През последните пет години лекарствената антитуморна терапия при недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК) експлицира няколко нови фундаментални парадигми. През 2008 г. G. Scagliotti et al. дефинираха принципа на хистология-базирания терапевтичен подход, според който неплоскоклетъчният НДКБК притежава специфична метаболитна/ензимна активност, която може да бъде индивидуален таргет за антитуморна терапия1. Оттогава хистологията на НДКБК се приема за потенциален предиктор за изхода от системното антитуморно лечение. Молекулярната основа на това явление е спецификата в туморното съдържание на ензима тимидилат-синтетаза (TS): високата му експресия достоверно корелира с по-къса обща преживяемост и е по-изразена при белодробен аденокарцином. Така се дефинира категорията неплоскоклетъчен белодробен карцином (НПКБК), подходяща за лечебно третиране с химиотерапевтични агенти от групата на антиметаболити на TS (pemetrexed, S-1)2.
Втората фундаментална парадигма се формира от сферата на геномика/протеомика: мутации на специфични туморни гени от НДКБК и експресията на съответните им протеини модифицират биологията на туморната клетка чрез ефекти във вътреклетъчните низходящи сигнални пътища (downstream signal pathway). Оказва се, че различните хистологични подтипове на НДКБК притежават специфичен генетичен профил, който модифицира ефекта на таргетната антитуморна терапия. По данни на Консорциума за мутации на белодробен карцином генетични аберации се откриват в 54% от изследваните аденокарциноми, класифицирайки се по честота в следната последователност: мутации на гена на Kirsten-сарком при плъх (KRAS) – 23%, мутации на гена на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) – 18%, пренареждания в гена на киназата на анапластичния лимфом (ALK) – 9%, мутации в гена на каталитичната субединица на фосфатидил-инозитол-3-киназата (PIK3CA) – 2%, гена на вирусния B-хомолог на v-raf мишия сарком (BRAF) – 2% и други3. Визираните генетични промени коренно преустройват метаболизма на туморната клетка, пренасочвайки я към пролиферация, преживяемост, ангиогенеза, метастазиране и ниска степен на апоптоза; от друга страна обаче, те формират протеинови прицели за таргетни лекарствени молекули с многократно по-висока чувствителност и последваща терапевтична ефективност в сравнение с клетки без генетични аберации. Така генетичните мутации при НПКБК се оказват “ахилесова пета” на туморните клетки, а клиничното им идентифициране оформя групата на т.нар. предиктивни маркери за избор на таргетна терапия. Засега се препоръчва валидираните предиктивни маркери (EGFR и ALK) да се изследват само при НПКБК (аденокарцином и голямоклетъчен карцином) в авансирал стадий (стадий IIIB/IV)4.
Клетъчни сигнални пътища и модели за инхибиране на сигнални трансдукции
Сигналните пътища на EGFR и неговите активиращи мутации са показани съответно на Фиг. 1 и Фиг. 2. Засега те са най-използваният предиктивен маркер в медицинската онкология за лечение с тирозин-киназни EGFR-инхибитори (gefitinib, erlotinib). Около 60% от аденокарциномите показват придобита резистентност в хода на таргетна терапия с EGFR-тирозин-киназни инхибитори5.
Фиг. 1. Вътреклетъчни низходящи сигнални пътища на EGFR (по Rowinski EK, et al. Annu Rev Med 2004; 55: 433)
Фиг. 2. Активиращи EGFR-мутации в късото рамо на хромозома 7 (7p12) (по Sequist LV, el al.,
J Clin Oncol 2007; 25 (5): 587-595)
ALK-пренареждането се идентифицира като транслокация в регион 21 на хромозома 2 (2p21) и се изследва за предиктивен маркер чрез метода на флуоресцентна in situ хибридизация (FISH) (Фиг. 3).
Фиг. 3. ALK-пренареждане в регион 21 на хромозома 2 (Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4247-4253)
Медикаментозното блокиране на тирозин-киназния рецептор за ALK инхибира синтеза на т. нар. ALK-фюжън-протеин, отговорен за активиране на два низходящи сигнални пътя – PI3K и RAS (Фиг. 4).
Фиг. 4. Механизъм на таргетно действие на ALK-инхибитори (по Novartis Oncology 2013)
Ангиогенезните сигнални пътища се активират екстрацелуларно от хипоксия-индуцирания фактор (HIF), растежен фактор, освобождаван от тромбоцитите (PDGF) и от групата на съдовоендотелните растежни фактори (VEGF 1, 2 и 3). Каскадната трансдукция резултира в интензивна туморна ангиогенеза, лимфогенеза, клетъчно преживяване, продукция на простагландини и азотен окис (NO) (Фиг. 5). Медикаментозната ангиогенезна инхибиция се осъществява под форма на моноклонални антитела (bevacizumab, ramucirumab, aflibercept) или като интрацелуларни тирозин-киназни инхибитори (sunitinib, pazopanib, sorafenib, axitinib, regorafenib, sediranib и др.). По правило НПКБК са богато васкуларизирани и периферно разполагащи се тумори, поради което могат да бъдат третирани с антиангиогенезна таргетна терапия.
Фиг. 5. Механизъм на действие на ангиогенезни сигнални пътища и антиангиогенезни агенти (по Nazer B, et al. Circulation 2011; 124 (15): 1687-1691)
Съвременни стандарти за системна терапия на авансирал недребноклетъчен белодробен карцином
Новите парадигми за хистология-базиран и геномика/протеомика-базиран подход промениха физиономията на терапевтичните режими при НДКБК в стадий IIIB/IV. Днес се предпочита белодробният аденокарцином да се разглежда като отделна карциномна болест и да се третира персонализирано според наличието или отсъствието на специфични предиктивни биомаркери.
Химиотерапия при неплоскоклетъчен белодробен карцином. Съвременните стандарти за първа линия почиват на регистрационно проучване, сравняващо конвенционалния цитотоксичен дублет cisplatin/gemcitabine с TS-инхибитора pemetrexed, комбиниран с cisplatin.1 При НПКБК комбинацията постига достоверно по-продължителна обща преживяемост – 13.2 срещу 11.2 месеца, докато при плоскоклетъчна хистология режимът cisplatin/gemcitabine утвърждава терапевтичното си превъзходство – 12.1 срещу 10.2 месеца (фиг. 6).
Фиг. 6. Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост при неплоскоклетъчен и плоскоклетъчен карцином, сравнително третиран с cisplatin/pemetrexed спрямо cisplatin/gemcitabine1
За втора линия монотерапията с pemetrexed е сравнена със стандартния цитостатик docetaxel във фаза III, проспективно, рандомизирано проучване JMEI6. При неплоскоклетъчна хистология TS-инхибиторът достоверно удължава общата преживяемост – 9.3 срещу 8.0 месеца, докато при плоскоклетъчен карцином docetaxel потвърждава превъзходство – 7.4 срещу 6.2 месеца.
Таргетна терапия при неплоскоклетъчен белодробен карцином. Изборът на таргетни агенти се предопределя от дефинирането на биологични подтипове. Засега липсва окончателна молекулярно-патологична класификация, но първи опити са публикувани за главните подтипове, свързани с мутации на KRAS, EGFR и ALK (Табл. 1)7.
Под-тип |
Описание |
Сигнален път |
Потенциална терапия |
Хистологичен подтип |
Доказател-ственост |
1.1 | EGFR-активиращи мутации | EGFR | TKIs и химиотерапия | Аденокарцином | Висока |
1.2 | EGFR-резистентни мутации, вкл. T790M | EGFR | Двоен EGFR/HER2 TKI, c-MET-инхибитор ± 1-ва или 2-ра генерация EGFR TKIs, Hsp90-инхибитори, двойни MET/VEGFR2-инхибитори, Chk1-инхибитори | Аденокарцином | Висока |
1.3 | Свръхстратегично протеомно описание | EGFR | TKIs и bevacizumab | Аденокарцином | Висока |
2.1 | K-ras-мутации | K-ras | Двойни MAPK & AKT/PI3K-инхибитори, Hsp90-инхибитори | Аденокарцином | Висока |
3.1 | EML4-ALK-мутации | EML4-ALK | ALK-инхибитори, Hsp90-инхибитори | Аденокарцином | Висока |
Табл. 1. Класифициране на главните молекулярни подтипове на белодробния аденокарцином според геномика, сигнални пътища и потенциална терапия (по West L, et al.7).
Първото регистрационно проучване за първа линия анти-EGFR таргетна терапия сравнява тирозин-киназния инхибитор gefitinib с конвенционалния цитотоксичен дублет carboplatin/paclitaxel.8 Пациентите с активиращи EGFR-мутации показват достоверно удължаване на преживяемостта без прогресия – 9.5 срещу 6.3 месеца, докато при тумори “див тип” химиотерапевтичната комбинация е по-ефективна (Фиг. 7).
Фиг. 7. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия при неплоскоклетъчен и плоскоклетъчен карцином, сравнително третиран gefitinib спрямо carboplatin/paclitaxel8
Друг анти-EGFR агент erlotinib e проучен в сравнително изпитване EURTAC спрямо стандартните за първа линия химиотерапевтични режими carboplatin/docetaxel или carboplatin/gemcitabine9. При тумори с активиращи EGFR-мутации erlotinib достоверно удължава преживяемостта без прогресия – 9.7 срещу 5.2 месеца (Фиг. 8). И двата тирозин-киназни инхибитора демонстрират превъзходен профил на безопасност, снижавайки достоверно относителния дял на такива странични ефекти като неутропения, анемия, гадене и повръщане8,9.
Фиг. 8. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия при неплоскоклетъчен и плоскоклетъчен карцином, сравнително третиран с erlotinin спрямо cisplatin-базирани дублети9
Регистрационното проучване LUX-Lung 3 сравнява на първа линия EGFR-инхибитора afatinib спрямо стандартния за белодробен аденокарцином химиотерапевтичен дублет cisplatin/pemetrexed10. Кривите на преживяемост без прогресия демонстрират достоверно превъзходство на тирозин-киназния инхибитор при тумори с активиращи EGFR-мутации – 11.1 срещу 6.9 месеца (Фиг. 9).
Фиг. 9. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия при белодробен аденокарцином, сравнително третиран с afatinib спрямо cisplatin/pemetrexed10
ALK-инхибиторът crizotinib e проучен на втора линия във фаза III, проспективно, рандомизирано проучване PROFIL 1007, сравняващо го със стандартните docetaxel или pemetrexed11. При тумори с ALK-пренареждане таргетният агент достоверно удължава преживяемостта без прогресия – 7.7 срещу 3.0 месеца (Фиг. 10).
Фиг. 10. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия при белодробен аденокарцином, сравнително третиран с crizotinib спрямо docetaxel или pemetrexed11
Антиангиогенезна терапия при неплоскоклетъчен белодробен карцином. Няколко фаза III, проспективни, рандомизирани проучвания изследват терапевтичната ефективност на моноклоналното анти-VEGFR-антитяло bevacizumab12. В изпитване Е4599 добавянето на bevacizumab към стандартна първа линия химиотерапия carboplatin/paclitaxel достоверно удължава общата преживяемост – 12.5 срещу 10.2 месеца (Фиг. 11). Проучването PointBreak доказва превъзходство на поддържаща комбинирана терапия, в която към bevacizumab се добавя pemetrexed, постигайки достоверно удължаване на преживяемостта без прогресия – 8.6 срещу 6.9 месеца13. Това изпитване утвърждава парадигмите за очакваната ефективност на антифолатна и антиангиогенезна терапия (Фиг. 12).
Фиг. 11. Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост при неплоскоклетъчен белодробен карцином, сравнително третиран с добавяне на bevacizumab към carboplatin/pemetrexed12
Фиг. 12. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия при неплоскоклетъчен белодробен карцином, сравнително третиран с поддържаща комбинация bevacizumab плюс pemetrexed13
Заключение
Системната антитуморна терапия при авансирал недребноклетъчен белодробен карцином (стадий IIIB/IV) е хистология и геномика/протеомика базирана и се избира въз основа на предиктивни маркери: неплоскоклетъчна хистология, активиращи EGFR-мутации и ALK-пренареждане.
Първа и втора линия системна терапия с EGFR-тирозин-киназни или ALK-инхибитори и добавянето на антиангиогенезни агенти към начално и/или поддържащо лечение достоверно превъзхожда терапевтичната ефективност и токсичния профил на конвенционалната химиотерапия и е предпочитан медикоонкологичен подход.
Литература
- Scagliotti GV, P. Parikh, J. von Pawel, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (21): 3543-3551
- Nakagawa Y, Shimizu T, Takahashi N, et al. Impact of thymidylate synthase protein expression on efficacy of chemotherapy in advanced lung cancer patients. Mol Clin Oncol 2013; 1 (3): 411-417
- Kris MG, Johnson BE, Kwiatkowski DJ, et al. Identification of driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI’s Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). J Clin Oncol 2011; 29: (Suppl; Abstr CRA7506)
- Георгиева М., Д. Тончева. Генетични прогностични и предиктивни маркери при недребноклетъчен белодробен карцином. В: Поведение при белодробен карцином, версия 2.2013. Национален експертен борд МОРЕ 2013. Под редакцията на Д. Калев. Арт Трейсър ООД, Варна, 2014; стр. 72-76. Достъпно в: www.more-conference.com/doc08.php
- Hayes TK, Der CJ. Mutant and wild-type Ras: Co-conspirators in Cancer. Cancer Discovery 2013; 3: 24-26
- Peterson P, Fossella K, Gatzemeier F, et al. Is pemetrexed more effective in adenocarcinoma and large cell lung cancer than in squamous cell carcinoma? A retrospective analysis of a phase III trial of pemetrexed vs docetaxel in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007; 2(8): Supplement 4
- West L, Vidwans SJ, Campbell NP, et al. A novel classification of lung cancer into molecular subtypes. PLoS ONE 2012; 7 (2): e31906. doi: 10.1371/journal.pone.0031906
- Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361 (10): 947-957
- Rosell L, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13 (3): 239-246
- 10. Sequist LV, Yang J C-H, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 3013; 31 (27): 3327-3334
- Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368 (25): 2385-2394.
- Sandler A, Yi J, Dahlberg S, et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group Study E4599 of bevacizumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5 (9): 1416-1423
- Patel JD, Socinski MA, Garon EB, et al. PointBreak: A randomized phase III study of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIb or IV nonsquamous non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; doi: 10.1200/JCO.2012.47.9626