Белодробният карцином заема (БК) второ място по честота в общата група на малигнените тумори. Това е най-разпространата неоплазма сред мъжете и най-честата причина за смъртност, свързана с карцином при двата пола по данни на Националния раков регистър и СЗО1,2. Наблюдава се трайна 20-годишна тенденция за увеличаване честотата на заболяването сред българската популация1. При първоначалното представяне на пациента обичайно заболяването е вече авансирало. Късната диагноза с последвалото специфично и палиативно лечение са свързани със сериозни здравни и икономически разходи.
Мерките за ограничаване на това социалнозначимо заболяване са свързани с редуциране на експозицията на населението на рискови фактори и активно търсене на диагнозата в ранен стадий на тумора, когато е възможно радикалното му лечение.
Паранеопластечните синдроми (ПС) представляват отдалечени ефекти на тумора, които не са свързани с метастазиране, директна инвазия или обструкция и често са първа клинична изява. Срещат се в 10-15% от пациентите с БК (табл. 1).
Табл. 1. Паранеопластични синдроми при белодробен карцином
Ендокринни синдроми | Синдром на Иценко-Къшинг (повишена АСТН секреция)
Schwartz-Batter синдром (“несъществуваща” секреция на АDH) Хиперкалциемия (повишена продукция на PTH и “свободни пептидази”) Flush синдром (повишена секреция на серотонин) Хипогликемия Хипергликемия Хиперпролактинемия Гинекомастия Галакторея Хипертиреоиден синдром |
Кожно-мускулни синдроми | Сърбеж
Уртикария Хиперпигментации Дерматомиозит Склеродерма Полимиозит Еrythema multiforme (фиг.1) Acantosis nigricans (фиг.2) |
Невроваскуларни синдроми
|
Периферна полиневропатия
Псевдомиастенен синдром на Lambert-Eaton Подостра церебрална дегранулация Енцефалопатия Деменция |
Хематологични синдроми
|
Анемия, Тромбоцитоза, Гранулоцитоза,
Полицитемия, Дисеминирано вътресъдово съсирване, Левкоеритробластни реакции |
Сърдечно-съдови синдроми
|
Рецидивиращи(Мигриращи) тромбофлебити-синдром на Trousseau
Ендокардити Перикардни изливи |
Имунна супресия | |
Костно-скелетни синдроми | Хипертрофична белодробна остеоартропатия, nail clubbing
Остеомалация |
Други синдроми
|
Хиперсекреция на вазоактивен интестинален полипептид с диаричен синдром
Хиперурикемия, Хиперамилаземия |
Връзка между ревматологичните и малигнените болести
Известно е, че ревматологичните и малигнените болести имат общи етиологични причинители и патогенетични механизми: вируси, външни агенти, наследствена предразположеност, нарушена имуноспецифична и неспецифична резистентност и др. Налице са и сходства в клиничните симптоми.
Принципно важно за лечението и прогнозата на малигнените болести е правилната трактовка на асоциираните ревматични синдроми.
Паранеопластичният ставен синдром предшества малигненото заболяване няколко месеца до 2 години или се проявява при рецидив. Наблюдава се редуциране на клиничното проявление на артрита на фона на провежданото противотуморно лечение3.Съществуват няколко варианта на паранеопластичен ставен синдром, асоциирани с БК.
Хипертрофична остеоартропатия (ХОА)
ХОА може да бъде наследствена (идиопатична, пахидермопериостоза или синдром на Турейн-Солент Гол) и вторична. Идиопатичната е рядко автозомно заболяване, изявяващо се с мутация в гена на четвърта хромозома, кодиращ ензима 15-хидроксипростагландин дехидрогеназа, от което произтича увеличение на PGE2. Наблюдава се по-често при млади мъже и се характеризира със силно набраздяване и стягане кожата на лицето, т.н. „лъвски фациес”. Хипертрофия на кожата e налице и в областта на скалпа; аналогични изменения на меките тъкани са описани като „скалп на булдог”. Патоанатомично в хипертрофиралите кожни участъци се намира задебеление на дермата и хипертрофия на потните и мастните жлези 3,4.
Фиг. 1. Erythema multiforme
Вторичната ХОА е 95% от всички случаи и бива генерализирана и фокална. Генерализираната се асоциира с друго системно заболяване (малигнено или инфекциозно). Среща се при болести на белия дроб като поликистоза, белодробна фиброза , туберкулоза, абсцес, бронхиектазии, първични и метастатични тумори, мезотелиом на плеврата, хронични инфекции. Фокалната вторична ХОА засяга един или два крайника и се среща при хемиплегии, аневризми, инфекциозен ендартерит и др.3.
Синдромът на Pierre-Marie-Bamberger е форма на вторична ХОА, характеризираща се с костна пролиферация в тръбестите кости и разрастване на съединителна тъкан и малки съдове в дисталните фаланги. Наблюдава се шънтиране на кръвта, вследствие развитие на венозно-артериални анастомози. Известно е, че отключващите субстанции циркулират само във венозната кръв и се инактивират в белия дроб. Налице е нарушение в простагландиновия метаболизъм, вазодилатация на малките съдове, резултат на генериране на нервни импулси в увредения орган, предавани по вагусов път. Хипотезата за вазодилатацията е с историческо значение, като обяснява повишеното потоотделяне и лечебния ефект на ваготомията. Друга хипотеза свързва промените със „задръстване” на периферните съдове с мегакариоцити и тромбоцити и взаимодействие на аномалните клетки с ендотела на малките съдове, при което се индуцира продукция на растежни фактори, активиращи фибробластите3.
Фиг. 2. Acantosis nigricans
Патоморфологично се установяват деформирани дистални фаланги, оток на меките тъкани, разрастване на съединителна тъкан и увеличение на броя на малките съдове със задебеление на ендотела. Други характерни белези са оток, кръглоклетъчна инфилтрация на периоста, фибробластна пролиферация и нова субпериостална костна формация в диафизата на дългите тръбести кости; фибриноподобен материал на повърхността на синовиалните клетки и в интерстициума (синовит)4.
Характерна клинична изява са барабанни „Хипократови” пръсти и нокътни промени тип „часовниково стъкло” (clubbing nail) (фиг. 3 и 4), като засягането е симетрично. Установяват се артралгии, резултат на оток на периартикуларната тъкан и вследствие на синовита-еритем, подуване и ограничена подвижност в засегнатите стави, осалгии. Болките са предимно нощни, по дланите и ходилата се установява хиперхидроза 3,4.
Лабораторните тестове за АНА (антинуклеарни антитела) и РФ (ревматоиден фактор) са негативни. Повишава се серумната АФ, поради образуване на субпериостална костна формация. Налице е невъзпалителен състав на ставния аспират — по-малко от 500 клетки/mm3 с лимфо-моноцитно преобладаване3.
Фиг. 3. Нокти тип “часовниково стъкло”
Фиг. 4. Clubbing nail.
Рентгенографски периоститът на дългите тръбести кости се вижда като новообразувание с повдигане (фиг.5). Първоначално се засяга диафизата, впоследствие и метафизата. Измененията са симетрични и двустранни, характерно е задебеление на кортикалния слой4.
Фиг. 5. Рентгенография на дълги тръбести кости
При радиоизотопно изследване на костите е налице дифузно увеличено поглъщане на изотопа в периоста. Назначава се при клинично суспектни пациенти и при нормални рентгенографски образи3.
Хиперурикемия и подагра
Обикновено нивото на хиперурикемията корелира с изявени симптоми на карцинома. Генезата на вторичната подагра е свързана с повишената продукция на млечна киселина, вследствие ускорения метаболизъм на нуклеинови киселини 5.
Синдром „рамо-ръка”(CRPS- complex regional pain syndrom )
Проявява се при синдрома на Pancoast-Tobias и се характеризира с болка и ограничена подвижност на раменна става, резултат на адхезивен капсулит; оток, ”вдървяване” и вазомоторна лабилност в областта на ръката; петниста остеопороза5.
Артропатия тип Jaccoud
Бързоразвиваща се, безболкова, неерозивна и деформираща (пръсти тип „лебедова шия”, ”М”-пръсти или улнарна девиация) артропатия при пациенти с белодробен карцином5.
Паранеопластичен дерматомиозит/полимиозит (ДМ/ПМ)
ДМ при възрастни се асоцира с неоплазми в 6-45% от случаите. Патогенетична роля играе активиране на латентна вирусна инфекция с последващо вкючване на имунни механизми и кръстосана реакция между туморни и мускулни антигени. Клинична изява е налице в ранен стадии на бластогенезата, когато липсват прояви на неоплазма. Обикновено неоплазмата се проявява от няколко месеца до 2 години след установяване на ДМ/ПМ. Клиничното протичане е по типа на класическия ДМ, с проксимална мускулна слабост, типичен кожен обрив, повишени стойности на мускулните ензими, ЕМГ-промени и характерни хистологични данни в биопсия на мускулна тъкан. Развива се предимно след 50-годишна възраст. Възможно е да липсва кожно поражение, като преобладава картината на ПМ или миопатия. Наблюдава се остро и подостро протичане. Състоянието на болните с паранеопластичен ДМ/ПМ обичайно се подобрява след радикалното отстраняване на тумора и се влошава при рецидив. Характерна е резистентност към провежданата терапия с КС и цитостатици, ниско ниво на АНА и липса на антитрансферсинтетазните РНК-антитела, характерни за ДМ/ПМ6,8.
Установено е, че при болните с ДМ съществува по-висок риск от карциноми в сравнение с болните с ПМ (6-45%). Засягат се по-често жени след 50-годишна възраст. При анализ на болни с паранеопластичен ДМ в българската популация при 25% от случаите се диагностицира белодробен карцином (Л. Дурмишев). Най-често асоциираните с паранеопластичен ДМ типове белодробен карцином са дребноклетъчен и плоскоклетъчен6. Диагнозата ДМ е поставена въз основа на диагностичните критерии на Вohan&Peter, като развитието на миозит често предхожда диагностицирането на тумора с няколко месеца. Установяване на ДМ след 50-годишна възраст налага скриниране на пациентите за неоплазма6.
Паранеопластична склеродермия (СД), ”карциноидна склеродерма” или псевдосклеродермични синдроми
Съществуват няколко варианта на паранеопластична СД. Първият се изявява с поражение на периартикуларната тъкан (фиброзити, индуративни изменения, контрактури). Морфологично се представя с фибробластна пролиферация. Вторият вариант практически не се отличава от системната СД. Третият (псевдосклеродермичен) е без свойстнените прояви на системна СД с наличие на сходна обща симптоматика в резултат на общите метаболитни нарушения: нарастваща слабост, полиартралгии, миалгии, невротрофични изменения и др. При първите два варианта са предполага прекръстосване на ПГ-механизми на заболяванията7,8.
Диапазонът на паранеопластичните ревматологични прояви при БК е широк, но с най-голяма честота и клинична значимост са вторичната ХОА и М/ПМ. Идентификацията на ПС с неговата строга и ексклузивна асоциация с малигнените болести е сложна, но има решаващо значение за определяне на терапевтичната тактика и прогноза за пациента.
Литература:
- Национален раков регистър 2011, том XX; www.sbaloncology.bg/bg/bulgarian-cancer-registry.html
- World Health Organization (WHO) Media Centre February 2012 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/
- Dickinson C.J. The etiology of clubbing and hypertrophic osteoarthropathy.Eur.J.Clin. Invest.1993;23:330-338
- Рашков Р., Тест по клиничен случай, Med Info специализирано списание,2009; 17-18
- Sterling G., Rheumathology secrets, Hanley&Belfus, INC, Philadelphia, USA, 1997; 422-429
- Kalinova D., D. Marinova, R. Rashkov et al. Lung cancer-associated paraneoplastic Dermatomyositis-case reports, Rheumatology J., 2012;49-54
- Patel A.M., G.D. Davilia, G.S. Peters, Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer. Mayo Clin.Proc.,1993; 63:278-287
- Насоновой В .А., Н. В. Бунчука, Ревматические болезни, Москва, ”Медицина”, 1997; 454-458; 490-493