Терапевтично поведение при идиопатична белодробна фиброза: минало и настояще

Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) е прогресивно, необратимо, хронично, рядко и накрая фатално интерстициално белодробна заболяване^1,2. Тя е специфична форма на прогресираща фиброзираща интерстициална пневмония с неизвестна етиология, ограничена в белите дробове и характеризираща се с хистопатологични промени на обикновена интерстициална пневмония (usual interstitial pneumonia (UIP)³. Честотата на заболяването силно варира в различните географски ширини, като за Европа годишната заболеваемост е от 0,22 до 7,94 на 100 000, което представлява от три до девет бол­ни на 100 000 население, а продължителността на живота от времето на поставяне на диагноза е средно между 2 – 5 години^4,5.

През последните 15 години се постигнаха определени успехи при ИБФ, като уточняване на радиологичните и хистологичните критерии, нови моменти в патогенетичните механизми. Междувременно бяха одобрени две нови лекарства за лечение на ИБФ (Pirfenidon в 2011 г. в Европа и в 2014 г. в САЩ и Nintedanib в 2014 г. в Европа и САЩ)^3,5-10. Но преди да се пристъпи към новите терапии е нужно прецизно диагностициране, тъй като въпреки въведените диагностични критерии само около 60% от тези болни ги изпълват, а останалите 40% остават като възможна ИБФ или недиференцирана белодробна фиброза. На практика ранното диагностициране е забавено поради ограничена експертиза на това заболяване от страна на общопрактикуващите лекари, радиолози и пулмолози^11,12.

Диагностичните критерии за това заболяване са променяни във времето, като понастоящем включват: а) Изключване на други познати причини на ИББ – експозиция от околната и професионалната среда, съединително-тъканна болест и лекарствена токсичност; б) Наличие на промени на обикновена интерстициална пневмония (UIP) от HRCT при болни, неподлежащи на хирургична белодробна биопсия; в) специфична комбинация от HRCT и хистопатологични промени (UIP) при болни, подлежащи на хирургична белодробна биопсия¹³.

Необходимо е да се отчита, че нито един от методите (HRCT и хистология) не решават самостоятелно в 100% диагнозата ИБФ, като HRCT прояви най-често могат да бъдат сбъркани с тези при фиброзния вариант на НСИП, хроничен хиперсензитивен пневмонит (ХСП), саркоидоза и други. Докато морфологичните прояви на идиопатичната ИБФ (UIP) могат да бъдат припознати с вторична ИБФ, наблюдавана при други съ­стояния като: съединително-тъканна болест, ХСП, азбестоза, фамилна интерстициална белодробна фиброза, васкулит и синдром на Hermansky Pudlak. Ако липсват дефинитивни данни от HRCT, хирургичната белодробна биопсия е нужна за потвърждаване на диагнозата в истинския смисъл при недефинитивна HRCT. С приемането на препоръките на ATS/ERS от 2011 г. на HRCT се отдава голяма роля (това означава „един размер за всичко”), стандартизиране на критериите (радиологични и хистологични) се оказа труден процес и концептуална слабост. На практика това е проблемна концепция, защото значителна част от болните с вероятна ИБФ отиват в групата некласифицируема интерстициална пневмония¹⁴. В тези случаи мултидисциплинарната дискусия трябва да даде „работеща диагноза” с достатъчно високи гаранции за терапията, т. е. дефинитивна или високо вероятна ИБФ. Отговорът на лечението с кортикостероиди (КС) може да служи като диагностичен тест, особено при съмнение за припокриване на ИБФ с НСИП и организирана пневмония.

Идентификацията на окултна съединително-тъканна болест изисква търсенето на рефлукс симптоми, сух синдром, синдром на Рейно и, ако е необходимо, консултация с ревматолог и изследване на специфични автоантитела.

Няма диагностичен „златен стандарт” при ИБФ. Клиничната, HRCT и биопсичната преценка са „сребърни стандарти”, като биопсията е с най-ниска несигурност, още повече, че образът на HRCT при фиброзен вариант на НСИП може да имитира ИБФ! Мултидисциплинарният тим, състоящ се от пулмолог, рентгенолог и патолог със специфичен интерес в областта на интерстициалната белодробна патология, представлява нужното звено за осъществяване на правилния диагностичен подход^15,16.

Преди да се пристъпи към лечение е нужно да се отчетат разкритите нови патогенетични механизми. Преоценена беше старата традиционна възпалителна теория, приемаща ИБФ като изцяло възпалително заболяване, при която лечението беше фокусирано върху хроничното възпаление, и не беше от полза за болния. Причините за преоценка на възпалителната концепция са най-вече резултатите от животински модели, при които беше регистрирана фиброза без възпаление и липса на позитивен ефект от кортикотерапията. Все пак при ИБФ се допуска наличие на известно възпаление, възможно от припокриване с други процеси като НСИП и КОП, и отчитането на някакъв ефект от кортикотерапията при около 10% от тях, както и при случаите с ост­ра екзацербация на заболяването^17-19. Липсата на ефикасност от противовъзпалителния лечебен подход е в подкрепа на схващането за епителиално и фибробластно активиран процес, при който възпалението е вторично събитие. Уврежданията от агенти на околната среда, вирусна инфекция, тютюнопушене и гастроезофагеален рефлукс при съответна генетична предекспозиция могат да отключат каскада от събития, които да са в основата на активация на мултиплени патогенетични пътища с резултат активация на миофибробластите, увеличен депозит на екстрацелуларен матрикс, ненормална реакция на възстановяване от повтарящо се епителиално клетъчно увреждане с продукция на профибротични медиатори, ненормален сърфактант и стрес на ендоплазматичния ретикулум с последствие дефектна ре-епителизация. Въпреки напредъка, патогенезата на ИБФ не е напълно разбрана и все още се движи в широк диапазон: от апоптоза на алвеоларните пневмоцити до бронхиоларна базално-клетъчна пролиферация, от бронхиоларна дисплазия до карцином (интестициален тип аденокарцином); от насочено увреждане на тип ІІ алвеоларни епителиални клетки до разглеждане на ИБФ като на заболяване с епителиално стволово клетъчно изчерпване и прогресивно ремоделиране на белия дроб^{16, 20, 21}.

Анализът на причините за смърт при болни с ИБФ показва, че най-честата причина е острата екзацербация на ИБФ (40%), хронична респираторна недостатъчност (24%), пневмонии (7%), кардиоваскуларни болести (7%), други (10%) и неизвестни (5%)²². Значимостта от разпознаване на острата екзацербация при ИБФ (ОЕ-ИБФ) е важна, тъй като аутопсионни находки при 52 болни с ОЕ-ИБФ показват в 78.8% картината на дифузно алвеоларно увреждане (ДАУ). Годишна заболеваемост от ОЕ-ИБФ е 5-20% от случаите, с краткосрочна смъртност ≈ 50% и средна преживяемост по-малка от 3 месеца. Над половината от всички хоспитализирани и над 40% от всички починали от ИБФ са с ОЕ-ИБФ, като 90% от тях попадат в интензивни отделения. Проявите и прогнозата на ОЕ-ИБФ е подобна на други причини на остро респираторно влошаване, включващо инфекция, аспирация, външна експозиция с механично увреждане на алвеоларния епителиум^18,19,23.

Важно е разграничаването на идиопатичната от не-идиопатичната ОЕ-ИБФ, тъй като те са с подобни клинични прояви (табл. 1).

Табл. 1. Подход за преценка на остра екзацербация при ИБФ^18,19

Преди започване на лечение е нужно отчитане на проявите, свързани с увеличен риск от смъртност при ИБФ^12,24.

Основни фактори

• Степен на диспнеята
• DLco<40% от предвиденото
• Десатурация ≤ 88% по време 6 MWT
• Разпространен honeycombing на HRCT
• Белодробна хипертония

Проследявани фактори

• Увеличение степента на диспнеята
• Намаление на FVC≥10% абсолютна стойност
• Намаление на DLco≥15% абсолютна стойност
• Нарастване на фиброзата от HRCT

Необходимо е да се отчита и рискът от развитие на белодробна тромбемболия (БТЕ) при ИБФ, който е 34% по-висок, отколкото при здравата популация. Болните с ИБФ и БТЕ умират в по-млада възраст, отколкото тези само с ИБФ. Това хипотезира, че хематологични компоненти (повишени нива на протеин С и редуциран тромбомодулен) участват в патогенезата на ИБФ и тя може да бъде разглеждана и като хиперкоагулантно състояние като се има предвид, че болните с ОЕ-ИБФ показват по-високи нива на Д-димер. Но остава открит въпросът доколко про-фибротичните и про-коагулантните пътища при ИБФ индуцират системно хиперкоагулантно състояние и дали неговото прекъсване може да подобри съ­стоянието на болните²⁵.

Обобщавайки терапевтичното поведение при ИБФ може да се каже, че засега няма установено оптимално, радикално куративно медикаментозно лечение, а то е по-скоро палиативно. От нефармакологичното лечение белодробната трансплантация е със силно „ДА“ препоръка и дискусията за нея трябва да започне 3–6 месеца след диагностицирането. Ако болният е клинично индициран и няма противопоказания, трябва да се обърне към трансплантационен център и информиране относно риска и ползата от белодробната трансплантация. Лекарят специалист по белодробни болести би трябвало да даде информацията относно лечението на всеки етап от развитието на заболяването.

Значими са промените във фармакологичното лечение на ИБФ за периода 2000 – 2015 година.

През 2000 г. ATS/ERS дава насоки за лечение на ИБФ на базата на експертен панел, препоръчвайки двойната комбинация от prednisolon и azathioprine или cyclophosphamid, и така те стават основен стандарт за лечение за 5 години, като ефективността на тази комбинация остава да се потвърждава. Последвалите години в използването на двойната комбинация не показва ефект върху белодробната функция и преживяемостта и тази комбинация беше преценено че е неефективна²⁵.

През 2005 г. след приключване на проучването EFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcysteine/Annual), което изследва допълнителното включване на N-acetylcystein към двойната комбинация преднизолон и азатиоприн в тройна комбинация (pre-aza-NAC) NAC се използваше като прекурсор на антиоксиданта глутатион и по този начин се считаше, че се стимулира глутадионовата синтеза и се увеличават неговите интра- и екстрапулмоларни нива и това подобрява нарушеното равновесие между оксиданти и антиоксиданти при ИБФ²⁶. При преценката на ефекта от приложението на тройната комбинация от високи дози NAC (3 х 600 мг/дневно) заедно с ниски дози преднизон и азатиоприн сравнено с двойната комбинация преднизон и азатиоприн се отчита само по-бавно влошаване след 12 месеца на UC и DLco при болните, получаващи допълнително NAC, но тези резултати се подлагат на известно съмнение, тъй като приблизително 30% от проучените болни не са били сравнени с контролна група, като и двете проучвани групи не показват ефект върху преживяемостта^25,27,28.

Проучването, озаглавено PANTHER (Prednison, Azathio­prine, N-acetylcysteine, a Trial tHat Evaluates Response), координирано от националния институт по сърдечни, белодробни и кръвни заболявания – Бетезда, САЩ, публикувано в пресата през октомври 2011 г. предизвика силно обезкуражаване сред средите, занимаващи се с лечението на ИБФ. Заключението от това проучване е, че тройната комбинация не може да се счита за стандартна терапия на болните с ИБФ, и трябва да се прекрати нейното използване, тъй като приемащите тройната комбинация имат повишен риск от смърт (11% срещу 1% здрави), по-чести хоспитализации (29% срещу 8% здрави) и по-тежки странични ефекти (31% срещу 9% здрави). По този начин се решава, че повечето болни ще бъдат против стартирането на тройната комбинация като терапия de novo при ИБФ и ако вече някои провеждат това лечение или имат индикации за започваща инфекция, тройната терапия трябва да се спре⁹. Остана обаче неясно доколко тези тежки странични находки от тройната терапия се дължат на употребата на азатиоприн или комбинацията азатиоприн с ниски дози стероидна терапия или от използваната като цяло тройна комбинация.

През декември 2011 г. последва обобщена преценка на ATS/ERS, която  степенува препоръките за използване на специфично лечение като „силно” и „слабо” и като „да”, когато препоръката е за използване, и „не” – когато препоръката е против използването на специфично лечение. Така препоръките се определят като: силно–да, силно-не; слабо-да, слабо–не. По тази скала препоръчаната терапия е следната^13,29:

• Силно-не е препоръката за: монотерапия с кортикостероиди, колхицин, циклоспорин А, комбинираното кортикоидно и имуномодулиращо лечение, интерферон гама – 1в, бозентан и етанерцеп.
• Слабо-не е препоръката относно тройната терапия (преднизолон, азатиоприн и N-ацетилцистеин) и антикоагуланта – Варфарин.
• Слабо-да – препоръка за КС при остра екзацербация и за лечение на асимптомен гастро-езофагеален рефлукс.
• Слабо-не е препоръката за монотерапия с N-аце­тил­цистеин, пирфенидон и лечението на белодробна хипертония с амбрисентан.

Други препоръки:

• Участие в клинични изпитвания;
• Силно-да – за дългосрочна кислородотерапия при бол­ни със сигнификантна хипоксемия;
• Силно-да – за белодробната трансплантация при показани болни;
• Слабо-да – за белодробната рехабилитация;
• Слабо-не – механична вентилация при болни с респираторна недостатъчност;
• Палиативни грижи: Контрол на симпомите (кашлица, задух);
• Лечение на коморбидности.

През 2012 г., използвайки градиращата система, ATS/ERS/JRS/ALAT променят някои от препоръките^3,13:

• Антикоагуланти – силно-не;
• NAC – монотерапия – слабо-не;
• Преднизолон/азатиоприн/NAC – силно не;
• Пирфенидон – слабо да.

На базата на приключили мултицентрови проучвания през 2015 г. се стигна до нови ръководни препоръки, основната която е силно–не относно използването на комби­на­ция­та преднизон, азатиоприн и N-ацетилцистеин и слабо-да за използване на pirfenidone и nintedanib като специфична ИБФ-терапия, с която се постига редуциране на болестната прогресия, намалява степента на влошаване на FVC и смъртността вследствие намаляване епизодите на остра екзацербация^{6,9,10,30-32,34,36}.

Табл. 2. Сравнение на препоръките в 2015 и 2011 г. за лечение на ИБФ (ATS/ERS)

Pirfenidon e pyridon (5-methyl-1-phenil-2-(1H)-pyridon), синтезиран като агент, който има аналгетично, антипиретично, противовъзпалително и антифибротично действие, доказани в in vitro и in vivo проучвания^10,25,36. Той е малка молекула с тегло 195 h/ml и е способен да действа чрез клетъчните мембрани без нуждата от рецептор. Лесно се абсорбира от гастроинтестициалния тракт след орално приемане с пикови кръвни нива, като след 1-2 часа преминава кръвно-мозъчната бариера и се елиминира чрез урината след 6 часа. Механизмът на действие на pirfenidon не е напълно ясен, но е показано, че намалява продукцията на фибробласти и други съставки, участващи във фиброгенезата, и се счита, че неговите ефекти са мултитаргетни, въздействайки на различни цитокини и растежни фактори^6,7:

Pyrfenidon (Erbriet®) беше одобрен от Европейската комисия през 2011 г. като лекарство от първа линия за лечение на болни с лека до умерена по тежест ИБФ, преценена основно по функционални критерии: FVC≥50% от предвидения, DLco≥35% от предвидения и 6 MWT дистанция ≥150 метра. Той има умерен ефект за забавяне развитието на болестта, измерено чрез FVC. Обобщен мета-анализ от многоцентровите проучвания показва редуциране на риска от болестна прогресия при 30% от лекуваните болни^10,33,35,36.

Дозата на Esbriet се приема три пъти дневно с храна, като се започва с 3х1 капсула през първата седмица (801 мг/дневно), 3х2 капсули/дневно през втората седмица (1602 мг/дневно), 3х3 табл. дневно (2403 мг/дневно) през третата седмица и продължава с тази доза, като капсулите трябва да се гълтат цели с вода. Дългосрочното лечение с оптималната доза 2403 мг/дневно показва добра толерантност с най-чести гастроинтестинални странични действия (гадене, диспепсия, повръщане и анорексия), кожни (зачервявания, фотосенсибилизация), замаяност и отпадналост. Esbriet може да причини повишения на чернодробните ензими (СГОТ, СГПТ, билирубин) и те би трябвало да бъдат изследвани преди лечението, впоследствие след месечен интервал за първите 6 месеца и след това през 3 месеца. Препаратът не бива да се прилага при болни с тежки чернодробни и бъбречни заболявания. Лечението с Estriet следва да се спре, ако има данни за болестна прогресия (намаление процента на предвидения FVC с 10% или повече за всеки 12 месеца период. Анализът от данните от три фази на 3 проучвания демонстрират, че лечението с Pirfenidon (Esbriet) за 1 година води до  редукция на болестната прогресия при болните с ИБФ^35,36.

Nintedanib е троен инхибитор на тирозинкиназни инхибитори (тромбоцитен, васкуларен и фибробластен) и на растежни фактори, които участват във фиб­рогенезата. Приключилото BIBF 1120 проучване даде основание на Европейската комисия да даде разрешение (2015 г.) за използването на медикамента като първа линия на поведение при лечението на ИБФ наред с пирфенидона, като отчита, че той също редуцира болестната прогресия и проявите на остра екзацербация. И при нинтеданиба основните странични явления са гастроентерологичните (диария, гадене, повръщане, намален апетит), назофарингит, диспнея, инфекция на горни дихателни пътища), като някои от тези прояви могат да бъдат тежки^3,33.

Въпреки че за тези две лекарства  се счита, че ефективно снижават редукцията на белодробната функция, то и двете субстанции могат да имат сериозни странични ефекти, което да наложи прекъсване на лечението, приблизително при 15% от болните с Pirfenidon и 19%, лекувани с Nintedanib^28,30,32. Независимо че страничните явления и при двата препарата са подобни, все пак астенията е по-силно изразена при Pirfenidon, докато диарията е най-честата причина за спиране лечението с Nintedanib. Има съобщение, че болни, лекувани с Pirfenidon, при които е спряно лечението заради странични явления, се стабилизират при превключване на лечението с Nintedanib, но обратната комбинация не е изпитвана³². Така че Nintedanib може да прояви добра толерантност при болни, при които се е наложило спиране на Pirfenidon заради странични действия. Тези ограничени засега проучвания показват може би бъдеща тенденция в лечението на ИБФ – комбинирана терапия³⁷.

Одобрените за Европа два препарата Pirfenidon и Nintedanib са все още недостъпни за много страни и болни поради високата цена. Подобни затруднения има и с белодробната трансплантация, където въпреки че в препоръките възрастта не е контраиндикация за трансплантация, при липса на сигнификантни коморбидности, в много центрове не приемат болни над 60-65 години, въпреки че белодробната трансплантация е единственото лечение, свързана с подобрена преживяемост при болните с ИБФ^38-40. Други използвани понастоящем терапии са дългосрочна кислородотерапия (33.9%), рефлукс терапия (30.6%) и кардиопулмонален тренинг (12.7%)^41-46. Към комплексното лечение е нужно включване на белодробна рехабилитация и психологична подкрепа, тъй като при тези болни е висок процентът на оплакващите се от страх (31%) и депресия (23%)^47-49.

Със спорен ефект при остра екзацербация е терапевтичният подход с високодозирана кортикостероидна терапия – пулс с Methylprednisolon i.v. (500-1000 mg) 3 дни, след което продължението на терапията с Prednison  0,5 mg/кg през устата със или без Cyclophosfamid i.v. пулс (600 mg) на четвъртия ден, на всеки 2-4 месеца^18,19,49.

Явна е нуждата от мултидисциплинарен тим, включващ пулмолог, радиолог, патолог, физиотерапевт и сестра, обединени в специализиран център за интерстициални белодробни болести, където болните с ИБФ могат да получат многостранна експертиза. Въпреки че ИБФ не е същата в патогенетичен и лечебен аспект в последните 15 години, очакваните нови терапии са все още на хоризонта.

Литература:

1. Иванов, С. Дифузни белодробни фибрози. Монография, София, 2002, 1-261.
2. Иванов, С. Идиопатична белодробна фиброза. Белодробни болести. Учебник под редакцията на проф. К. Костов, София, 2016.
3. Raghu, G. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmo­nary fibrosis: Evidence – based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183, 788-834.
4. Gibson GJ, Loddenkemper R, Lundbäck B, et al. Respiratory health and disease in Europe: the new European Lung White Book, Eur Respir J 2013; 42: 559-563.
5. Ryerson CJ, Corte TJ, Collard HR, et al. A global registry for idiopathic pulmonary fibrosis: the time is now. Eur Respir J 2014; 44: 273-276.
6. Noble PW, Albera C., Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomized trials. Lancet 2011; 377: 1760-1769.
7. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients  with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2083-2092.
8. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G. et al. Efficacy and safety of Nintedanib in idiopatic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2071-2082.
9. Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012; 366; 1968-1977.
10. Hilberg O, Simonsen Ulf, du Bois R, et al. Pirfenidone: significant treatment effects in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin, Respir. J – 2012; 131-142.
11. Duck A, Spencer LG, Bailey S, et al. Perceptions, experiences and needs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. J Adv Nurs 2015; 71: 1055-1065.
12. Bonella F, Wijsenbeek M, Molina-Molina M, et al. European IPF Patient Charter: unmet needs and a call to action for healthcare policymakers. Eur Respir J 2016; 47: 597-606.
13. Raghu, G. Idiopathic pulmonary fibrosis: neke evidence and an improved standard of care in 2012. www.thebancet.com, vol, 380, 2012.
14. du Bois, R. An Earlier and more confident diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2012; 21, 124, 141-146.
15. Cottin V, Richeldi L. Neglected evidence in idiopathic pulmonary fibrosis and the importance of early diagnosis and treatment. Eur Respir Rev 2014; 23: 106-110.
16. Borensztajn K, Crestani B, Kolb M. Idiopathic pulmonary fibrosis: from epithelial injury to biomarkers – insights from the bench side. Respiration 2013; 86; 441-452.
17. Saini G, J. Porte, P. Weinreb, et al. αvβ6 integrin may be a potential prognostic biomarker in interstitial lung disease. Eur Respir J 2015; 46: 486-494.
18. Ryerson Ch, V. Cottin, K. Brown, H. Collard. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: shifting the paradigm. Eur Respir J 2015; 46: 512-520.
19. Song J, S. Hong, C. Lim, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J 2011; 37: 356-363.
20. Raghu G, F J Martinez, Brown K, et al. CC-chemokine ligand 2 inhibition in idiopathic fibrosis: a phase 2 trial of carlumab. Eur Respir J 2015; 46: 1740-1750.
21. Kannengiesser C, Bone R, Menard C, et al. Heterozygous RTEL1 Mutation are associated with familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2015; 46: 474-485.
22. Günther A, Korfel M, Mahavadi P, et al. Untravelling the progressive pathophysiology of idiopatic pulmonary fibrosis. Eur. Respir. Rev. 2012; 21, 124, 152-160.
23. Richeldi L, Assessing the treatment effect from multiple trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur respire Rev 2012; 21: 124, 147-151.
24. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y,et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2010; 35: 821-829.
25. Raghu G Idiopatic pulmonary fibrosis: guidelines for diagnosis and clinical management have advanced from consensus-based in 2000 to evidence-based in 2011. Eur Respir J 2011; 37: 743-746.
26. Martinez FJ, de Andrade JA, Anstrom KJ, et al. Randomized trial of acetylcystine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2083-2092
27. Antoniou K, Margaritopoulos G, Siafakes N, et al. Pharmacological treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: from the past to the future. Eur Respir Rev. 2013; 22, 281-291.
28. Wilson, K, G. Raghu. The 2015 guidelines for idiopathic pulmonary fibrosis: an important chapter in the evolution of the evolution of the management of patients with IPF. Eur Respir J. 2015; 46: 883-886.
29. Behr, J, Evidence – based strategies in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2013; 22, 128, 163-168.
30. Noble P, Albera C, Bradford W, et al. Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials. Eur Respir J. 2016, 47, 243-253.
31. Currow, D. The inpulsis trial of idiopathic pulmonary fibrosis treatment: explaining further discrepancies on exacerbation. Eur Respir J. 2016, 47, 342-343.
32. Milder, K. Swizching to Nintedanib after discontinuation of Pirfenidone due to adverse events in IPF. Eur Respir J. 2015; 46: 1217-1221.
33. Neil, A. C. New Therapeutic Targets in Idiopathic Pulmunary Fibrosis. Am J. Respir Crit Care Med 190, 2014, 867-878.
34. Cottin V, W. Wuyts. Insights into idiopathic pulmonary fibrosis in the real world. Eur Respir J 2015; 46: 16-18.
35. Behr J, M. Kreuter, M. Hoeper, et al. Management of patients with idiopathic pulmonary fibrosis in clinical practice. the ISIGHTS – IPF registry.  Eur Respir J 2015; 46: 243-249.
36. Collard H., W. Bradford, V. cottin, et al. A new era in idiopathic pulmonary fibrosis: considerations for future clinical trials.  Eur Respir J 2015; 46: 186-196.
37. Wuyts WA, Antoniou KM, Borensztajn K, et al. Combination therapy: the future of management for idiopathic pulmonary fibrosis? Lancet Respir Med 2014; 2: 933-942.
38. Weill D, Benden C, Corris PA, et al. A consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014 – an update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2015; 34: 1-15.
39. Thabut G, Chrictie JD, Ravaud P, et al. Survival after bilateral versus single-lung transplantation for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med 2009; 151: 767-774.
40. Schaffer JM, Singh SK, Reitz BA, et al. Single – vs double-lung transplantation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis since the implementation of lung allocation based on medical need. JAMA 2015; 313: 936-948.
41. Bajwah S, Higginson IJ, Ross JR, et al. The palliative care needs for fibrotic interstitial lung disease: a qualitative stury of patients, informal caregivers and health professionals. Palliat Med 2013; 27: 869-876.
42. Bajwah S, Koffman J, Higginson IJ, et al. “I wish I knew more…” the end-of-life planning and information needs for end-stage fibrotic interstitial lung disease: views of patients, carers and health professionals, BMJ Support Palliat Care 2013; 3: 84-90.
43. Bajwah S, Ross JR, Wells AU, et al. Palliative care for patients with advanced fibrotic lung disease: a randomised controlled phase II and feasibility trial of a community case conference intervention, Thorax 2015; 70: 830-839.
44. Bonella F, Wijsenbeek M, Molina M, et al. European IPF Patient Charter: unmet needs and call to action for healthcare policymakers. Eur Respir J 2016; 47: 403-405.
45. Wijkstra PJ, Wempe JB. New tools in pulmonary rehabilitation. Eur Respir J 2011: 38: 1468-1474.
46. Higginson IJ, Bausewein C, Reily CC, et al. An integrated palliative and respiratory care service for patients with advanced disease and refractory breathlessness: a randomized controlled trial. Lancet Respir Med 2014; 2: 979-987.
47. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med, 2013; 188: 733-748.
48. Cottin, V. Changing the idiopathic pulmonary fibrosis treatment approach and improving patient out comes. Eur Respir Rev 2012; 21, 124, 161-167.

49. Crestani, B. European IPF Patient charter: an SOS to the world. Eur Respir J. 2016; 47, 403-405.