Флуорохинолони и респираторни инфекции

Делът на респираторните инфекции в общата заболеваемост на населението е голям и нараства непрекъснато, особено в страните със застаряващо население. Епидемиологично най-значими са острата екзацербация на хроничния бронхит и придобитите в обществото пневмонии (ПОП). Хроничният бронхит се среща много по-често, като се установява в 46% от пациентите над 65 год възраст. Той е отговорен за 5% от общата годишна смъртност в Англия¹.

Придобитите в обществото респираторни инфекции се причиняват в големия си процент от Грам (+) бактерии (предимно Streptococcus pneumoniae), Грам (-) бактерии (Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis), както и атипични микроорганизми (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila and Mycoplasma pneumoniae). Основен проблем при тяхното лечение навсякъде по света са пеницилиновата резистентност на стрептококите и нарастващата лактамазна продукция сред H. influenzae, M. Catarrhalis и останалите Грам (-) бактерии.

Хинолоните са открити през 1962 год., но истинският им разцвет се проявява след 1983 г с въвеждането на флуорохинолоните (ФХ). От тогава са синтезирани огромен брой молекули, като стигналите до фармацевтичния пазар се групират в четири генерации според спектъра им на действие (Табл. 1)*.

Табл. 1. Генерации хинолони и техните клинични характеристики (по Dana E.King et al.) ²

*Съществуват различни класификации на хинолоните, в някои от които Levofloxacin e поставен във втора генерация, а moxifloxacin в четвърта генерация (виж класификация на Vincent T. Andriole) ⁸

Новите ФХ (основно трета генерация в горната класификация), наречени още респираторни флуорохинолони (РФХ) притежават много добра активност срещу Грам (+) респираторни патогени. Тя включва пеницилин- и макролид-резистентните пневмококови щамове, което е голямо тяхно предимство. Заедно с това новите РХ са много ефективни срещу H. influenzae и M. сatarrhalis, както и срещу атипичните патогени, достатъчно основание тези медикаменти да бъдат препоръчвани като монотерапия при лечението на белодробните инфекции.

Фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства на ФХ са важни фактори, от които зависи тяхната клинична ефективност и безопасност. Всички представители на тази химиотерапевтична група притежават бактерицидна активност и постантибиотичен ефект. В сравнение с ципрофлоксацина РФХ имат по-продължителен полуживот, който позволява еднократното им дозиране. В допълнение, тези медикаменти имат голям обем на разпределение, като се концентрират в тъканите и често пъти надвишават многократно серумните нива. Пенетрацията е особено висока в бъбречната, белодробната, простатната, бронхиалната и назална тъкан. Най-високи концентрации в белия дроб се установяват в покриващата епитела течност и алвеоларните макрофаги, а това са двете локализации на екстра- и интрацелуларните патогени. Важно фармакокинетично предимство на левофлоксацин и моксифлоксацин е тяхната висока биодостъпност. Те се резорбират през гастроинтестиналния тракт в 100% и 85% съответно. Предимство на медикаментите е наличието им в орална и венозна форма, което позволява ефективна секвенциална терапия.

Оралната абсорбция на ФХ, респ. РФХ, намалява значително от едновременен прием на алуминий, магнезий, калций, желязо или цинк поради формирането на нересорбируеми хелатни комплекси. Проблемът може да се преодолее чрез прилагане на медикаментите, съдържащи метални йони, поне 4 часа преди или 2 часа след приемането на хинолона.

Различните хинолони се различават по път на елиминация, важна характеристика за болните с бъбречна и чернодробна недостатъчност. Повечето от медикаментите: нелидиксова киселина, cinoxacin, norfloxacin, ciprofloxacin, enoxacin, lomefloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin имат бъбречна и небъбречна (черен дроб, гастро-интестинален тракт) елиминация. Само офлоксацинът и левофлоксацинът се елиминират изключително през бъбреците, което налага редукция на дозите при бъбречна недостатъчност.

По отношение фармакодинамичните характеристики ФХ имат зависим от концентрацията бактерициден ефект, което е допълнително тяхно предимство. Пиковата серумна концентрация Cmax и AUC са важни параметри за оценка на клиничния отговор. In vitro проучвания са показали, че съотношение Cmax:MIC>10 предотвратява появата на резистентни щамове и постига добър клиничен резултат.

ФХ осъществяват бактерицидните си ефекти чрез инхибиране на ДНК гиразата в бактериалната клетка. За разлика от бета-лактамите и аминогликозидите, някои медикаменти са активни срещу „спящи” микроорганизми. Те освен това проявяват постантибиотичен ефект. Той продължава 2-3 часа след бактериалната експозиция на инхибиращи антибиотични концентрации. Продължителността му е различна за отделните медикаменти и може да се удължи с по-дълга бактериална експозиция и по-високи медикаментозни концентрации.

Най-честите странични ефекти на ФХ са гадене, повръщане и диария, които се срещат при 3-6% от пациентите. Други по-сериозни, но много по-редки и в повечето случаи медикаментспецифични странични действия са от страна на ЦНС (главоболие, световъртеж, дезориентираност), фототоксичност, кардиотоксичност (sparfloxacin), хепатотоксичност (trovafloxacin). Тревогата относно засягането на ставите се базира предимно на експериментални модели с животни. Тези медикаменти не се препоръчват при деца под 18-годишна възраст, както и на кърмачки. В едно проучване обаче не са намерени никакви ставни поражения при 1000 деца, лекувани с ciprofloxacin².

Грам позитивните и негативни бактерии сравнително лесно развиват резистентност към хинолоните. Тази резистентност е резултат от един от трите механизма: промяна в основната цел на химиотерапевтиците – бактериалната ДНК гираза, намален пермеабилитет на външната мембрана и развитие на ефлуксни механизми. Последните два типа резистентност са неспецифични и се наблюдават и при други несвързани с хинолоните антибиотици като бета лактами, терациклини, хлорамфеникол.

Заедно с бързото нарастване на резистентността срещу ФХ нараства и загрижеността от страна на редица специалисти от свръхупотребата на тези медикаменти. Поради широкия спектър на действие, много благоприятен фармакокинетичен и фармакодинамичен профил, оралния прием, тези химиотерапевтици станаха едни от най-често прилаганите в амбулаторни и болнични условия антибактериалми медикаменти. По тази причина лекарите трябва много добре да познават характеристиките на отделните препарати и внимателно да следват правилата и ръководствата за лечение на респираторните инфекции. Една от най-масовите грешки, които се правят в това отношение, е изписването на ципрофлоксацин, хинолон от втора генерация, слабо ефективен срещу стрептококите, за лечение на ПОП или на екзацербациите на хроничния бронхит. Значението на този хинолон в белодробната патология се определя единствено от неговата активност срещу Pseudomonas species. Той е най-ефективният хинолон срещу тези проблемни бактерии и е практически единственият орален антипсевдомонасен медикамент. Ципрофлоксацинът трябва да се изписва при доказана псевдомонасна инфекция, кистична фиброза, бронхиектазии. Във всички останали случаи на инфекциозно белодробно заболяване медикаменти на избор са респираторните хинолони. Те постигат ефективни концентрации над МИК за S. pneumoniae, непозволяващи развитие на резистентни щамове³.

Мястото на хинолоните в лечението на респираторните инфекции, особено на пневмониите, е добре фиксирано в международните европейски и американски ръководства. Навсякъде в тях тези медикаменти се явяват алтернативен избор на бета-лактамите и макролидите, прилагани самостоятелно или в комбинация.

В американското ръководство на ATS/IDSA средство на първи избор при амбулаторно лекувани пациенти са макролидните и тетрациклинови антибиотици⁴. Моксифлоксацинът, левофлоксацинът и гемифлоксацинът са препоръчителни медикаменти при проблемните пациенти със съпътсващи заболявания като хронична сърдечна недостатъчност, бъбречни и чернодробни заболявания, диабет, алкохолизъм, злокачествени заболявания, аспления, имунна супресия, използване на антибиотици в предходните 3 месеца (като алтернатива на употребяваните преди това медикаменти).

РФХ са първи избор, преди комбинацията бета-лактам/макролид, в групата на пациентите лекувани в болнични уловия. Тези химиотерапевтици, в комбинация с трета генерация цефалоспорини или амоксицилин/сулбактам, са първи препоръчителен терапевтичен режим при тежките пневмонии, подходящи за лечение в интензивен сектор. В случаите на предполагаема псевдомонасна пневмония ципрофлоксацинът и левофлоксацинът, в комбинация с антипсевдомонасни бета-лактами, са препоръчителните медикаменти, измествайки аминогликозидите на второ място.

Не така ясно е дефинирана позицията на хинолоните в ръководството на Британската торакална асоциация за емпирично лечение на ПОП⁵. РФХ се появяват като втора алтернатива след доксициклин, който е първи алтернативен избор след пеницилина, амоксицилина и макролидите при пациенти, подходящи за лечение в болница. Левофлоксацинът се споменава и като подходящ медикамент за секвенциална терапия. Основните препоръчвани антибактериални медикаменти и в трите групи пациенти: подходящи за лечение в амбулатория, болница и интензивен сектор, са амоксицилина, бензилпеницилина и ко-амоксиклав (тежка пневмония), самостоятелно или в комбинация с макролид. Важен акцент в препоръките за емпирична терапия е началото на антибиотичното лечение, което при тежките пневмонии е необходимо да се започне незабавно и първата доза трябва да бъде дадена от общопрактикуващите лекари.

Флуорохинолоните заемат важно място в лечебните схеми на вътреболничните пневмонии (ВБП)⁶. Терапевтичният подход при тях зависи от вероятния етиологичен причинител. С риск от инфекция с мултирезистентни щамове са както ВБП с късно начало, така също пациенти на хрониодиализа, обитатели на старчески домове, болни, провеждали антибиотични курсове в предходните 3 месеца, имуносупресирани. В случаите на ВБП при пациенти без риск от мултирезистентни микроорганизми, левофлоксацинът, моксифлоксацинът и ципрофлоксацинът (при съмненние за Pseudomonas) са първа алтернатива на цефалоспорините трета генерация. В групата на високорисковите пациенти антипсевдомонасният бета-лактам се комбинира на първо място с ципрофлоксацин или левофлоксацин и като втора възможност с аминогликозид. Трети антибиотик в комбинацията е линезолида или ванкомицина. И в тези случаи централно значение за изхода от заболяването има както подходящият антибиотик, така и началото на антибиотичната терапия. Всяко забавяне, измерено в часове, води до повишена смъртност, покачва цената и продължителността на престоя.

Мястото на ФХ в лечението на екзацербациите на хроничния бронхит е дефинирано единствено в ръководството на европейската асоциация по клинична микробиология и инфекциозни заболявания⁷. Медикаменти на първи избор в него са амоксицилин, тетрациклин и като тяхна алтернатива макролиден антибиотик. РФХ се препоръчва при високо ниво на резистентност към тези антибиотици или при доказан резистентен етиологичен агент. Важен акцент в случая е определянето на пациентите, подходящи за антибиотично лечение. Антибиотик трябва да се назначава на болните с обострен ХОББ , които са с гнойни храчки, повишена експекторация, засилена диспнея, при тежък ХОББ, инсулинозависим диабет, сърдечна недостатъчност, инсулт. В случаите на хоспитализирани пациенти с ПОП хинолоните отново са поставени в групата на алтернативните антибиотици след ампицилин, ко-амоксиклав, непсевдомонасните цефалоспорини с или без макролид и като втора опция в комбинация с трета генерация цефалоспорин при пациентите, лекувани в интензивно отделение.

Обобщавайки казаното до тук, ФХ са:

1. Сравнително нова химиотерапевтична група, имаща редица предимства: много широк aнтибактериален спектър, включващ и вътреклетъчните атипични микроорганзми, поради което трябва да се прилагат като монотерапия.
2. Антибактериални медикаменти с отличен фармакокинетичен и фармакодинамичен профил, осигуряващи висока бактерицидна активност.
3. Поради сравнително бързото развитие на бактериална резистентност тези медикаменти трябва да се използват като алтернативно лечение на пеницилини, макролиди, тетрациклини при комплицирани пациенти с коморбидни състояния.
4. Респираторните инфекции трябва да се лекуват с респираторни хинолони – левофлоксацин и моксифлоксацин. Ципрофлоксацинът има място единствено при псевдомонасни инфекции
5. Наличието на венозни и орални форми позволява извършване на секвенциална терапия, която значително намалява цената на лечението.

Литература:

1. H. Lode, M. Allewelt. Role of newer fluoroquinolones in lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother, 2002; 49: 709-712
2. Dana E. King, Robb Malone, Sandra H. Lilley. New Classification and Update on the Quinolone Antibiotics. Am Fam Physician, 2000 May 1; 61(9):2741-2748
3. Samir N. Patel, Allison Mc Geer, Roberto Melano, et al. Susceptibiliti of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolons in Canada. Antimicrob Agents Chemother, 2011; 55: 3703-3708
4. Lionel A. Mandell, Richard G. Wunderink, Antonio Anzueto, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Clinical Infectious Diseases, 2007; 44: 27–72
5. W. S. Lim, S. V. Baudouin, R. C. George, et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax, 2009; 64: 1-55
6. American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 2005; Vol 171: 388–416
7. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Gudelines for the Management of Adult Lower Respiratory Tract Infections. CMI, 2011; 17 suppl 6.

8. Andriole VT. The quinolones: prospects. In: Andriole VT, ed. The quinolones. 3rd ed. San Diego: Academic Press, 2000