Вирусолозите в сблъсък със сезонните епидемични взривове. Грип и COVID-19 през погледа на вирусолога.

Грип в сянката на COVID-19

Грипът в света на Covid-19

Появата на новият човешки коронавирус SARS-CoV-2 и последващата пандемия от Covid-19 е ненадмината по въздействието върху глобалните здравни и социални системи. Тъй като епидемиологията, клиничните прояви и управлението на Covid-19 и на грипа споделят много общи характеристики, е необходимо да се осигури целенасочено наблюдение, диагностика и адекватно управление на тези респираторни инфекции. Реално може да се очаква, че SARS-CoV-2 и грипните вируси ще се разпространяват заедно в бъдеще, което ще изисква разработване на цялостни дългосрочни програми/мерки за едновременно ефективно управление както на инфекциите, така и на техните усложнения.

Вече нееднократно се подчертава (както на регионално ниво, така и от СЗО), че е важно прилагането на установените добри практики по отношение на грипната инфекция да не е за сметка на засилено отклоняване на ресурси и внимание към Covid-19. Необходимо е да се гарантира, че сме добре подготвени да се справим с грипния сезон, едновременно с евентуални допълнителни вълни от Covid-19 през следващите месеци. Наличието на противогрипни ваксини и антивирусни средства, заедно с познаването на динамиката на предаване на грипа, контрастира със ситуацията по отношение на SARS-CoV-2, където в момента специфичните терапевтични възможности са ограничени и редица патогенетични механизми не са достатъчно изяснени. Тъй като и при двете инфекции най-тежките прояви се наблюдават при по-възрастните и имунокомпрометираните индивиди, вероятността за коинфекция с повишена тежест на протичането при тях е налице. Това подчертава значението на пълната оптимизация на наличните стратегии за управление на тези две основни инфекциозни причини за заболяемост и смъртност с глобално въздействие.

Динамика на трансмисията на вирусите на грип и SARS-CoV-2

За да се подготвим адекватно за очакваното съвместно разпространение на SARS-CoV-2 и грипните вируси А и В, важно е да се оценят разликите в динамиката на предаване между тях. Сезонният грип има средно основно репродуктивно число (R0) от 1.28, определено въз основа на събраните данни от предишни грипни сезони¹. Опитът ни със SARS-CoV-2 обаче е относително по-малък и най-вероятно прогнозното R0 от 2.79 зависи до голяма степен от различните фактори, които отчитаме във връзка с прилагането на мерките за възпиране на инфекцията². Разликата в потенциала за предаване може да се обясни и с това, че многократната среща с грипните вируси през отминалите години, както и мащабните ежегодни ваксинации срещу грип, са оказали влияние върху нивото на колективен имунитет, в сравнение с относителната липса на съществуващ имунитет към SARS-CoV-2. В подкрепа на това е наблюдението, че след първата вълна на Covid-19 остатъчната чувствителност към SARS-CoV-2 е различна в сравнение с тази след следващите срещи с вируса.

Потенциалът за съвместно разпространение на грипните вируси и коронавируса ще варира в зависимост от сегашните (и бъдещите) ограничителни мерки, както и от процента на ваксинално покритие сред населението. Много е вероятно свободното циркулиране на грипните вируси да оказва силно въздействие върху ситуацията с Covid-19, което ще има изразен негативен ефект върху здравната система, главно поради по-високата трансмисивност на SARS-CoV-2 при податливите популации. Много е важно мерките за ограничаване на разпространението, както на SARS-CoV-2, така и на грипните вируси, да са комплексни и навременни.

Епидемиология, диагностика и наблюдение на грипоподобните инфекции: как ефективно да комониторираме грипните вируси и SARS-CoV-2

По-доброто разбиране на разликите в епидемиологията при високорисковите групи по отношение на Covid-19 и грипа е от ключово значение за гарантиране на оптимално лечение на всяко от тези заболявания. Децата са значително по-възприемчиви към грипа, поради което имат основен принос за по-нататъшното предаване на грипните вируси. При децата, заразени с ранните варианти на SARS-CoV-2, протичането беше предимно безсимптомно или протичаше с леки симптоми³. Обаче при анализиране на сега развиващата се вълна от варианта „Делта“ на SARS-CoV-2 става ясно, че децата са сериозен преносител на вируса. Нещо повече, клиничното протичане може да се затегне, особено при някои тежки имунологични реакции с развитие на т.нар. MIS-C синдром (мултисистемен възпалителен синдром при деца). По-възрастните и тези с придружаващи болести (сърдечно-съдови, белодробни или бъбречни) също се считат за изложени на по-висок риск от усложнения, свързани с Covid-19 или грип. В същата, дори по-голяма степен това важи за имунокомпрометираните индивиди. Въпреки че е установено, че бременните жени са високорискови относно усложнения от грип, в момента не е ясно дали тези лица също са в значително по-висок риск от усложнения от Covid-19. Фактори като предишно излагане на сезонни човешки коронавируси и разлики в ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) може да повлияят на чувствителността към инфекция със SARS-CoV-2 и нейните усложнения.

Тъй като в началото клиничното протичане при по-голямата част от пациентите с Covid-19 е „грипоподобно“, често включващо треска, суха кашлица и умора, практически е невъзможно да се разграничи Covid-19 в ранен стадий от грип само въз основа на симптомите. Това затруднява лекарите на първа линия, които обикновено разчитат на симптомите и поставят диагноза грип, особено по време на сезонни епидемии. Съвместната циркулация на SARS-CoV-2 и грипни вируси създава необходимост от използване на бързи диагностични тестове и за двата/трите вируса, особено при високорискови групи, с цел бързо и категорично различаване на двете инфекции и оттам – оптимално лечение.

Данните от постоянното наблюдение на циркулацията на грипни вируси и/или SARS-CoV-2 и свързаните с тях болести ще помогнат за по-точното диагностициране и оттам – за вземането на адекватни решения за лечение. Много е важна обществената ангажираност при докладване на началните симптоми, както и възникналите усложнения при заболелите. Това може да се осъществява и чрез мобилни устройства (приложения), което ще допринесе за ранно предвиждане на локални или регионални огнища.

Иновативните механизми за оценка на пациентите от разстояние, като телемедицина или използването на самостоятелно и домашно наблюдение и диагностика, ще намалят необходимостта пациентите да напускат домовете си, като по този начин ще се намали рискът от по-нататъшно разпространение на инфекциите. Глобалната система за наблюдение и реакция при грип и ОРЗ на СЗО (GISRS) вече изигра важна роля при мониторинга на разпространението на Covid-19 през отминалия есенно-зимен сезон. Тази система представлява мрежа от лаборатории в 125 държави с възможност за наблюдение на вирусологичните и епидемиологичните параметри на грипа, но с успех беше използвана по отношение и на Covid-19. Най-вероятно това ще бъде от решаващо значение и в предстоящата ситуация, изискваща текущото наблюдение на грипните вируси да се извършва едновременно с наблюдението на SARS-CoV-2.

Интегрирането на системите за наблюдение, както за грип, така и за Covid-19, може да бъде рентабилно само ако ресурсите, заделени за това, се разпределят ефективно. Обръщането на повече внимание към Covid-19 може да подкопае усилията за събиране на информация и анализ на грипните вируси за ежегоден подбор на ваксинални щамове, както и за бързото откриване на грипни вируси с пандемичен потенциал. Препоръчва се, когато ресурсите позволяват, тестването за грипен вирус и SARS-CoV-2 да се извършва паралелно. При положение, че и двата теста са отрицателни, следва да се извърши тестване за други респираторни вируси. Ако ресурсите позволяват, най-добре би било да се провеждат мултиплексни анализи за едновременна диагностика на грип, Covid-19 и други респираторни заболявания, които биха били много информативни, особено по отношение на потенциалните съпътстващи инфекции⁵.

Антивирусните терапии обикновено са насочени към ранно намаляване на вирусната репликация/вирусния товар като средство за намаляване на увреждането на засегнатите органи. И грипът, и SARS-CoV-2 имат по-висока репликация на вируса в или около момента на началото на заболяването и всякакви антивирусни медикаменти ще имат максимален ефект, ако бъдат приложени възможно най-рано. Докато специфичната антивирусна терапия при грип е налична, при SARS-CoV-2 подобни препарати са в крайна фаза на проучване⁴. Наскоро беше одобрена спешната употреба на лекарствената комбинация (коктейл) от антитела (казиривимаб и имдевимаб) за лечение на пациенти с Covid-19. Лечението, което се осъществява чрез капково вливане, е част от клас лекарства, известни като моноклонални антитела за борба с инфекции. Ефикасността на тези средства в ранния етап на Covid-19 изисква допълнителна оценка, но е важно тези препарати да бъдат ефикасни при пациентите с по-тежко протичащо заболяване. Счита се, че тяхната ефикасност относно намаляването на процента на хоспитализации и смъртни случаи е около 70%. Засега се препоръчва тези препарати да се използват за лечение на пациенти с коронавирус, които нямат нужда от кислородна терапия в момента, но съществува повишен риск от „затегнато“ протичане на инфекцията.

Коинфекция на SARS–CoV-2 + грипни вируси: споделени въздействия

Важно съображение при лечението на грипоподобните болести е отчитане на възможността за коинфекция на SARS-CoV-2 с грипен вирус (или с други респираторни патогени, напр. пневмококи). Редица съобщения описват подобни случаи, но клиничното протичане при коинфекция между грипен вирус и SARS-CoV-2 остава недостатъчно изяснено⁶. В публикуваните случаи се съобщава, че използването на противогрипни медикаменти при тези пациенти прави трудна оценката на реалното въздействие на SARS-CoV-2 върху съвместната инфекция. Не е ясно какво ще се случи, ако в тези случаи не се провежда никакво специфично (противогрипно) лечение. Не е ясно и как ще протече една Covid-19 инфекция на „терен“ с вече налична грипна инфекция и обратно. Oсвен това, ако циркулацията на единия от вирусите предшества вълната от другия, това може ли да „прикрие“ началото на инфекцията с втория сред обществото? Друг фактор, който трябва да се има предвид в случай, че грипните вируси и SARS-CoV-2 циркулират съвместно, е развитието на т.нар ефект на „вирусна интерференция“ върху разпространението и тежестта на протичане на инфекциите. Вирусната интерференция е описана при въздействието на риновирус върху циркулацията на пандемичен грип A/H1N1pdm09 във Франция и се предполага, че най-вероятно това се случи през отминалия есенно-зимен сезон (2020/2021), когато беше наблюдавано т.нар предварително блокиране (pre-lockdown) на грипните инфекции⁷. Има данни, че при едновременната циркулация на различни респираторни вируси (грипни, риновируси и сезонни коронавируси), те може да оказват усилващ или потискащ ефект по отношение на всеки един от тях⁸. Причината за това не е изяснена, но се предполага участието на различни фактори от системата на вродения имунитет (вроденият имунитет е общ, неспецифичен и генетично детерминиран).

Изследванията през последната година показват редица имунопатологични прилики между инфекциите, причинени от грипните вируси и SARS-CoV-2⁹.

Треската е един от най-честите симптоми при пациенти с Covid-19 и грип. Данните сочат, че в този период активираните левкоцити могат да елиминират инфекциозния агент, като произвеждат както възпалителни (IL-1β, TNFα, IL-6, IL-15, IL-17, IL-18), така и противовъзпалителни (IL-4, IL-10, IL-13) цитокини. Проблемът е, че те могат да проявят противоречиви ефекти върху индуцирането на треската. Съобщава се, че нивата на възпалителни цитокини IL-1β и IL-6 се увеличават значително при пациенти с грип и Covid-19, като те могат да преминат кръвно-мозъчната бариера и да влияят на центъра за контрол на телесната температура в хипоталамуса.

Синдромът на цитокиновата буря е неконтролиран системен възпалителен отговор, следствие на свръхпроизводството на проинфламаторни цитокини, който при податливите пациенти с грип + Covid-19 може да причини полиорганна недостатъчност и смърт.

Дифузното алвеоларно увреждане също може да бъде документирано и при двете инфекции. Много е вероятно неутрофилните гранулоцити (фагоцити) да играят двойна роля при тези инфекции – от една страна, да спомагат за намаляване вирусните частици, но от друга, да причиняват увреждане на тъканите. Подобно на възпалителните реакции при грип, възпалителните медиатори могат да привлекат неутрофили и макрофаги към белодробната тъкан, което да доведе до образуване на хиалинови мембрани и дифузно увреждане на алвеолите при пациенти с Covid-19 + грип. Лимфопенията (намаляване на броя на В и Т лимфоцитите), наблюдавана при пациенти с грип, може да се счита за ценен показател и при пациенти с Covid-19. Механизмите, чрез които вирусът генерира лимфопения, не са достатъчно изяснени, но заразените със SARS-CoV-2 са склонни към хиперпродукция на възпалителни цитокини, увреждане на далака и лимфните възли, намалена експресия на основни молекули от комплекса на хистосъвместимост и др., което влияе за намаляване на броя на лимфоцитите и отслабване на Т и В-зависимите имунни отговори по време на заболяването.

Нарушената коагулация е често срещано нарушение в патогенезата на грипа, което се характеризира с увреждане на белодробния ендотел, увеличена пропускливост на съдове, дифузна вътресъдова коагулация и тромбозиране в белодробните артерии и вени. Дисрегулираната клетъчна и протеин-зависима коагулационна система от своя страна води до усилена вирусна репликация и последващи дисбалансирани имунни отговори.

Наблюдавани са и атеротромботични нарушения чрез усилване на производството на тромбин, заедно с редукция на експресията на С-реактивен протеин. Подобни са механизмите и при инфекцията със SARS-CoV-2 и в тази връзка анти-агрегантната терапия може да бъде от съществено значение и при комбинираните инфекции.

Анализът на докладваните досега коинфекции със SARS-CoV-2 + грипен вирус показва, че съвместната инфекция предполага по-тежко протичане на Covid-19 и повишена смъртност^9,10, тъй като по време на интензивното разпространение на сезонен грип клиничното разграничаване на грип от Covid-19 ще е трудно поради сходствата при протичането им в ранната фаза. Това ще е предизвикателство както за диагностицирането, така и за лечението. В тази връзка, тестът RT-PCR, който да докаже или отхвърли наличието на специфични вирусни гени, трябва да се извършва при всички неизяснени случаи. Само по този начин категорично ще бъдат отдиференцирани съвместните инфекции.

Мерките за спазване на дистанция, използването на маски, миенето и дезинфекцирането на ръцете и др., прилагани с цел ограничаване предаването на SARS-CoV-2, ще намали значително и циркулацията на грипните вируси¹¹. Трябва обаче да се има предвид, че наблюдаваното намаляване на инфекциите с грип през отминалия сезон може да се дължи на други фактори, като отклоняване на диагностичните и терапевтичните ресурси от грип към Covid-19 и др. Наложително е здравните власти да останат бдителни към заплахата от грипна епидемия преди зимата, особено ако ограничителните мерки отпаднат и свободното пътуване по света се възстанови.

Механизми за избягване на имунните реакции от грипните вируси и SARS-CoV-2

Грипните вируси използват различни механизми, за да избегнат защитните реакции от страна на имунната система. Така вирусният протеин NS1 модифицира и/или директно инхибира сигналните пътища на различни рецептори и регулаторни имунни механизми. Други грипни протеини (PB2 и PB1-F2) намаляват производството на интерферон (IFN-β), който се счита за един от най-ефективните антивирусни цитокини, а PA-X протеинът може да потисне експресията на клетъчните регулаторни гени, които са отговорни за инициирането на имунния отговор. В допълнение, могат да се отключат процеси, активиращи апоптоза, при което разпадащата се клетка-гостоприемник да освободи огромно количество инфекциозни вириони. Освен това, вирусът може да намали цитотоксичността си, с което ще затрудни имунното разпознаване на заразените клетки. Това се осъществява чрез последователни мутации в гена, кодиращ вирусния хемаглутинин (НА). Друг „хитър“ ход на вируса е директната инфекция на NK клетките (естествените убийци на вирусите). Това, комбинирано с антигенното изместване и дрейф на грипния вирус, води до факта, че повърхностните вирусни протеини не могат да бъдат открити от неутрализиращите антитела.

SARS-CoV-2 използва почти идентични стратегии, за да избегне антивирусните реакции на клетката-гостоприемник и организма като цяло. Изяснено е, че основен механизъм за избягване от имунната система е инхибиране производството на интерферони. Подобно на грипните вируси, SARS-CoV-2 заразява директно дендритните клетки (DCs), което нарушава процеса на съзряване и развитие на тези клетки, поради което липсва ефективно представяне на вирусни антигени пред Т-клетките. Както вече отбелязахме, SARS-CoV-2 стимулира свръхпроизводството на възпалителни цитокини, които освен участие при формирането на цитокинова буря, действат като разрушителен възпалителен имунен отговор.

Оптимизиране на мерките за контрол на сезонната грипна епидемия

По време на интензивен грипен сезон здравната система обикновено е претоварена поради тежестта на болестите и възможните усложнения. Перспективите за едновременна циркулация на грипни вируси и SARS-CoV-2 могат да доведат до още по-голяма тежест върху капацитета и ресурсите на болниците и отделенията за интензивно лечение. Поради това адекватното планиране е от съществено значение, за да се осигурят достатъчно ресурси и ефективна стратегия, които да отговорят на нуждите при подобна ситуация. Ефективният контрол и на двата вируса изисква значителен капацитет за тестване и управление на информацията.

От съществено значение е прилагането на навременни мерки, осигуряващи висок процент ваксинирани срещу грип и Covid-19. Поради тази причина СЗО организира два пъти годишно обсъждания с консултативна група от експерти за анализ на данните за наблюдение на грипния вирус, генерирани от Глобалната система за надзор, и издава препоръки относно състава на грипните ваксини за следващия грипен сезон. Изборът за Северното полукълбо се прави чрез обработка на голям масив от данни за доминиращите грипни вируси в Южното полукълбо. Грипните сезони се различават по тежест, но като правило винаги хората на 65 и повече години понасят най-големите щети. През последните години между 70% и 85% от сезонните смъртни случаи, причинени от грип, са настъпили при хора на 65+. Различните противогрипни ваксини са подходящи за всички възрасти, но вече се произвеждат и специални „подсилени“ ваксини, които са насочени специално към късната възраст, в която организмът реагира по-слабо. По-високата доза антигени във ваксината (до 4 пъти повече от стандартното) има за цел да предизвика по-добър имунен отговор и следователно по-добра защита срещу грип. Данните, публикувани в авторитетни медицински списания, показват, че ваксината с по-високо съдържание на вирусни антигени е с 24% по-ефективна за предотвратяване на грип при възрастни на 65 и повече години спрямо ваксината със стандартна доза. Това е свързано и с по-нисък риск от развитие на усложнения и постъпване в болница.

СЗО вече публикува препоръките си срещу кои варианти ще ни защитават 4-валентните противогрипни ваксини през настъпващия сезон: щамовете „Виктория“ (разновидност на свинския грип), „Камбоджа“ (щам от грип тип А), и „Вашингтон“ и „Пукет“ (щам от грип тип В). Освен това, за този сезон 2021/2022 и у нас ще се предлага ваксина за хора с отслабена имунна реакция, която е с подсилено антигенно съдържание.

Противогрипната ваксинация на рисковите групи и здравните работници трябва да бъде основният фактор на управлението на сезонния грип. Въпреки че това се препоръчва и от СЗО, нивото на ваксини сред високорисковите групи и здравните работници и у нас е ниско и често далеч под препоръчителните 70%¹². Увеличаването на процента ваксинирани срещу грип сред високорисковите групи и здравните работници (особено тези на първа линия) е ясна и ефективна стратегия за свеждане до минимум на грипната тежест и следователно позволяваща по-добра подготовка за очакваните вълни на Covid-19⁵. Здравните учреждения са сред основните места за предаване на SARS-CoV-2 и грипни вируси, поради което ваксинацията на здравните работници е ключова за ограничаване на случаите на вътреболнично предаване. Наложително е да се обмислят начини за популяризиране и доставяне на грипни ваксини, въпреки че изпълнението на мерките, свързани с Covid-19 (напр. дистанцирането) ще създадат допълнителни трудности по време на кампаниите за ваксинация срещу грип.

Специфичното лечение на грипа ще намали не само тежестта на болестта и смъртността, но и процента на хоспитализации, особено при пациенти с вторични инфекции, водещи до пневмония^15,16. В рамките на предварителната подготовка на лечебните заведения за предстоящия грипен сезон е редно да се обмислят възможностите за осигуряване на количества антивирусни средства превантивно, за да се гарантира, че пациентите (особено високорисковите), ще се лекуват адекватно още от началото, а здравните системи няма да се претоварват. Известно е, че ефективността на ваксините срещу грип варира значително – от 10% до 60%, особено когато циркулира нов антигенен вариант¹³. Това прави важно навременното използване на специфични противогрипни медикаменти, както за лечение, така и за профилактика. Освен често използваните невраминидазни инхибитори (озелтамивир), пазарът вече предлага и полимеразен инхибитор (балоксавир), който е нова опция¹⁴. Този препарат осигурява еднаква или подобрена ефикасност в сравнение с досега използваните, включително при пациенти с висок риск от усложнения. Допълнително удобство е еднократното перорално приложение. В допълнение към ползите, свързани с правилното антивирусно лечение, профилактичното използване на антивирали може да бъде оправдано в домове или институции за грижи. Това ще служи като допълнителна защитна мярка за намаляване на тежестта на заболяването при най-уязвимите групи.

Финални послания за клиничната практика

Очакваното съвместно разпространение на вирусите, причиняващи Covid-19 и грип, ще постави нови предизвикателства пред здравната система. Важно е да се предвиди и обмисли цялостен подход към тази двойна заплаха поради сериозността и на двете заболявания поотделно или заедно. Органите на общественото здравеопазване, лекарите от първичната и болничната медицинска помощ, както и системите за наблюдение ще бъдат по-ефективни, ако се съобразят с натрупания световен опит през последните две години. Така ще помогнат за смекчаване на комбинираните рискове от евентуална съчетана епидемия от грип и Covid-19. Вероятно пандемията от Covid-19 ще доведе до различни иновации в лабораторната и клиничната практика, включително ускореното въвеждане на телемедицината и проследяването на епидемиологично рисковите контакти. Оптималното използване на бързо развиващите се технологии, в съчетание с увеличения глобален капацитет за справяне с обществено значими инфекции ще гарантира успешното им преодоляване в кратки срокове.

За успешно справяне при съвместна циркулация на грипни вируси и SARS-CoV-2 бихме отправили следните послания:

а) Относно диагностиката и терапията:

• Прилагайте комбинирани тестове за диагностика на грип и Covid-19 при всички пациенти с грипоподобни симптоми и/или с пневмония. Ясното диференциране на вирусите ще позволи последващо бързо проследяване на контактите и поставяне на пациентите с Covid-19 под карантина, както и уточняване на необходимостта от прилагане на противогрипни антивирусни медикаменти;
• Ако липсват комбинирани тестове за диагностика, а резултатът за SARS-CoV-2 е отрицателен, въз основа на данните за епидемиологичната обстановка и нивата на циркулиращи грипни вируси и при наличие на съответна клиника, мислете за специфично противогрип-но лечение.

б) Относно епидемиологичното наблюдение:

• Повишете вниманието към хората с грипоподобни симптоми и активно анализирайте пневмониите с неизвестна етиология при всеки пациент;
• Споделяйте резултатите от наблюденията си в националната система, с цел подпомагане на бързото откриване на нови варианти на вирусите.
• Разширете наблюдението по отношение на коинфекции, особено за известни респираторни патогени, причиняващи усложнения; използвайте диагностични тестове за грип и SARS-CoV-2 плюс други респираторни вирусни инфекции (ако разполагате с такива тестове) във всички докладвани огнища с грипоподобна симптоматика.

в) Относно ваксинациите:

• Въпреки, че не е ясно дали и кога ще бъдат налични ефективни ваксини срещу всички варианти на SARS-CoV-2, ние трябва да продължим да се фокусираме върху максималното прилагане на утвърдените мерки за контрол и на двете инфекции.
• Полагайте максимални усилия за увеличаване броя на ваксинираните срещу сезонен грип, особено сред високорисковите групи и здравните работници;
• Полагайте максимални усилия за ваксиниране срещу SARS-CoV-2, съобразявайки се с препоръките на СЗО;
• При възможност да се увеличи обхвата на пневмококовата ваксинация.

Литература

1. Biggerstaff M, Cauchemez S, Reed C, Gambhir M, Finelli L. Estimates of the reproduction number for seasonal, pandemic, and zoonotic influenza: a systematic review of the literature. BMC Infect Dis. 2014;14:480.
2. Liu Y, Gayle AA, Wilder‐Smith A, Rocklov J. The reproductive number of COVID‐19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med. 2020;27(2):taaa021.
3. WHO. Q&A: Influenza and COVID-19 – Similarities and Differences. 2020; https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/q-a-similarities-and-differences-covid-19-and-influenza.
4. Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspectives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic intervention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18. doi: 10.12932/AP-200220-0773.
5. The Academy of Medical Sciences. Preparing for a Challenging Winter 2020/21. 2020; https://acmed sci.ac.uk/file-download/51353957.
6. Kim D, Quinn J, Pinsky B, Shah NH, Brown I. Rates of co-infection between SARS-CoV-2 and other respiratory pathogens. JAMA. 2020;323(20):2085 – 2086.
7. Casalegno JS, Ottmann M, Duchamp MB, et al. Rhinoviruses delayed the circulation of the pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus in France. Clin Microbiol Infect. 2010;16(4):326 – 329.
8. Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, et al. Virus-virus interactions impact the population dynamics of of influenza and the common cold. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019 , 116, 27142–27150.
9. Khorramdelazad H, Kazemi MH, Najafi A, et al. Immunopathological similarities between COVID-19 and influenza: Investigating the consequences of Co-infection. Microb Pathog. 2021 Mar; 152:104554.
10. Cheng Y, Ma J, Wang H, et al. Co‐infection of influenza A virus and SARS‐CoV‐2: A retrospective cohort study. J Med Virol. 2021 May; 93(5):2947 – 2954.
11. Wu D, Lu J, Liu Y, Zhang Z, Luo L. Positive effects of COVID-19 control measures on influenza prevention. Int J Infect Dis. 2020;95:345 – 346.
12. Hughes MM, Reed C, Flannery B, et al. Projected population benefit of increased effectiveness and coverage of influenza vaccination on influenza burden in the United States. Clin Infect Dis. 2019;70(12):2496 – 2502.
13. CDC. Past Seasons Vaccine Effectiveness Estimates. 2020; https://www.cdc.gov/flu/vacci nes-work/past-seaso ns-estim ates.html.
14. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavir Marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med. 2018;379(10):913 – 923.
15. Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med. 2014;2(5):395 – 404.
16. Gutiérrez-Pizarraya A, Pérez-Romero P, Alvarez R, et al. Unexpected severity of cases of influenza B infection in patients that required hospitalization during the first postpandemic wave. J Infect. 2012;65(5):423 – 430.