Преглед на фармакологичния арсенал при COVID-19 Терапевтични мишени, лекарства, подходи за рационална фармакотерапия

Георги Момеков
Коста Костов

 

Световната COVID-19 пандемия се превърна в стигма на 2020 г. Безпрецедентната ситуация промени и света на клиничната медицина, като ръководствата за терапевтично поведение се формулират нерядко на основата на противоречиви доказателства, блогове, непубликувани и нерецензирани ръкописи, достъпни в сървърирепозиториуми и пр., които никой експерт не би прочел преди една година. Напредъкът по отношение познанието ни за това заболяване несъмнено е доказателство за Човешкия гений и демонстрация на възможностите на съвременната наука. Безкрайно краткият латентен период между съобщаването на първите случаи на вирусна пневмония в гр. Ухан и идентифицирането на патогена SARS-CoV-2, секвенирането на генома му и създаването на надежден диагностичен протокол са несъпоставими с познанията ни за други вирусни заболявания в човешката история като едра шарка, грип, морбили, вирусни хепатити, СПИН. Освен това сме свидетели на първата световна пандемия, която всеки може да проследи статистически и в реално време от мобилния си телефон.

Медийният и общественият натиск очаквано е огромен – за непросветения, но преоблъчен с информация лаик скоростта на създаване на ефективна ваксина или мощно, селективно и безопасно етиологично лечение следва да върви успоредно с мълниеносното идентифициране на новия коронавирус. Печалната истина е, че за редица от познатите вирусни заболявания, в т.ч. особено опасни инфекции с висока смъртност (едра шарка, Ебола, Марбургска хеморагична треска и мн. др.) човечество то не разполага с противовирусни лекарства, независимо от това, че някои са познати от древността. При други заболявания откриването на ефективни директно действащи лекарства отне едно или повече десетилетия, като удачни примери са ерадикационните комбинирани протоколи за лечение на хепатит C, високоефективната антиретровирусна терапия, невраминидазните инхибитори за лечение на грип и мн. др. В светлината на тези данни за клиницистите, вирусолозите и експертите от различните медикобиологични дисциплини не е никак учудващо, че човечеството не можа да открие ефективно етиологично средство за лечение наCOVID-19 в рамките на три месеца. Напредъкът обаче е огромен и това е свързано с опита от предходните коронавирусни епидемии, който стои в основата на дейността по имплементиране на емпирични протоколи, планиранe и провеждане на клинични проучвания^1-3. В настоящият обзор са разгледани накратко терапевтичните мишени, проучваните подходи за пренасочване на утвърдени лекарства от различни фармакологични групи при COVID-19, както и експерименталните противовирусни средства за лечение на коронавирусните инфекции. Направен е и систематичен анализ на съществуващите терапевтични протоколи, съответните режими на дозиране и някои лекарствени комбинации.

 

SARS-CoV-2 под прицел – потенциални фармакологични мишени

SARS-CoV-2 е обвит, бета-коронавирус с едноверижен позитивен РНК геном. Подобно на коронавирусите, причиняващи тежкия остър `респираторен синдром (SARS) и близкоизточния респираторен синдром (MERS), геномът на SARS-CoV-2 кодира неструктурни протеини (като 3-химотрипсин-протеаза, папаин-подобна протеаза, хеликаза и РНК-зависима РНК-полимераза), структурни протеини (като спайковия гликопротеин)и допълнителни протеини¹. Структурата на вириона е представена схематично на Фиг. 1.

Четирите неструктурни протеина, споменати по-горе, са ключови ензими във вирусния жизнен цикъл, а спайковият гликопротеин е незаменим за взаимодействието на повърхностните антигени на SARSCoV-2 и клетките по време на навлизането му в тях. Следователно тези пет протеина се разглеждат като атрактивни фармакологични мишени за разработване на директно действащи противовирусни средства срещу COVID-19, SARS и MERS^1,4,5.

Жизненият цикъл на SARS-коронавирусите е добре проучен (фиг. 2) и дава възможност за рационално идентифициране на фармакологични мишени и противовирусни средства^1,4. Секвенирането на генома на SARSCoV-2 показва, че каталитичните центрове на четирите ключови неструктурни протеина на вируса, които биха могат да се разглеждат като фармакологични мишени за разработване на етиологични средства, са силно консервативни в еволюционен план и показват значителна степен на хомология с аминокиселинните секвенции на съответстващите ензими, експресирани при SARS и MERS1. Това даде възможност за бързо пренасочване на съществуващите MERS и SARS инхибитори като потенциални лекарства при COVID-19, включването и в емпирични терапевтични протоколи и планирането на огромен брой клинични проучвания за толкова кратък период от време^1,4. Лекарствата за лечение на COVID-19 могат да бъдат разделени на директно-действащи противовирусни средства (инхибитори на РНК-зависимата РНК-полимераза, протеазни инхибитори), средства, повлияващи взаимодействията с прицелната клетка (антималарийните препарати, производни на 4-аминохинолина), противовъзпалителни лекарства и имуномодулатори. Най-перспективните директно действащи лекарства и антималарийните препарати са обобщени на Табл. 1.

 

Директно действащи противовирусни средства

Нуклеозидни аналози – инхибитори на РНК-зависимата-РНК-полимераза

Одобрените за лечение при други вирусни инфекции нуклеозидни антиметаболити (favipiravir и ribavirin) и експерименталните нуклеозидни аналози (remdesivir и galidesivir) се разглеждат като потенциални терапевтични средства за етиологично лечение на инфекциите с SARS-CoV-2¹. Тези нуклеозидни аналози са аденинови или гуанинови производни и тяхната терапевтична мишена е РНК-зависимата-РНК полимераза, като е установено, че блокират синтеза на вирусна РНК при широк спектър от РНК вируси, включително някои човешки коронавируси^1,4.

Remdesivir (GS-5734) е фосфорамидатно предлекарство, което in vivo се трансформира в аденозинов аналог (GG-441524) с химична структура, подобна на тази на антиретровирусния инхибитор на обратната транскриптаза tenofovir alafenamide. Активният метаболит (GG-441524-трифосфат) инхибира РНК-зависимата-РНК полимераза. Remdesivir проявява широкоспектърно инхибиращо действие спрямо РНК вируси, в т.ч. причинителите на MERS и SARS в клетъчни култури и животински модели и е бил обект на клинично проучване при пациенти с Ебола^4,7. Едно ново проучване съобщава, че remdesivir има обещаваща активност при SARS-CoV-2 и то в клинично релевантни концентрации (EC50 = 0,77 μM в клетки Vero E6), а пациент в САЩ със SARS-CoV-2 се възстановява след лечение с интравенозен remdesivir през януари^1,5. В началото на февруари са стартирани две проучвания от фаза III за оценка на парентералния remdesivir

(200 mg на 1-ви ден и 100 mg веднъж дневно в продължение на 9 дни, i.v.) при пациенти със SARS-CoV-2 (NCT04252664 и NCT04257656), с прогнозни срокове на завършване през април 2020 г¹. Remdesivir e включен като едно от рамената на проучването SOLIDARITY на СЗО, както и в проучването Discovery под егидата на Inserm^8,9.

Като експериментален противовирусен медикамент на Gilead, извън рамките на провежданите клинични проучвания бе прилаган в условията на състрадателна употреба. Считано от 23 март Gilead преустанови предлагането на лекарството за състрадателна употреба, за да може да осигури нужните количества за провеждане на планираните клинични проучвания, на фона на нарасналото потребление10. На 24.03.2020 от това ограничение са изключени само бременните жени и децата9.

Remdesivir след венозно приложение бързо се метаболизира до GS-704277, GS-44152 и активния метаболит GS-443902, под действие на ендогенните хидролази. Поради бързото разпределение, метаболизъм и клирънс вероятността от клинично значими взаимодействия е ниска¹¹.

Независимо от това, че ин витро remdesivir e субстрат на CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 и транспортерите OATP1B1 и Pgp e малко вероятно при едновременно прилагане с индуктори или инхибитори на тези ензими и транспортери да настъпят значими промени в плазмените му нива. От своя страна, remdesivir e индуктор на CYP1A2 и инхибитор на CYP3A4, OATP1B1/3, BSEP и NTCP ин витро, но парентералното приложение и бързият клирънс намаляват риска от взаимодействия с едновременно прилагани лекарства-субстрати¹¹.

Galidesivir (BCX4430) е аденозинов аналог, който първоначално е разработен за лечение на HCV, а понастоящем е в ранни стадии на клинични проучвания, оценяващи неговата безопасност при здрави индивиди и ефикасността му срещу жълта треска. Това лекарство демострира антивирусни активности в предклинични модели срещу много РНК вируси, в т.ч. причинителите на SARS и MERS, което обуславя интерес за бъдещи проучвания при коронавирусните инфекции¹ .

Гуаниновият аналог favipiravir (T-705), който e одобрен в Япония за лечение на грип, може ефективно да инхибира РНК-зависимата РНК полимераза при причинителите на Ебола, жълта треска, чикунгуня, при норовирус и ентеровируси, а неотдавнашно проучване показва in vitro активност срещу SARS-CoV-2 (при сравнително високи концентрации, EC50 = 61,88 μM в клетки Vero E6)^1,12.

Активният метаболит с противовирусна активност фавипиравир-рибофуранозилтрифосфат, който се получава под действие на фосфорибозилтрансферазите и нуклеотидкиназите в човешките клетки. Лекарството е подложено на множество клинични проучвания при пациенти, инфектирани с SARS-CoV-2, самостоятелно или в комбинация с интерферон-α или baloxavir marboxil (разрешен за употреба противогрипен препарат – инхибитор на кеп-зависимата ендонуклеаза)1.

Favipiravir се прилага перорално. Максимални плазмени нива се получават 2,5 часа след перорален прием. Подлага се на екстензивен метаболизъм в черния дроб като едва 1% от приетата доза се елиминира в непроменен вид с урината. Основният метаболит се получава под действието на ензима алдехидоксидаза, като част от приетата доза се метаболизира и от ксантиноксидазата.

Системата на CYP450 оксидазите със смесени функции не е ангажирана в биотрансформацията на това лекарство. Плазменият полуживот е 2 – 5,5 часа¹¹.

Предвид метаболизма и клирънса рискът от лекарствени взаимодействия е минимален. При проучвания с човешки хепатоцити е установено, че favipiravir e слаб инхибитор на CYP450 изоформите 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 и 3A4 (при супрафизиологични концентрации: IC50>800 μmol/L). Favipiravir инхибира CYP2C8 и следва да се прилага с внимание в комбинация с лекарства, явяващи се субстрати на този ензим. Установено е повишаване на бионаличността на repaglinide (с 28% по-високи максимални концентрации и с 52% повишение на AUC), което е свързано с инхибирането на CYP2C8. Favipiravir има умерено изразена инхибираща активност спрямо активността на транспортерите OAT1 и OAT3¹¹. Установено

е повишаване на AUC на paracetamol с 14-17% при здрави доброволци, във връзка с което се препоръчва максималната денонощна доза на аналгетика да не надхвърля 3000 mg¹¹. Редица лекарства са инхибитори на алдехидоксидазата (cimetidine, loratadine, raloxifene, thioridazine, raloxifene, естрогени, трициклични антидепресанти) и теоретично биха могли да повишат нивата на favipiravir¹³. Установено е ,че favipiravir не повлиява QT-интервала¹¹.

 

Протеазни инхибитори

Редица протеазни инхибитори, в т.ч. lopinavir, ritonavir,atazanavir показват активност по отношение на коронавирусите, причиняващи SARS и MERS. Стартират редица клинични проучвания за проучване ефективността на lopinavir и ritonavir при пациенти, заразени със SARSCoV-2. Фиксираната комбинация lopinavir/ritonavir се разглежда като потенциално средство при тежките коронавирусни инфекции във връзка с хипотетично инхибиране на 3-химотрипсиноподобната протеаза на SARS и MERS. При пациенти със SARS e установоено подобряване на клиничните параметри, в рамките на нерандомизирано открито проучване¹.

Публикуваните наскоро резултати от проведено открито рандомизирано проучване на lopinavir/ritonavir са необнадеждаващи, тъй като при лекуваните пациенти протеазните инхибитори не показват предимство, в сравнение с контролното рамо на поддържащо лечение²². Lopinavir/ritonavir, самостоятелно и съответно в комбинация с небулизиран интерферон формират две от рамената на проучването SOLIDARITY на СЗО8, което ще даде възможност клиничната поля на този лекарствен продукт да бъде дефинирана.

Клинично проучване се провежда и с комбинацията darunavir/cobicistat, но притежателят на разрешението за употреба (Janssen/Johnson&Johnson) излезе със становище, че няма научни основания за изследването на този комбиниран протеазен инхибитор или други darunavir-базирани протоколи при COVID-19^1,26. В някои страни и респективно в някои терапевтични ръководства се предлагат схеми, базирани на HIV-протеазния инхибитор atazanavir, но той взаимодейства с много лекарство-метаболизиращи ензимни системи и респективно е асоцииран с множество клинично значими взаимодействия^9,27,28.

 

Лекарства, повлияващи взаимодействията на вируса с човешките клетки илиимунния отговор

4-аминохинолинови антималарийни средства

Chloroquine и неговият хидроксилиран аналог hydroxychloroquine са антималарийни и имуномодулиращи лекарства, които имат изразен ефект при различни вътреклетъчни патогени, в т.ч. Coxiella burneti (chloroquine) и Tropheryma whipplei (hydroxychloroquine)²⁹. Тези 4-аминохинолинови препарати проявяват и противовирусна активност, която се обяснява със селективното им натрупване във фаголизозоми и вакуоли с ниско рН, като постепенно предизвикват тяхното алкализиране ^4,21,30-33. Промяната на рН пречи на разсъбличането на вирусните частици след тяхното интернализиране в клетката и те на практика остават секвестрирани в eндозомалните компартименти⁴. Особен интерес представляват множеството данни за тяхната ефективност при коронавирусни инфекции, в т.ч. при SARS-CoV-14,21,30,32,34, който е най-близък до причинителя на COVID-19. На тази основа китайски учени проучват in vitro активността на chloroquine срещу SARS-CoV-2, при клетки Vero E6, като установените 50% и 90% ефективни концентрации (стойности EC50 и EC90) са съответно 1,13 μM и 6,90 μM. В друго проучване hydroxychloroquine показва дори по-висока активност съпоставима противовирусна активност при същия експериментален модел, при ниски микромоларни концентрации³⁵. В по-ново проучване е установено, че hydroxychloroquine (EC50=0.72 μM) има по-изразена инхибираща активност от chloroquine (EC50 =5.47 μM); Hydroxychloroquine спрямо SARS-CoV-2 при Vero-6 клетки³⁶.

Chloroquine и hydroxychloroquine имат дългогодишна клинична употреба като антималарийни средства и болест-модифициращи средства при ревматоиден артрит, като предвид кратката продължителност на лечението на коронавирусната инфекция се приема, че съотношението полза-риск е положително²⁹.

Първичните данни от китайските проучвания показват, че chloroquine може да намали продължителността на болничния престой и да подобри прогнозата при пациентите с COVID-19 пневмония. На тази основа в китайските ръководства за лечение на пациенти с лека, умерена и тежка форма на COVID-19 пневмония се препоръчва прилагането на 500 mg chloroquine два пъти дневно. Важно е да се отбележи, че при такава доза може да се достигне терапевтична концентрация на chloroquine, която е релевантна на описаните експериментални студии за противовирусна активност^5,37.

Механизмите на действие при коронавирусите включват гореописаните ефекти върху рН в ендозомите и нарушената мембранна фузия и разсъбличане на SARSCoV-2; потискане на взаимодействието с клетъчната мишена ACE-2; имуномодулиращ ефект – тежките усложнения и развитието на ARDS са свързани с имунологични механизми и отделяне на възпалителни цитокини, предвид ефективността на хлорохина и хидроксихлорохина при автоимунни заболявания вероятно тези ефекти имат значение за ефективността им при COVID-19².

Китайските изследователи съобщават позитивни ефекти от пилотните проучвания на chloroquine, но в публикуваните материали и ръководства не са представени никакви статистически и клинични данни^23,37. Понастоящем лекарството е обект на голям брой проучвания (Таблица 1).

В Китай, Южна Корея, както и в редица държави, в които chloroquine не е наличен, проучванията са съсредоточени върху неговия аналог hydroxychloroquine5,^24,38. В рамките на нерандомизирано проучване на френски колектив са изследвани ефектите на hydroxychloroquine при 20 пациенти с COVID-19, като при шест от тях успоредно е прилаган azithromycin. В сравнение с контролната група от 16 пациенти, при лекуваните с chloroquine e налице вирусологично излекуване след шестдневно лечение. В допълнение, скоростта на вирусологичното повлияване е най-висока при пациентите, лекувани с комбинациятаот антималарийното средство и макролидния антибиотик²⁴. В по-ново рандомизирано проучване, проведено в Китай, лечението с hydroxychloroquine не показва предимства пред стандартната грижа, което още веднъж дефинира необходимостта от по-мащабни рандомизирани проучвания²⁰. Рискът от нежелани ефекти при комбинирането с макролидния антибиотик е описан по-долу.

Chloroquine или hydroxychloroquine (в зависимост от наличността в съответната държава или клиничен център) са включени като тествана интервенция в координираното от СЗО мащабно мултицентрово рандомизирано проучване SOLIDARITY, като едно от проучваните пет рамена⁸.

 

Имуномодулатори, моноклонални антитела и кортикостероиди

Пегилираният интерферон алфа-2а и -2b, който е одобрен за лечение на HBV и HCV, може да се използва за стимулиране на неспецифичните защитни реакции при пациентите, заразени с SARS-CoV-2. Понастоящем се провеждат клинични проучвания, в т.ч. на комбинацията от пегилиран интерферон и ribavirin (ChiCTR2000029387), която е утвърдена терапевтична стратегия при HCV. Не е ясно обаче дали пегилираният интерферон и нуклеозидният аналог съединение могат да действат синергично срещу SARS-CoV-2. Поради множеството нежелани ефекти, асоциирани със системното лечение с интерферон, тяхната оценка трябва да се следи отблизо и да се наложи редуциране на дозата1.

Налични са предварителни данни за това, че проинфламаторният цитокин IL-6 играе ключова роля за стимулиране на възпалителния имунен отговор, който причинява острия респираторен дистрес синдром (ARDS) при критично болните от COVID-19^39,40. Пилотни данни от китайско проучване с 21 пациенти без контролно рамо установява, че при пациентите с COVID-19, лекувани с моноклоналното антитяло tocilizumab, насочено към рецепторите на IL- 6, се наблюдава по-бързо намаляване на фебрилитета. Освен това при 75% от пациентите (15 от 20) намаляват нуждата си от допълнителен кислород в рамките на дни след прилагането на препарата. Въз основа на тези резултати наскоро Китай актуализира своите насоки за лечение на COVID-19 и одобри употребата на този инхибитор на IL-6 за лечение на пациенти с тежко или критично заболяване⁵. Одобрени са контролирани проучвания на tocilizumab. Този медикамент се проучва и в Италия^41,42.

На същата теоретична основа Sanofi и Regeneron Pharmaceuticals стартират програма за оценка на клиничната ефективност на друго антитяло, свързващо се с IL-6 рецепторите (sarulimumab; KevzaraR) при пациенти, хоспитализирани с тежка COVID-19⁴³. Ролята на кортикостероидите е дискутабилна. Обсервационни проучвания при SARS и MERS сочат, че кортикостероидите не подобряват преживяемостта, а същевременно могат да забавят клирънса на вируса, да предизвикат аваскуларна некроза, психози и пр². Данните за ефективността им при остър респираторен дистрес синдром и при сепсис са противоречиви и респективно СЗО не препоръчва рутинна употреба. Същевременно не могат да се игнорират изразените им противовъзпалителни и антифиброзни свойства. Кортикостероидите могат да предотвратят възникването на продължителен цитокинов отговор и да повлияят белодробните и системните прояви на възпалителния процес⁴¹.

Преглед на емпиричните ръководства за лечение с противовирусни средства при

COVID-19

Препоръчваните подходи за противовирусна терапия и особено предложените комбинирани схеми, присъстващи в широко обсъжданите Китайски ръководства⁴⁴, са до голяма степен емпирични и не е ясно доколко осигуряват някаква допълнителна полза при лечението на COVID-19 – те се позовават на декларирана „обективна“ ефективност, но с малко изключения не представят данните от проучванията и често се реферират единствено на медийни съобщения и мнение на експерти. Повечето европейски ръководства не предвиждат комбиниране на повече от един противовирусен лекарствен продукт поради риска от взаимодействия, като важно изключение е Ломбардският протокол от Италия^38,42,45,46.

Предвид оскъдните и до голяма степен противоречиви данни за ефективността на монотерапията и поради несъмнения потенциал на многокомпонентните протоколи да повишават риска от токсичност, е малко вероятно комбинациите от няколко лекарства да осигуряват благоприятно съотношение полза-риск, още повече, че много от проучваните средства имат изразен потенциал да взаимодействат^28,47. Освен това, във връзка с генетичния полиморфизъм на много от лекарство-метаболизиращите ензимни системи и сравнително по-високата честота на лоши метаболизатори при азиатците^13,48-50, описаните в китайските ръководства лекарства, комбинации и режими на дозиране, особено при лекарства, които не са познати и не се използват в ЕС (favipiravir, umifenovir), следва да бъдат внимателно прецизирани. На този етап няма достатъчно данни за тяхната ефективност, които да оправдаят включването им в терапевтични алгоритми51. Китайските екипи и респективно някои от планираните в тази страна клинични изпитвания предвиждат лечение с невраминидазния инхибитор oseltamivir, чието проучване за лечение на SARS-CoV-2 инфекцията е абсолютен фармакологичен нонсенс предвид биологията на коронавирусите. В китайските студии като контролно рамо се използва и противогрипното лекарство umifenovir, което се използва само в Русия, някои бивши съветски републики и Китай, за което се съобщава за широкоспектърна противовирусна активност^52-55. Важно е да се отбележи, че клиничната полза от umifenovir e повече от съмнителна – Президиумът на комитета по лекарствени средства към Руската академия на медицинските науки е излязъл със становище за изтегляне на този продукт от системата за реимбурсиране поради недоказана ефективност⁵⁶.

При липса на установен режим на лечение, Китайската асоциация за международен обмен и промотиране на медицински и здравни грижи (CPAM) формулира през февруари 2020 г. препоръки за COVID-19 с описание на методологията, епидемиологичните характеристики, подходите за скрининг и профилактика на заболяванията, диагностика, лечение, контрол и превенция на нозокомиалните инфекции нова коронавирусна болест през 2019 г.

За директно антивирусно лечение на SARS-CoV-2, CPAM препоръчва използването на lopinavir/ritonavir (2 капсули перорално два пъти дневно) в комбинация с небулизиран интерферон алфа (5 милиона единици в стерилна вода за инжекции се инхалират два пъти дневно). CPAM базира тези препоръки на слаби доказателства от ретроспективна кохорта, проучвания с исторически контроли, случай-контрола проучвания и докладвани единични случаи, които предполагат клинична полза от lopinavir/ritonavir при лечение на сходните тежки коронавирусни инфекции SARS и MERS5. В последствие актуализираните китайски препоръки включват и употребата на chloroquine като противовирусно средство и на tocilizumab като противовъзпалителен препарат при ARDS^37,43.

В допълнение към препоръките на CPAM, корейски експерти с опит в лечението на заразени от SARS-CoV-2 пациенти са формулирали ръководство за терапевтично поведение при COVID-19. Според тези експерти, антивирусните лекарства не се препоръчват за употреба при млади пациенти, без съпътстващи заболявания и лека форма на заболяването. При по-възрастни пациенти или такива с подлежащи състояния и сериозни симптоми този експертен панел препоръчва лечение с lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg (2 таблетки през устата два пъти дневно) или chloroquine phosphate (500 mg през устата два пъти на ден). В случай, че chloroquine не е на разположение, те препоръчват да се обмисли използването на hydroxychloroquine (400 mg р.о. веднъж на ден). В това ръководство използването на ribavirin и PEG-INF-α не се препоръчва като лечение от първа линия поради риска от странични ефекти. Въпреки това, използването на тези лекарства може да се обмисли, в случай, че лечението с lopinavir/ritonavir, chloroquine или hydroxychloroquine не e ефективно⁵.

На същата теоретична основа бе разработен и проект за прагматичен фармакотерапевтичен алгоритъм за лечение на COVID-19 от медицинския съвет при МС (Таблица 2). В този протокол основно внимание е обърнато на антималарийните препарати. Hydroxychloroquine се разглежда като предпочитан избор поради по-добрия профил на безопасност и фармакокинетичните му свойства. Предвидените алтернативи са ritonavir/lopinavir при контраиндикации за хинолините и remdesivir като средство за състрадателна употреба при критично болните пациенти. На същия принцип са разработени протоколите в Испания⁴⁶, Италия ⁴², Белгия, Швейцария^9,38, Холандия⁴⁵ и мн. др.

Примерни алгоритми са обобщени на Таблица 3. Същите лекарствени продукти са залегнали в препоръките за терапевтични алгоритми за лечение на потвърдени случаи на Covid-19 на Експертните съвети по инфекциозни болести, вирусология и по микробиология, изготвени в отговор на запитване от Министерството на здравеопазването1.

В предложения от Медицинския съвет протокол при контраиндикации или невъзможност за осигуряване на 4-аминохинолиновите антималарийни продукти се предвижда използване на фиксираната дозова комбинация lopinavir/ritonavir за 14 дни, при преценка на риска от странични ефекти и лекарствени взаимодействия. Тази комбинация в идентичен режим на дозиране присъства и в препоръките на експертните панели от Италия (Ломбардски протокол), Испания, Нидерландия, Белгия, Швейцария, Франция9,^38,42,45,46.

Повечето анализирани ръководства предвиждат употребата на remdesivir, като средство на избор при критично болните пациенти, но предвид рестриктивните критерии за включване и ограниченията за отпускане на този продукт за състрадателна употреба, по всяка вероятност в близкото бъдеще той ще бъде прилаган основно в рамките на клинични проучвания^10,38.

 
Заключение

Следва да се обърне внимание, че към настоящия момент не съществуват ефикасни средства за специфично етиологично лечение и профилактика на SARSCoV-2 инфекцията⁵⁹. Поддържащата терапия несъмнено е крайъгълният камък на лечението на COVID-1959.

Въз основа на наличните публикувани данни не може да се препоръча рутинно провеждане на противови

русно лечение в допълнение към поддържащата грижа. Аналогично, по никакъв начин не може да се счита, че определена интервенция носи предимства пред наличните алтернативи, тъй като на практика се касае за експериментални лекарства или за off-label употреба с оскъдни данни за клинична ефективност^1,60.

Противовирусната терапия трябва да се обмисля само при хоспитализирани пациенти с потвърдена инфекция и тежка форма на заболяването⁵⁷. Данните от досега публикуваните проучвания са противоречиви и изискват верифициране в по-мащабни студии с подходящ дизайн1. Множеството планирани и провеждащи се рандомизирани изпитвания и особено мащабните проучвания под егидата на СЗО (SOLIDARITY) и Inserm (Discovery) ще позволят изясняване на потенциалната роля на противовирусните средства, както и на някои от предлаганите комбинации, което несъмнено ще даде възможност да се рационализира фармакотерапията, да се преосмислят стратегическите медикаменти и да се прецизират режимите на дозиране и продължителността на лечението.
Литература

1. Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov 2020; 19(3): 149-50.

2. Baron RM, Baden L, Marty FM, et al. Therapeutics and clinical trials. In: Brigham & Women`s Hospital COVID-19 Clinical Guidelines. 2020.

https://covidprotocols.org/protocols/04-therapeutics-and-clinicaltrials#systemic-corticosteroids.

3. Penny W, Tim Higenbottam T, Gabbay F, Holland B, Tansey S, Saleem T. COVID-19/SARS-CoV-2 Pandemic, Faculty of Pharmaceutical Medicine, 6 April 2020.

4. De Clercq E. Potential antivirals and antiviral strategies against SARS coronavirus infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2006; 4(2): 291-302.

5. Smith T, Prosser T. COVID-19 Drug Therapy — Potential Options. Clinical Drug Information, Clinical Solutions, Elsevier 2020.

6. Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, Siddique R. COVID-19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses. Journal of Advanced Research 2020; 24: 91-8.

7. WHO R&D Blueprint – Ad-hoc Expert Consultation on clinical trials for Ebola Therapeutics (https://www.who.int/ebola/drc-2018/treatmentsapproved-for-compassionate-use-update/en/) Deliberations on design options for randomized controlled clinical trials to assess the safety and efficacy of investigational therapeutics for the treatment of patients with Ebola virus disease; Appendix 4. Summaries of evidence from selected experimental therapeutics, as of October 2018. 2018.

8. Thailand joins the WHO “Solidarity Trial”: global testing of effective treatments of COVID-19 across 8 countries – an aggressive effort to save

lives from the pandemic. World Health Organization 2020: https://www.who.int/thailand/news/detail/20-03-2020-thailand-joins-the-who-solidaritytrial-global-testing-of-effective-treatments-of-covid-19-across-8-countriesan-aggressive-effort-to-save-lives-from-the-pandemic.

9. Interim clinical guidance for patients suspected of/confirmed with COVID-19 in Belgium – 24 march 2020; version 5. 2020. https://epidemio.

wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf.

10. Cerullo M. Gilead suspends emergency access to experimental coronavirus drug remdesivir. Retrieved 23 March 2020. CBS News 2020.

11. Liverpool Drug Interactions Group: Evaluating the interaction risk of experimental COVID-19 therapies. 2020. https://www.covid19-

druginteractions.org/.

12. Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against lifethreatening RNA virus infections. Pharmacol Ther 2020: 107512.

13. Du Y-X, Chen X-P. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2020; n/a(n/a).

14. Favipiravir shows good clinical efficacy in treating COVID-19: official. 2020. http://www.xinhuanet.com/english/2020-03/17/c_138888226.htm.

15. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering 2020.

34

16. Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. medRxiv 2020: 2020.03.17.20037432.

17. Balzarini J, Keyaerts E, Vijgen L, et al. Pyridine N-oxide derivatives are inhibitory to the human SARS and feline infectious peritonitis coronavirus in cell culture. J Antimicrob Chemother 2006; 57(3): 472-81.

18. Balzarini J, Keyaerts E, Vijgen L, et al. Inhibition of feline (FIPV) and human (SARS) coronavirus by semisynthetic derivatives of glycopeptide

antibiotics. Antiviral Res 2006; 72(1): 20-33.

19. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment ofжCOVID-19. Journal of Critical Care 2020; (In press): https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.03.005.

20. Chen Jun LD, Liu Li,Liu Ping,Xu Qingnian,Xia Lu,Ling Yun,Huang Dan,Song Shuli,Zhang Dandan,Qian Zhiping,LI Tao,Shen Yinzhong,Lu

Hongzhou. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; 49(1): 0-.

21. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents 2020: 105938.

22. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. New England Journal of Medicine 2020.

23. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Bioscience trends 2020; 14(1): 72-3.

24. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020: 105949.

25. Gautret P, Meddeb L, Sevestre J, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80

COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. Mediterranee-infection 2020; (in press): https://www.mediterraneeinfection.com/wp-content/uploads/2020/03/COVID-IHU-2-1.pdf.

26. Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARSCoV-2. Johnson & Johnson 2020: https://www.jnj.com/lack-of-evidence-tosupport-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus.

27. Liverpool Drug Interactions Group: Experimental COVID-19 therapies: Detailed recommendations for interactions with experimental COVID-19 therapies (20/03/2020). 2020. https://www.covid19-druginteractions.org/.

28. British National Formulary 60. London: BMJ Group/Pharmaceutical Press; 2010.

29. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J

Antimicrob Agents 2020: 105932.

30. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 2005; 2: 69.

31. Kono M, Tatsumi K, Imai AM, Saito K, Kuriyama T, Shirasawa H. Inhibition of human coronavirus 229E infection in human epithelial lung cells (L132) by chloroquine: involvement of p38 MAPK and ERK. Antiviral Res 2008; 77(2): 150-2.

32. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun 2004; 323(1): 264-8.

33. Keyaerts E, Li S, Vijgen L, et al. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53(8): 3416-21.

34. Colson P, Rolain JM, Raoult D. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2. Int J Antimicrob Agents 2020; 55(3): 105923.

35. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery 2020; 6(1): 16.

36. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases 2020.

37. Multicenter collaboration group of Department of SToG, Province; Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus, pneumonia. [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43(0): E019.

38. Interim clinical guidance for patients suspected of/confirmed with COVID-19 in Belgium – 31 march 2020; version 6. 2020. https://epidemio.

wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf.

39. Chen L, Liu HG, Liu W, et al. [Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43(3): 203-8.

40. Conti P, Ronconi G, Caraffa A, et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by COVID-19: anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents 2020; 34(2).

41. ASHP: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 3/27/2020. 2020. https://www.ashp.org/-/media/assets/

pharmacy-practice/resource-centers/Coronavirus/docs/ASHPCOVID-19-Evidence-Table.ashx?la=en&hash=B414CC64FD64E1AE8C

A47AD753BA744EDF4FFB8C&fbclid=IwAR24OUBm4Zdk_imSm95-NxRCDcoHNo2Ka0drTs3WWJq3fsxXn_dW2FCjbog.

42. Vademecum per la cura delle persone con malattia da COVI-19. Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali 2020: http://www.simit.org/

medias/1569-covid19-vademecum-13-03-202.pdf.

43. Sanofi and Regeneron begin global KevzaraR (sarilumab) clinical trial program in patients with severe COVID-19. Press release. 2020. http://www.news.sanofi.us/2020-03-16-Sanofi-and-Regeneron-begin-global-Kevzara-R-sarilumab-clinical-trial-program-in-patients-with-severe-COVID-19.

44. Liang T, editor. Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment Zhejiang First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine;

2020.

45. Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infectiesmet SARS-CoV-2). Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) 2020: https://swab.nl/nl/article/nieuws/494/voorlopige-behandelopties-covid-19-infecties-met-sars-cov-2.

46. Tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2 (fecha de actualización: 28 de marzo de 2020). Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) 2020: https://www.aemps.gob.es/la-aemps/ultima-informacion-de-la-aemps-acercadel-covid%E2%80%9119/tratamientos-disponibles-para-el-manejo-de-lainfeccion-respiratoria-por-sars-cov-2/?lang=en.

47. Simpson TF, Kovacs RJ, Stecker EC. Ventricular arrhythmia risk due to hydroxychloroquine-azithromycin treatment for covid-19. 2020. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventriculararrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-forcovid-19.

48. Zhou SF, Di YM, Chan E, et al. Clinical pharmacogenetics and potential application in personalized medicine. Curr Drug Metab 2008; 9(8): 738-84.

49. Mizutani T. PM frequencies of major CYPs in Asians and Caucasians. Drug Metab Rev 2003; 35(2-3): 99-106.

50. Zhou SF, Liu JP, Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact. Drug Metab Rev 2009; 41(2): 89-295.

51. Alexander BT, Van Schooneveld T, Stohs E, Marcelin J, Bergman S, Hankins R. COVID-19 Antiviral and Pharmacotherapy Recommendations.

University of Nebraska Medical Center – Nebraska Medicines 2020; 20/3.

52. Boriskin YS, Leneva IA, Pecheur EI, Polyak SJ. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Curr Med Chem 2008; 15(10): 997-1005.

53. Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect 2020.

54. Brooks MJ, Burtseva EI, Ellery PJ, et al. Antiviral activity of arbidol, a broad-spectrum drug for use against respiratory viruses, varies according to test conditions. J Med Virol 2012; 84(1): 170-81.

55. Shi L, Xiong H, He J, et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and

adenovirus in vitro and in vivo. Arch Virol 2007; 152(8): 1447-55.

56. Резолюция Заседания Президиума Формулярного Комитета РАМН (16.03.2007 ). 2007. https://www.gastroscan.ru/handbook/121/9341.

57. Annane D, Asehnoune K, Moine P. 19/03/2020 – Patients pris en charge avec COVID19+; Proposition d’aide au choix des traitements pharmacologiques 2020. https://www.srlf.org/wp-content/uploads/2020/03/covid-19-proposition-d-aide-au-choix-des-traitements-pharmacologiques.pdf.

58. Liverpool Drug Interactions Group: Experimental COVID-19 therapies: Administration in cases of swallowing difficulties. 2020. https://www.

covid19-druginteractions.org/.

59. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected – Interim guidance (13 March 2020) World Health Organization 2020; WHO/2019-nCoV/clinical/2020.4: 1-19.

60. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, Dulebohn SC, Di Napoli R. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19) [Updated 2020 Mar

20]. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/.