Препоръки за диагноза и лечение на белодробен карцином
Наталия Чилингирова
Данаил Дамянов
Наталия Чилингирова, дм, доцент, Медицински Университет Плевен, УСБАЛ по онкология, София
Данаил Дамянов, д-р, УСБАЛ по онкология, София
Кореспонденция: Наталия Чилингирова, Медицински Университет Плевен, ул. „Свети Климент Охридски“ 1, 5803 Плевен
УСБАЛО – София, ул. Пловдивско поле № 6, 1756 София
имейл: tschilingirova@gmail.com
Лечението на белодробния карцином (БК) е терапевтично предизвикателство поради все още високата смъртност и незадоволителните терапевтични резултати. Около 70 % от пациентите все още се диагностицират в напреднал (III, IV) стадий на болестта, което неминуемо извежда ключовата роля на лекарственото лечение като терапевтичен подход на избор1. Докато преди 10 години средната преживяемост на пациент с метастатичен недребноклетъчен БК е около година, то днес с наличните иновативни терапии бихме могли да се похвалим с напредък. Опитите на съвременната медицина да се подобри прогнозата доведоха не само до по-добро разбиране на етиологията му, но и на подлежащите генетични и имунологични механизми за развитие и резистентност към лечение на всеки отделен тумор. Логично в терапевтичен аспект редом с конвенционалната химиотерапия и таргетна такава, все по-голямо внимание се обръща на ролята на имунотерапията (ИТ) в лечението на БК. ИТ може да се дефинира като широк клас терапевтични подходи, целящи да повишат имуно-медиираното унищожаване на туморните клетки и сега се приема като трети вид лекарствено лечение в терапията на БК след химио- и таргетната терапия. В исторически аспект се е приемало, че ИТ има минимален ефект при БК, в резултат на което се наложило схващането, че БК е неимуногенен2. Подобна теза обаче бива опровергана преди няколко години, когато на базата на многоцентрови рандомизирани проучвания и продължили дълго преди това научни разработки се доказва, че ИТ всъщност има важно място в лечението на БК и би могла да промени терапевтичните възможности и перспективи.
Именно затова в последните години ИТ се развива като обещаващ терапевтичен подход в лечението на БК (в частност и с потенциални ползи за претретирани пациенти) и като област на научни изследвания. Има различни начини да се активира имунната система и те се класифицират в следните категории: модификатори на биологичния отговор (това са цитокини, колонии стимулиращи фактори), моноклонални антитела, ваксини и клетъчна имунотерапия (дендритни клетки (DC), NK- клетки, Т-клетки).
Anti-CTLA-4. Моноклоналните антитела срещу CTLA-4 пречат на връзката между CTLA-4 и неговите лиганди (CD80/CD86), в резултат на което се блокира сигнала за инхибиране от CTLA-4 и последващото увеличаване на активацията и пролиферацията на туморно специфичните Т-клетки, което позволява да се осъществи ефективен имунен отговор срещу тумора3. С този механизъм на действие на база на няколко клинични проучвания ipilimumab е одобрен за лечението на меланома4, а в последствие и за БК.
Anti-PD-1 и anti-PD-L1. PD-1 (programmed death receptor 1) е рецептор на повърхността на Т-клетките, част от B7-CD28, експресиран на T клетки, B клетки, NK клетки, активирани моноцити и дендритни клетки. Ролята на PD-1 е да ограничи автоимунитета, като съинхибира контролните пунктове, експресирани върху Т клетките и други имунни клетки, включително тумор инфилтриращи лимфоцити5. Има два лиганда: PD-L1/B7-H1 (programmed death receptor ligand 1) и PD-L2/B7-DC (programmed death receptor ligand 2)6.
Имунотерапия при недребноклетъчния белодробен карцином
На база на наличните научни и данни от клиничната практика към момента биха могли да се оформят няколко приложения за имунотерапия при недребноклетъчния белодробен карцином (НДРБД):
Имунотерапия във втора линия на лечение. Имунотерапията демонстрира сигнификантна полза по отношение на общата преживяемост при авансиралия НДРБД. Инхибирането на PD-1 оста първоначално показва успехи при претретирани пациенти с напреднал БК, както и при меланома, и реално постави началото на ерата на имунотерапията в това онкологично направление. Бива одобрен nivolumab и pembrolizumab като втора линия на терапия при авансирал и метастатичен БК. Чекпойнт инхибиторите доказват значими ползи и терапевтично предимство в сравнение с крайъгълния камък на лечение до онзи момент във втора линия, а именнo docetaxel. От 2016 те са общодостъпни за ежедневната клинична практика (nivolumab, pemprolizumab), в последствие и atezolizumab. По-добрият отговор на лечение при тежко претретирани пациенти, който демонстрират изнесените първоначално данни за ИТ при група пациенти с НДРБД на редица научни събития през 2012 и 2013 година, логично повдигат въпроса за ползата от този терапевтичен подход в първа линия на лечение.
Имунотерапия в първа линия на лечение. Pembrolizumab доказва значителна полза при пациенти с НДРБД и висока PD-L1 експресия (> 50%), като резултатите са изнесени в проучването KEYNOTE-024, където pemprolizumab е сравнен спрямо одобрения за дадената хистология платина базиран режим при пациенти с висока PD-L1 експресия и без данни за активиращи EGFR мутации или ALK пренареждане. Към юли 2017 при средно проследяване на пациентите от 25.2 месеца, 73 пациенти в рамото с pembrolizumab и 96 рамото с химиотерапия са починали. Средната OS е 30 месеца (95% CI) при pembrolizumab и 14.2 месеца (95% CI, 9.8 до 19.0 месеца) при химиотерапията (HR, 0.63; 95% CI, 0.47 до 0.86). 82 пациенти от рамото с химиотерапия преминават в това с pembrolizumab. Като се вземе предвид и това, че HR за OS за pembrolizumab спрямо химиотерапия е 0.49 (95% CI, 0.34 до 0.69). Свързани с лечението странични реакции от 3 до 5 степен са по-редки в рамото с pembrolizumab, сравнено със стандартната химиотерапия (31.2% спрямо 53.3% респективно)7. Резултатите на проучването по всички първични и вторични цели практически променят подхода на лечение при така селектираната група от пациенти с авансирал или метастатичен БК.
Комбинирани режими. Комбинацията на имуно-химио-терапия е супериорна спрямо химиотерапия, независимо от нивото на PD-L1 експресия. Резултатите са от проучването KEYNOTE-189 – първа линия комбинация carboplatin-pemetrexed със или без pembrolizumab при пациенти, негативни за EGFR и ALK, неплоскоклетъчен НДРБД, незевисимо от експресията на PD-L1. Към септември 2018 при средно време на проследяване на пациентите от 23.1 месеца, актуалната средна OS (95% CI) е 22.0 (19.5 до 25.2) месеца в рамото на комбенация с pembrolizumab спрямо 10.7 (8.7 до 13.6) месеца в рамото с комбинация на химиотерапия и плацебо (HR, 0.56; 95% CI, 0.45 до 0.70). Средната (95% CI) PFS е 9.0 (8.1 до 9.9) месеца и 4.9 (4.7 до 5.5) месеца респективно (HR, 0.48; 95% CI, 0.40 до 0.58). Ползи за OS и PFS в рамото с pembrolizumab са наблюдавани независимо от PD-L1 експресията или наличието на чернодробни или мозъчни метастази. Честотата на странични ефекти степен 3-5 е сходна в двете рамена – комбинация с pembrolizumab (71.9%) и в рамото с плацебо (66.8%)8.Супериорни са резултатите на комбинацията carboplatin-taxane със или без pembrolizumab при авансирал плоскоклетъчен НДРБД, незaвисимо от експресията на PD-L1 (KEYNOTE-407). Тези проучвания демонстрират сигнификантно подобрение в свободната от прогресия преживяемост (PFS), общата преживяемост (OS), степента на отговор при комбинацията на химио- и имунотерапия при сравнително малко увеличение на общата токсичност на проведеното лечение. Логично остава дискутабилен въпросът дали пациенти с висока PD-L1 експресия могат да започнат с комбинация имуно-химиотерапия или само имунотерапия. Аналогично IMpower130 също показва сигнификантно клинично подобрение в OS и в PFS за комбинацията atezolizumab с chemotherapy спрямо само химиотерапия в първа линия на лечение за пациенти в IV клиничен стадий неплоскоклетъчен НДРБД и без активиращи EGFR мутации или ALK пренареждане9. Комбинираните режими определено се налагат като подход и насочват вниманието и към други, дори тройни комбинации – напр. проучването IMpower150, което утвърждава приложението на atezolizumab bevacizumab palitaxel carboplatin в първа линия на лечение на пациенти с неплоскоклетъчен НДРБД, където отново е отчетено подобрение в преживяемостта при приложението на тройната комбинация10.
Консолидираща терапия. Консолидиращата терапия с durvalumab сигнификантно подобрява преживяемостта и дефинира нов стандарт за терапевтичен подход при пациенти в III стадий нерезектабилен НДРБД след отчетен ефект от проведената химио-лъчетерапия. В проучването PACIFIC пациенти в нерезектабилен III стадий НДРБД, независимо от PD-L1 експресията, получават durvalumab или плацебо на всеки 2 седмици, ако нямат прогресия след приключването на химиолъчетерапията. Консолидиращата терапия с durvalumab първоначално получава одобрение от FDA поради подобрената PFS; а по-късно са изнесени и данни за подобрение в OS без значително нарушаване на качеството на живота. Средната PFS при приложението на Durvalumab е 17.2 месеца, сравнена с 5.6 месеца в рамото с плацебо (HR за прогресия на заболяването или смърт 0.51; 95% CI, 0.41 до 0.63). Средното време до поява на далечни метастази или смърт е 28.3 месеца в рамото с durvalumab спрямо 16.2 месеца в това с плацебо (HR 0.53; 95% CI, 0.41 to 0.68)11.
Имунотерапията при дребноклетъчния белодробен карцином
Обратно на бързо променящите се терапевтични алгоритми при НДРБД, където въвеждането на таргетните и имунотерапии промени коренно лечебния подход, при дребноклетъчния карцином (ДРБД) не се наблюдаваха дълги години промени в терапевтичен план. В следствие на провала на много потенциални молекули (като инхибитори на VEGF, IGFR, mTOR, EGFR, HGF и P53 ваксина) в клинични проучвания да докажат ефект спрямо стандартните терапии, ДРБД дълго се приема като предизвикателство за клиницисти и изследователи и сфера на непосрещнати терапевтични нужди12, 13.
ДРБД е агресивен тумор, който представлява около 15% от случаите на БК. Бързият растеж на тумора в комбинация с възможността да метастазира рано в хода на заболяването и навсякъде (най-често в черен дроб, мозък, кости) допринася за високата смъртност, което от своя страна го прави най-смъртоносният субтип рак на белия дроб. Най-често се свързва с тютюнопушенето (особено дългогодишни пушачи с над 30 пакетогодини) и практически е рядкост да бъде диагностициран при непушачи14; по тази причина нерядко се поставя под съмнение тази хистология при непушачи15. Трансформация на НДРБД в ДРБД е наблюдавана при пациенти непушачи с активиращи EGFR мутации и отчетена в хода на лечението EGFR тирозинкиназна резистентност16. Най-често използваната класификация за стадиране на ДРБД е на VALG (Veterans Administration Lung Study Group), която разделя пациентите в две категории: ограничен стадий (limited stage – LS), който се ограничава в един хемиторакс или едно поле на облъчване, и съответно стадий на разпространение (extensive stage – ES), което се разпростира извън хемиторакса.
Без лечение ES ДРБД, който обичайно представлява около две трети от всички случаи, може да доведе до фатален край в рамките на два до четири месеца17. С комбинирана химиотерапия отговорът на лечение е много добър, но за съжаление краткострочен с явен тласък на заболяването и лоша средна обща преживямост (OS)18. Настоящите терапевтични подходи включват химиотерапия, лъчетерапя за LS и само химиотерпия при ES по утвърдени стандартни режими19. Стандарт за първа линия терапия на ES- ДРБД е платина базиран режим (cisplatin-etoposide, cisplatin-irinotecan или cisplatin-topotecan) с или без лъчетерапия.
Пациентите с ДРБД допълнително се класифицират спрямо отговора към първа линия платина базирана терапия, което е от особена важност при ES, защото прогнозата е по-лоша. Свободният от прогресия интервал на чувствителните към платина пациенти надминава 90 дни след завършване на терапията с платинов дублет, резистентните съответно прогресират в рамките на 90 дни от завършване на терапията, а при рефрактерно заболяване или не отговоря на лечението, или се наблюдава тласък на заболяването в рамките на 45 дни от приключването на лечението в свободния от терапия интервал. Практическата стойност на тази класификация е корелацията на чувствителността към платина или съответно липсата на такава, която корелира с прогнозата и дава насоки за последващите терапевтични възможности; колкото по-дълъг е свободният от терапия интервал, толкова по-голяма е вероятността от повторен отговор към платина. За платина чувствителния ДРБД степента на отговор към втора линия с topotecan е 14% до 38%, докато отговорът към topotecan при резистентен или рефрактеран ДРБД (рДРБД) е 2% до 8%, което прави рДРБД терапевтично предизвикателство20.
До момента ДРБД се класифицираше като Orphan Disease на база на честотата на разпространение, на факта, че терапевтичните подходи не се бяха променяли последните 30 години, а през последните 20 години не са одобрявани нови медикаменти или терапевтични алгоритми, като единствената одобрена за периода втора линия терапия остава topotecan. Дълги години никое проучване не можа да отчете резултати спрямо стандарта в лечението на напредналия extensive-stage ДРБД (cisplatin или carboplatin плюс etoposide).
Проучването IMpower 133 е първото фаза III проучване, което демонстрира сигнификантна полза за OS от комбинацията atezolizumab и carboplatin-etoposide (при средно време на проследяване от 22.9 месеца, средна OS – 12.3 месеца за пациенти в рамото с atezolizumab и 10.3 месеца за плацебо групата (HR, 0.76; 95% CI, 0.60-0.95; P = .0154), което на практика дефинира нов стандарт за първа линия на лечение при ЕС ДРБД. На базата на тези резултати комбинацията Атезолизумаб (1200mg) +Карбоплатин (AUC5)+ Етопозид (1000 mg/м2 ), последвана от поддържаща терапия с атезолизумаб (1200 mg), е одобрена в България за I-ва линия на терапия при пациенти с екстензивен стадий на ДРБД. Това е първата ИТ, която се прилага при тези бол-ни в България и има потенциала да се превърне в стандарт при лечението на ЕС-ДРБД 21, 22
Междувременно проучването CASPIAN също демонстрира сходни резултати на durvalumab в комбинация с cisplatin или carboplatin и etoposide за същата индикация. Durvalumab плюс platinum-etoposide се асоциира със значимо подобрение на OS, HR 0.73 (95% CI 0.59-0.91; p=0.0047]); средна OS е 13 месеца (95% CI 11.5-14.8) в рамото с durvalumab плюс platinum-etoposide срещу 10.3 месеца (9.3-11.2) в рамото с platinum-etoposide при 34% (26.9-41.0) спрямо 25% (18.4-31.6) от пациентите живи на 18-и месец.23
Окончателните резултати от това клинично изпитване се очакват по- късно тази година. При всички случаи ИТ остава единственият нов подход от много години насам, интегриран в лечението на напредналия ДРБД. Нейното приложение в ежедневната клинична практика несъмнено ще доведе до по- добри лечебни резултати и по- големи клинични ползи.
Обръща се внимание обаче на малката полза за общата преживяемост на всички гореизброени режими (около 2 месеца в сравнение с химиотерапия), като реалната клинична полза е при група от пациентите. При всички случаи обаче ИТ остава единственият нов подход от много години насам, интегриран в лечението на напредналия ДРБД23.
Накратко предизвикателството пред ИТ в лечението на ДРБД, особено при платина резистентен или рДРБД се дължи на изключително бързата прогресия на заболяването, а при ИТ е необходимо време, за да има ефективен отговор на лечението. От значение е и фактът, че пациенти на лечение с чекпойнт инхибитори може да са с повишен риск от развитие на животозастрашаващи имуномедиирани странични реакции, тъй като различни паранеопластични имуномедиирани синдроми (като енцефалит и миастетия гравис напр.) се асоциират по принцип с ДРБД21.
Бидейки неглижиран в много отношения, както и по-малко изследван и с по-малко лечебни възможности, ДРБД затвърждава своята позиция като терапевтично и научно предизвикателство, поради лошата и изключително ниска 5-годишна преживяемост при висока смъртност от заболяването. Именно затова дълги години за новости в лечението на ДРБД не можеше да се говори. Терапевтичните схеми, останали почти непроменени в годините, се използваха рутинно. Затова беше логичен ход пробивът, който направи имунотерапията да бъде застъпен и в терапията на ДРБД. Подобрение в преживяемостта и отговора към лечение би отразило реален прогрес в лечението на ДРБД за последните десетилетия и по всичко личи, че ИТ дава своя принос в това направление, като за първи път от години се отчита пробив с ново терепевтично направление.
Значение на предиктивните маркери
Навлизането на ИТ утвърди безпрецедентни за реалната клинична практика похвати, но все още остава нуждата от биомеркери за точна преценка на клиничния отговор. Въпреки, че определени маркери вече са валидирани за потенциалната полза от лечение (PD-L1, mismatch repair, микросателитна нестабилност (MSI)), то други все още се обсъждат предвид нуждата от ясни предиктори за отговор и резистентност към терапията: мутационен индекс, полимеразни мутации, ракови неоантигени, тумор инфилтриращи лимфоцити, транскрипционни сигнатури за имунен отговор, маркери за резистентност, както и микробиома. Трудно да се определи универсален такъв, който да отговори на всички кретерии, по-скоро съвкупността от изследване на няколко маркера би имала най-голяма стойност за отговор към терапията. Важно е да се отбележи, че при пациенти с активиращи мутации или ALK пренареждане препоръчителният избор на първа линия терапия е таргетната, като внимателно се мониторира терапевтичния отговор.
Имуномедиирани нежелани реакции (имНЛР)
Нов тип терапия дефинира нова група странични ефекти. Петдесет и повече процента от пациентите, лекувани с чекпойнт инхибитори, имат определени нежелани реакции от обрив или локално възпаление до тежки такива като диабет тип 1, тиреоидити и кардиологични проблеми. Докато честотата на странични реакции е голяма, тежестта им варира, като само малък процент от пациентите реално имат сериозни и животозастрашаващи такива. имНЛР зависят от таргетирания сигнален път24, 25. При checkpoint инхибиторите при част от пациентите първоначално се наблюдава прогресия на заболяването в образните изследвания съгласно Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), след което отговор към терапията (наблюдавано в проучванията с меланом)26, което извежда използването и на модифициран RECIST. По отношение на токсичността се наблюдават най-често диария, колит, хипофизарна дисфункция – реакции, свързани с инхибирането на CTLA-4 27.
Послание за практиката
Имайки предвид прогреса на имунотерапията през последните години, очакванията са този терапевтичен подход да продължи да се развива и да изследва своите възможности не само при авансиралия и метастатичен ДРБД и НДРБД, но и в по-ранните стадии на заболяването, както и в различни режими на комбинация, където трябва да се търси златната среда между ползата и качеството на живот на пациента и токсичността от приложеното лечение. Бъдещето ще покаже реалния принос на имунотерапията за онкологичната практика.
Литература:
1. ValerianovaZ, Atanasov T, Vukov M, Cancer Incidencein Bulgaria, 2014 & 2015, Volume XXV 2017
2. Holt GE, Podack ER, Raez LE. Immunotherapy as a strategy for the treatment of non-small-cell lung cancer. Therapy 2011; 8:43-54.
3. Pentcheva-Hoang T, Corse E, Allison JP. Negative regulators of T-cell activation: potential targets for therapeutic intervention in cancer, autoimmune disease, and persistent infections. Immunol Rev 2009; 229:67-87.
4. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363:711-23.
5. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012; 24:207-12.
6. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 2002; 8:793-800.
7. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol, 2019 Mar 1;37(7):537-546. doi: 10.1200/JCO.18.00149
8. Shirish Gadgeel; Delvys Rodríguez-Abreu; Giovanna Speranza et al Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell LungCancer
9. West H, McCleod M, Hussein M et al, Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):924-937.
10. Mark A. Socinski, Robert M. Jotte Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC N Engl J Med 2018; 378:2288-2301
11. Scott J. Antonia, M.D., Ph.D., Augusto Villegas Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC N Engl J Med 2018; 379:2342-2350
12. Khanna P, Blais N, Gaudreau PO, and Corrales-Rodriguez L (2017). Immunotherapy Comes of Age in Lung Cancer. Clin Lung Cancer 18(1), 13–22.
13 Mamdani H, Induru R, and Jalal SI (2015). Novel therapies in small cell lungcancer. Transl Lung Cancer Res 4(5), 533–544
14. Pokharel K, Gilbar P, and Sorour N (2015). Case Report: Small-cell lung cancer in a young, female, never-smoker. Lung Cancer Manage 4(4), 159–162.
15. Casciato DA and Territo MC (2009). Manual of Clinical Oncology. Lippincott Williams & Wilkins; 2009 [Medical - 794 pages].
16. Oser MG, Niederst MJ, Sequist LV, and Engelman JA (2015). Transformation from non-small-cell lung cancer to small-cell lung cancer: molecular drivers and cells of origin. Lancet Oncol 16(4), e165–e172.
17. Pelayo Alvarez M, Gallego Rubio O, Bonfill Cosp X, and Agra Varela Y (2009). Chemotherapy versus best supportive care for extensive small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4)CD001990.
18. Simos D, Sajjady G, Sergi M, Liew MS, Califano R, Ho C, Leighl N, White S, Summers Y, and Petrcich W, et al (2014). Third-line chemotherapy in small-cell lung cancer: an international analysis. Clin Lung Cancer 15(2), 110–118.
19. Allen J and Jahanzeb M (2008). Extensive-stage small-cell lung cancer: evolution of systemic therapy and future directions. Clin Lung Cancer 9(5), 262–270.
20. Von Pawel J, Schiller J, Shepherd F, Fields SZ, Kleisbauer JP, Chrysson NG, Stewart DJ, Clark PI, Palmer MC, Depierre A, et al (1999). Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small cell lung cancer. J Clin Oncol 17, 658–667.
21. Reck M, Liu SV, Mansfield AS, et al. IMpower133: updated overall survival (OS) analysis of first-line (1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC (ES-SCLC). Presented at ESMO 2019; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract 1736O.
22. Horn L, Mansfield AS, Szcesna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018; 379:2220-2229.
23. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23; 394(10212):1929-1939.
24. Arabella Young, Zoe Quandt and Jeffrey A. BluestoneThe Balancing Act between Cancer Immunity and Autoimmunity in Response to Immunotherapy, Cancer Immunology Research, Dec 2018
25. June, C., Warshauer, J. & Bluestone, J. Is autoimmunity the Achilles‘ heel of cancer immunotherapy?. Nat Med 23, 540–547 (2017).
26. Pennock GK, Waterfield W, Wolchok JD. Patient responses to ipilimumab, a novel immunopotentiator for metastatic melanoma: how different are these from conventional treatment responses? Am J Clin Oncol 2012; 35:606-11.
27. Di Giacomo AM, Biagioli M, Maio M. The emerging toxicity profiles of anti-CTLA-4 antibodies across clinical indications. Semin Oncol 2010; 37:499-507.