултати от клиничните проучвания

Calverly et al. в две 52-седмични рандомизирани двойно слепи проучвания, обхващащи 3091 пациента с тежка ХОББ, сравняват действието на рофлумиласт (500 µg веднъж дневно) с плацебо3. Основен критерий за включване на пациентите е бил наличието на хронична кашлица и храчки (фенотип ХОББ, асоцииран с ХБ). Разрешена е била употребата на дълго- и бързодействащи β2-агонисти (ДДБА, БДБА), но не и на ИКС и антихолинергици (АХГ). Резултатите показват нарастване на ФЕО1 с 48 mL, сравнено с плацебо. Тези промени са били независими от използването на ДДБА. Констатирано е било намаление на честотата на умерените/тежките ЕК за година със 17%, като също е било независимо от употребата на ДДБА3. Употребата на рофлумиласт намалява употребата на БДБА, което е било установено и в други проучвания с този медикамент11.

Fabbri et al. в две рандомизирани 24-седмични двойно слепи проучвания, сравняват рофлумиласт (500 µg веднъж дневно) като добавка към лечението със салметерол или тиотропиум с плацебо при пациенти с умерено-тежка ХОББ12. В групата с тиотропипум пациентите са били с хронична кашлица и храчки, т.е. с ХБ, за разлика от групата със салметерол. Постигнатите резултати са били нарастване на пре-бронходилататорния ФЕО1 с 49 ml при пациентите, лекувани със салметерол и с 80 ml при пациентите, лекувани с тиотропиум. Подобни резултати са били постигнати и в пост-бронходилататорния ФЕО1 при двете групи пациенти. В групата, лекувана с рофлумиласт и салметерол, освен подобрението на белодробната функция е било констатирано и намаление на честотата на ЕК за година с 21%, сравнено с контролната група, лекувана само със салметерол. Подобно намаление на ЕК (умерени/тежки) с 23,2% е било наблюдавано при групата с рофлумиласт и тиотропиум, сравнено с групата, лекувана само с тиотропиум12.

Добавянето на рофлумиласт към тиотропиум е подобрило диспнеята и е намалило нуждата от БДБА, значително е било удължено средното време до първата ЕК (50 дни спрямо 37 дни при групата, лекувана само с тиотропиум)12.

Rennard et al. анализират две 52-седмични рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани паралелно-групови проучвания, обхващащи 2686 пациенти тежка/много тежка ХОББ13. По време на изследването 60% от пациентите са получавали ИКС, а бързодействащи АХГ – други 60%. Резултатите показват снижение на ЕК с 14,3% при групата с рофлумиласт, сравнено с групата с плацебо. При определени групи пациенти, лекувани с рофлумиласт, снижението на ЕК е било по-изразено, сравнено с плацебо – напр. при пациентите с ХБ с/без емфизем (26,2%). При пушачите (настоящи и бивши), както и при тези с тежка ХОББ, определена спирометрично, промените в честотата на ЕК при прилагането на рофлумиласт са били незначителни. При пациентите, получаващи ИКС, е било констатирано намаление на ЕК с 18,8%, сравнено с плацебо-групата, докато при тези, неполучаващи ИКС, не е била установена клинична полза. Значително намаление на нивото на ЕК е било установено при пациентите, получаващи бързодействащ АХГ и рофлумиласт13.

Друг полезен ефект от прилагането на рофлумиласт към стандартната терапия за ХОББ е подобрението на белодробната функция, изразяващо се в повишение на стойностите на пре-бронходилататорния ФЕО1, сравнено с плацебо-групата (повишение с 53 mL). Подобрението във ФЕО1 е било констатирано при всички подгрупи пациенти, като по-голямо е било то при пациентите с ХБ с/без емфизем, както и при тези, получаващи и ИКС. Съобщените странични ефекти са били сходни с тези, съобщени в други проучвания с рофлумиласт13.

Анализът на тези проучвания показва, че прилагането на рофлумиласт води до значително намаление на ЕК, като се обособява подгрупа пациенти с ХОББ, при която този медикамент е с най-голям ефект – тези с ХБ13. Определянето на подгрупа пациенти, които отговарят добре на лечение с рофлумиласт, съвпада с теорията за фенотипите при ХОББ и е стъпка към персонализираната медицина, съчетаваща терапията с фенотипа14-16.

Страничните ефекти

Често съобщаваните странични ефекти и в двете групи са били гадене, диария, загуба на тегло и в по-малка степен – главоболие. През първите 6 месеца от лечението с рофлумиласт е било констатирано намаление на телесното тегло, което е било по-изразено при пациентите със затлъстяване3,12.

Икономическият ефект на рофлумиласт

Samyshkin et al. и Hertel et al. са изследвали икономическия ефект от добавянето на рофлумиласт към терапията на болни с ХОББ в Швейцария и Великобритания17,18. За целта те използват кохортен модел на Марков, който се използва често за оценка на икономическа ефективност и е особено полезен при моделиране на хронични болести17,18. В Швейцарското изследване моделът на Марков включва пациенти в три основни състояния: тежка ХОББ (ФЕО1 30-49%), много тежка ХОББ (ФЕО1 под 30%) и починали. Ключовите характеристики на модела включват: (1) симулация на прогресията на болестта, основаваща се на промяната във фЕО1; (2) симулация на директния икономически ефект върху здравеопазната система; (3) ефект от лечението, представен чрез намаление на екзацербациите и (4) моделиране на влиянието на умерените (лекувани в обществото) и тежките (лекувани в болница) ЕК върху свързаното със здравето качество на живот на пациентите и последващото намаление на болничната смъртност, дължаща се на тежките ЕК17. В проведеното във Великобротания проучване пациентите са разделени на пет групи: (1) с тежка ХОББ, лекувани с медикаменти от първа линия; (2) с тежка ХОББ, лекувани с медикаменти от втора линия; (3) с много тежка ХОББ, лекувани с медикаменти от първа линия; (4) с много тежка ХОББ, лекувани с медикаменти от втора линия; и (5) починали18.

Изводите

Рофлумиласт намалява честотата на ЕК и предизвиква трайно и значимо подобрение на ФЕО1 преди и след употребата на БД3. Подобни промени са установени и при ФВК и средните експираторни обеми, което предполага общо подобрение на белодробния обем3. Промените са независими от пушаческия статус на пациента и употребата на съпътстващи медикаменти като инхалаторни ДДБА и са сходни с промените, съобщени от Calverly et al. и Rabe et al. в техни предишни проучвания11,19.

При пациентите с умерена/тежка ХОББ, лекувани с дългодействащи БД (салметерол или тиотропиум), рофлумиласт подобрява белодробната функция и има положителен ефект върху симптомите12. Тези резултати потвърждават изводите от предишни рандомизирани клинични проучвания, показващи, че рофлумиласт е ефективен при пациенти с тежка ХОББ, които не са на постоянно лечение с дългодействащи БД3,11,19.

Подобрението във ФЕО1 преди и след прилагането на БД показва, че благоприятният ефект на рофлумиласт е в допълнение към постигнатия от БД и вероятно се дължи не предимно на релаксацията на гладката мускулатура, а на други механизми, тъй като той няма директен ефект върху този вид мускулна тъкан20-25. Fabbri et al. установяват намаление на броя на неутрофилите и еозинофилите в храчките на болните с ХОББ, поради което считат, че подобрението на белодробната функция се дължи на подтискане на възпалението. Същевременно обаче Fabbbri et al. не установяват ефект върху серумните концентрации на С-реактивния протеин и броя на левкоцитите в периферната кръв12.

Анализът на данните от проучванията на Samyshkin et al. и Hertel et al. показва, че добавянето на рофлумиласт към стандартната терапия за ХОББ намалява честотата на ЕК и по този начин намалява икономическото бреме върху пациентите с ХОББ и здравеопазната система17,18. Допълнителната цена на лечението след добавянето на рофлумиласт се компенсира от намалението на ЕК. Икономическият ефект от намалението на ЕК е особено отчетлив при пациентите с тежка и много тежка ХОББ с чести въпреки лечението им ЕК17,18.

В заключение ФД4И рофлумиласт е противовъзпалителен медикамент, който може да се прилага като допълнително лекарствено средство към поддържащата терапия с БД и ИКС при болните с ХОББ. Той повлиява благоприятно белодробната функция  и качеството на живот при пациенти с тежка/много тежка ХОББ и клинични данни за ХБ и чести ЕК. Рофлумиласт намалява честотата на ЕК, както и нуждата от хоспитализация на пациентите, което прави приложението му икономически изгодно както за самите пациенти, така и за здравеопазните системи.

 

Литература:

  1. Portillo K, Belda J, Antón P, Casan P. Revista Clínica Española, 2007; 207(8):383-7 High frequency of anemia in COPD patients admitted in a tertiary hospital (abstract), http://www.uab.es
  2. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2011, available at: www.goldcopd.org
  3. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring U-M,Kristiansen S,Fabbri LM,Martinez FJ for the M2-124 and M2-125 study groups. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials Lancet 2009; 374: 685–94
  4. Hurst J.R. et al. Susceptibility to Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2010;363:1128-38
  5. Doll H, Miravitlles M. Health-related QOL in acute exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease. A review of the literature. Pharmacoeconomics 2005;23:345–363
  6. Parker CM, Voduc N, Aaron SD, Webb KA, O’Donnell DE. Physiological changes during symptom recovery from moderate exacerbations of COPD. Eur Respir J 2005;26:420–428
  7. Silverman EK. Exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: do they contribute to disease progression? Proc Am Thorac Soc 2007; 4:586–590
  8. Ferguson GT, Anzueto A, Fei R, Emmett A, Knobil K, Kalberg C. Effect of fluticasone propionate/salmeterol (250/50 µg) or salmeterol (50 µg) on COPD exacerbations. Respir Med 2008;102:1099–1108
  9. Giembycz MA. Development status of second generation PDE4 inhibitors for asthma and COPD: the story so far. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48–64
  10. Rabe KF. Roflumilast for the treatment chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Resp Med 2010; 4: 543–555
  11. Rabe KF, Bateman ED, O‘Donnell D, Witte S, Bredenbroker D, Bethke TD. Rofl umilast–an oral anti-infl ammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 563–71
  12. Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, Rabe KF, for the M2-127 and M2-128 study groups. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two radnomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 695–703
  13. Rennard et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respiratory Research 2011 12:18
  14. Rennard SI, Vestbo J. The many “small COPDs“: COPD should be an orphan disease. Chest 2008; 134: 623-627
  15. Han MK, Agusti A, Calverley PM, Celli BR, Criner G, Curtis JL, Fabbri LM, Goldin JG, Jones PW, MacNee W, Make BJ, Rabe KF, Rennard SI, Sciurba FC, Silverman EK, Vestbo J, Washko GR, Wouters EF, Martinez FJ: Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 598-604.
  16. Calverley PM: COPD: what is the unmet need? Br J Pharmacol 2008; 155: 487-493
  17. Samyshkin Y et al. Cost-effectiveness of roflumilast in combination with bronchodilator therapies in patients with severe and very severe COPD in Switzerland. Int J COPD 2013:8 79–87
  18. Hertel N et al. Cost-effectiveness of available treatment options for patients suffering from severe COPD in the UK: a fully incremental analysis. Int J COPD 2012:7 183–199
  19. Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, Teichmann P, Bredenbroeker D, Fabbri LM. Eff ect of 1-year treatment with rofl umilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 154–61
  20. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: 167–75
  21. Spina D. PDE4 inhibitors: current status. Br J Pharmacol 2008; 155: 308–15
  22. Bundschuh DS, Eltze M, Barsig J, Wollin L, Hatzelmann A, Beume R. In vivo effi cacy in airway disease models of rofl umilast, a novel orally active PDE4 inhibitor. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 280–90
  23. Kumar RK, Herbert C, Thomas PS, et al. Inhibition of infl ammation and remodeling by roflumilast and dexamethasone in murine chronic asthma. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 349–55
  24. Hatzelmann A, Schudt C. Anti-infl ammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor rofl umilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 267–79
  25. Muise ES, Chute IC, Claveau D, et al. Comparison of inhibition of ovalbumin-induced bronchoconstriction in guinea pigs and in vitro inhibition of tumor necrosis factor-alpha formation with phosphodiesterase 4 (PDE4) selective inhibitors. Biochem Pharmacol 2002; 63: 1527–35
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не