Съвременни директно действащи противовирусни лекарства за лечение на грип

Грип в сянката на COVID-19

По данни на СЗО ежегодно 1 милиард души боледуват от грип, от които 3 до 5 милиона се считат за тежки случаи (особено при деца, възрастни хора и при имунокомпрометирани) и водят до 290 000 – 650 000 смъртни случая годишно¹. Така несъмнено, дори в сянката на коронавирусната пандемия, лечението на грипа и предотвратяването на неговите усложнения остават ключов приоритет за общественото здраве.

Грипният вирус принадлежи към семейството на ортомиксовирусите, като са описани четири типа грипни вируси от А до D, от които само А, В и С са патогенни за човека (грипният вирус от тип С е рядък и обикновено причинява леко заболяване на горните дихателни пътища). Инфлуенца вирусите от тип А и В съдържат 8 фрагмента от сегментирана едноверижна РНК, които кодират различни протеини, включително хемаглутинин (който улеснява прикрепването към клетката на гостоприемника) и невраминидаза (която улеснява освобождаването на нови вирусни частици от заразените клетки).

Грипният вирус от тип А има най-широкия спектър на гостоприемници от всички грипни вируси, като е установено значително междувидово предаване². При грипния вирус от тип А са описани осемнадесет подтипа хемаглутинин (Н) и 11 невраминидази (N) (от които 16 Н и 9 N подтипове са открити също и при патогенни за птиците видове)².

Грипът В се характеризира с много по-малко генетично разнообразие от грип А и няма различни антигенни подтипове (мутира 2 до 3 пъти по-бавно от грип А и освен хората, само тюлените и поровете са показали възприемчивост)².

Грипът постига своето забележително антигенно разнообразие чрез два основни механизма:

• Антигенен „дрифт“, при който спонтанно се появяват мутации в H и N, което води до нови антигенни варианти (като по този начин се избягва съществуващия имунитет на гостоприемника); това е свързано с подчертаната склонност за грешки при възпроизвеждане на генетичния материал под действието на вирусната полимераза;
• Антигенен „шифт“ поради внезапно пресортиране на генни сегменти между два различни грипни вируса в един и същ гостоприемник, което води на практика до формиране на нов щам, нерядко с изразен потенциал за възникване на епидемии и пандемии^2-4.

Тези промени, особено в резултат на антигенeн „шифт“, могат да доведат до възникване на грипни щамове, които са имунологично различни от предходно циркулиращите, което води до високи нива на инфекция в имунологично наивната популация и може да доведе до появата на нови географски локализирани грипни епидемии или пандемии³ (виж Табл. 1).

Табл. 1. Възникване на нови локализирани грипни инфекции/епидемии и пандемии през 20 -ти и 21 -ви век³*

*С изключение на спорадични случаи на зоонозен грип, причинен от H3N2v, H5N8, H9N2, H10N8

Поради постоянно възникващите генетични промени, засягащи грипните вируси, чувствителността към антивирусни лекарства може да се промени с течение на времето^2,3. Тъй като има географска и сезонна променливост на вирусната резистентност и могат да настъпят бързи промени, профилите на химиочувствителност и резистентност на циркулиращите грипни вируси са обект на непрекъснато мониториране в девет от държавите членки на Европейския съюз/Европейското икономическо пространство (Австрия, Финландия, Германия, Ирландия, Холандия, Норвегия, Португалия, Испания, Швеция и Великобритания)³.

В ЕС са разрешени за употреба пет противовирусни средства срещу грип:

• адамантановите производни amantadine и rimantadine,
• невраминидазните инхибитори zanamivir и oseltamivir,
• прототипният инхибитор на cap-зависимата ендонуклеазна активност на вирусния полимеразен комплекс baloxavir marboxil^3,5.

Циркулиращите в последните години вируси на сезонен грип А са резистентни (> 99%) към адамантаните, което на фона на отсъствието на ефекти при тип В вируса прави употребата на тези лекарства един клинико-терапевтичен анахронизъм^2,3. В този мини-обзор накратко са прегледани характеристиките на основните класове противовирусни лекарства за лечение на грип.

Адамантанови производни

Механизмът на действие на адамантаните е чрез блокиране на йонния канал М2 на грип А, като по този начин се предотвратява вирусното „разсъбличане“ и последващото освобождаване на вирусната РНК в заразената клетка-гостоприемник^6,7. М2 протеинът е йонен канал, който предизвиква инфлукс на протони през енвелопната мембрана, което повишава киселинността във вириона, променя конформацията на фосфолипидите и способства за освобождаване на генетичния материал на вируса, извън ендозомите, в цитозола на заразената клетка^4,6,7. Тези лекарства повлияват единствено грип тип А, но не и грип тип В (поради липсата на М2 протеин, тъй като този грипен вирус има алтернативен йонен канал, наречен BM2)². Amantadine е одобрен за клинична употреба през 1966 г., а впоследствие e комерсиализиран и неговият α-метилиран аналог rimantadine през 1993 г^2,4. И двете лекарства първоначално са били много ефективни при лечение и профилактика на грипна инфекция с клинична ефикасност до 90%. Резистентността на грипните вируси от тип А към amantadine е установена за първи път по време на епидемията от 1980 г. Въпреки това, резистентността към двете лекарства при сезонен грип тип А остава рядка (1 – 2% честота) до 2000 г., а в последващите години настъпва драстично покачване на нечувствителните изолати². До 2013 г. приблизително 45% от всички подтипове грип А, които се разпространяват в световен мащаб, са резистентни към адамантаните (> 69% от подтиповете H1 и 43% от подтиповете H3)². Резистентността към адамантаните, обусловена от S31N мутацията в М2 протеина настъпва бързо в рамките на 3 – 5 дни от употребата и се проявява при 30 – 50% както при имунокомпетентни, така и при имунокомпрометирани пациенти². По данни на ECDC за последните години вирусните изолати при сезонния грип са близо 99% резистентни към адамантановите производни³. Поради толкова високи нива на резистентност адамантаните вече не се препоръчват за лечение на грип А и следва да се разглеждат като исторически клас противовирусни средства^2,3,8. Това е особено важно за родната практика, защото употребата на rimantadine остава неоправдано висока, в т.ч. при негрипни инфекции, което е фармакологично-терапевтичен нонсенс. При вземане на решениe за предписване на този медикамент, наред с очакваното отсъствие на положителни ефекти, предвид глобалната резистентност на тип А вирусите, следва да се има предвид изключително неблагоприятния профил на безопасност на тези лекарства. Често се наблюдават гадене, анорексия и централни ефекти като раздразнителност, трудно концентриране, безсъние, замайване^6,7. Тежките допаминергични ефекти като поведенчески промени, делириум, халюцинации и гърчове са много по-чести при амантадина, но могат да се наблюдават по-често на фона на нарушена бъбречна функция, епилепсия, напреднала възраст и др⁷. Адамантановите производни са тератогенни и ембриотоксични⁷.

Невраминидазни инхибитори

Невраминидазните инхибитори са средствата от първа линия за лечение както на грип А, така и на тип В. Те конкурентно инхибират невраминидазата на повърхността на вирусния енвелоп. Те действат, като предотвратяват разцепването на остатъците от сиалова киселина върху формираните чрез пъпкуване новообразувани вирусни частици, като по този начин предотвратяват освобождаването на нови вириони от заразените клетки на ресничестия респираторен епител^4,6,7. Резистентността към невраминидазните инхибитори възниква много по-трудно и рядко, в сравнение с адамантаните². Установено е, че невраминидазните инхибитори, ако приложението им започне в рамките на 36 часа от началото на симптомите, скъсяват продължителността на заболяването с 30%, като същевременно намаляват с около 40% тежестта на клиничната картина. В случай че приложението им стартира още в рамките на 24 часа от началото на симптомите, ефективността им е дори по-висока, като се отчита около 44% скъсяване на периода на симптоматична болест². Наред с това е установено, че лечението с невраминидазни инхибитори е асоциирано с намаляване на честотата на вторични усложнения, като отит на средното ухо, синузит и пневмония². Тези средства могат да се използват и за екстрена химиопрофилактика – ако се приемат малко преди или след експозицията, те могат да намалят честотата на инфекцията с приблизително 70 – 90%^2,3. В ЕС са разрешени за употреба oseltamivir (разглеждан обичайно като средство на избор за лечение на грип А и В) и zanamivir (за инхалиране)³. Peramivir, прилаган като еднократна интравенозна инфузия, е разрешен за употреба и се прилага в САЩ, Япония и Южна Корея^2,3. Lanaminavir e инхалаторен инхибитор на невраминидазата – дериват на zanamivir, който се използва само в Япония^3,4.

Oseltamivir (Tamiflu®) e перорално предлекарство (prodrug), което се активира от чернодробните естерази и се характеризира с широко тъканно разпределение⁷. Прилага се в доза от 75 mg два пъти дневно за 5 дни или в доза от 75 mg/ден за профилактика^9,10. Пероралната бионаличност е около 80%, протеинното свързване е ниско и концентрациите в синусите и средното ухо са съпоставими с тези в плазмата⁷. Плазменият полуживот на oseltamivir e 6 – 10 часа, като лекарството се елиминира посредством гломерулна филтрация и тубулна секреция⁷. На фона на нарушена бъбречна функция е налице повишаване на серумните нива на активния метаболит озелтамивир карбоксилат, което налага модифициране на режима на дозиране⁷. Потенциалните странични ефекти включват диария, гадене, повръщане и главоболие, като приемът на храна преди лекарството намалява гаденето и емезиса, без да намалява бионаличността му^6,7. Описани са умора и диария, както и рядко поява на обриви. Наблюдавани са спорадични невропсихиатрични ефекти (делириум, самонаранявания) , както и тежки кожни реакции^7,8.

Zanamivir (Relenza®) се прилага директно в респираторния тракт чрез инхалиране^11,12. Около 10 – 20% от приложената доза достига до белия дроб, а останалото количество се задържа в орофаринкса. Концентрациите в пицелната тъкан след инхалиране са около 1000 пъти по-високи от инхибиторните IC₅₀ концентрации, установени In vitro, а белодробният период на полуелиминиране е 2,8 часа⁷. Около 5 – 15% от приетата доза (2 х 10 mg за 5 дни за лечение и 1 х 10 mg за 5 дни за профилактика) достига централното кръвообращение и се елиминира основно в непроменен вид с урината⁷. Описаните странични ефекти включват кашлица, бронхоспазъм (понякога тежък), преходни нарушения на белодробната функция, назален и гърлен дискомфорт⁷. Занамивир не е препоръчителен при пациенти с подлежащи белодробни заболявания^6,7.

Като цяло грипните вируси са чувствителни към двата невраминидазни инхибитора, използвани в ЕС и у нас^3,8. Въпреки това през грипния сезон 2007 – 2008 г. в Европа се появи щам на грип А (H1N1), резистентен към oseltamivir, който по-късно беше открит по целия свят. Този вирусен щам остава чувствителен към zanamivir. За щастие, този резистентен щам не е циркулирал по света, откакто пандемичният вирус на грип А (H1N1) през 2009 г. стана доминиращ³. Въз основа на анализ на 11 387 грипни вируса, циркулиращи в световен мащаб през 2012 – 2013 г., делът на вирусите от тип A [(H1N1) pdm09, A (H3N2), B/Victoria- или B/Yamagata] с намалена или силно намалена чувствителност към един или повече от тестваните невраминидазни инхибитори е нисък (съответно 1%, 0.4%, 1% и 0.3%)³. При това дори в някои части на Азия, напр. В Япония, където използването на противовирусни средства е значително по-голямо, отколкото в държавите членки на ЕС/ЕИП, нивото на резистентност към невраминидазните инхибитори остава ниско³.

Инхибитори на cap-зависимата ендонуклеазна активност

Baloxavir marboxil (Xofluza®) е прототипният нискомолекулен инхибитор на полимеразната киселинна (РА) протеинова субединица на полимеразния комплекс на грипния вирус^2,13,14. Baloxavir marboxil (след хидролиза до балоксавирова киселина) блокира репликацията на грипния вирус посредством инхибиране на т.нар. cap-зависима ендонуклеазна активност на РА протеина, която позволява прехвърляне на cap-фрагментите от иРНК на заразената клетка към РНК фрагментите на грипния вирус (cap-snatching), превръщайки ги по този начин във функционални информационни РНК, необходими за синтеза на вирусните протеини¹⁴.

Балоксавир, като еднократна перорална доза, е разрешен за лечение на остър неусложнен грип при пациенти на възраст ≥ 12 години, които са били симптоматични за ≤ 48 часа, както и за постекспозиционна профилактика. Данните от рандомизирани, двойно-слепи, плацебо- и озелтамивир контролирани проучвания от фаза III показват, че балоксавир е ефикасен за подобряване на симптомите на грип, както при иначе здрави юноши и възрастни, така и при пациенти с висок риск от грипни усложнения, показвайки ефикасност, подобна на тази на озелтамивир. Освен това има доказателства, че балоксавир може да намали вирусния товар по-бързо от озелтамивир¹⁴.

Балоксавир е активен срещу грипните вируси от тип А и В (включително щамове, резистентни към инхибитори на невраминидазата) и се понася добре. Наличните понастоящем доказателства показват, че балоксавир, с отличния профил на безопасност и удобството на еднократния прием, представлява важна алтернатива на инхибиторите на невраминидазата за лечение на остър неусложнен грип при юноши и възрастни^2,14.

Инхибитори на РНК-зависимата РНК полимераза

Гуаниновият аналог favipiravir (T-705), e одобрен в Япония за лечение на грип^2,15. Този широкоспектърен противовирусен препарат ефективно инхибира РНК-зависимата РНК полимераза при причинителите на грипа, Ебола, жълта треска, чикунгуня, при норовирус и ентеровируси, а неотдавнашно проучване показва in vitro активност срещу SARS-CoV-2 (при сравнително високи концентрации, EC₅₀ = 61,88 µM в клетки Vero E6)^16,17. Активният метаболит с противовирусна активност фавипиравир-рибофуранозилтрифосфат, който се получава под действие на фосфорибозилтрансферазите и нуклеотидкиназите в човешките клетки¹⁵.

Favipiravir се прилага перорално. Максимални плазмени нива се получават 2,5 часа след перорален прием. Подлага се на екстензивен метаболизъм в черния дроб, като едва 1% от приетата доза се елиминира в непроменен вид с урината. Основният метаболит се получава под действието на ензима алдехидоксидаза, като част от приетата доза се метаболизира и от ксантиноксидазата. Системата на CYP450 оксидазите със смесени функции не е ангажирана в биотрансформацията на това лекарство. Плазменият полуживот е 2 – 5,5 часа¹⁸.

На таблица 2 са обобщени основните характеристики на най-перспективните средства за лечение на грип, използвани в ЕС/ЕИП и САЩ.

Табл. 2. Характеристики на съвременните противогрипни средства

*Не е разрешен за употреба в ЕС.

Литература:

1. Office WHOEMR. Global Influenza Strategy 2019-2030. Wkly Epidemiol Monit 2019.
2. Lampejo T. Influenza and antiviral resistance: an overview. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2020; 39:1201 – 8.
3. Penttinen P, Johansen KC, Robesyn E, Broberg E, Kramarz PA. ECDC preliminary scientific advice: Expert opinion on neuraminidase inhibitors for prevention and treatment of influenza; Review of recent systematic reviews and meta-analyses. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC); Elsevier Ltd.; 2016.
4. Anon. Antiviral agents/ Antiviral drugs acting against RNA viruses: flu virus. In: Patrick GL, ed. An Introduction to Medicinal Chemistry (6^th Ed). Oxford: Oxford University Press; 2017; 519 – 30.
5. Xofluza. 2020;https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xofluza.
6. Hayden FG. Antiviral agents (nonretroviral. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th Ed. New York: McGraw Hill; 2006; 1243 – 72.
7. Safrin S. Antiviral agents. In: Katzung BG, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13^-th Edition: McGraw-Hill Education; 2015; 835 – 64.
8. Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians (assessed 08/25/2021). 2021; https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm.
9. Bardsley-Elliot A, Noble S. Oseltamivir. Drugs 1999; 58:851 – 60; discussion 61 – 2.
10. McClellan K, Perry CM. Oseltamivir: a review of its use in influenza. Drugs 2001; 61:263 – 83.
11. Dunn CJ, Goa KL. Zanamivir: a review of its use in influenza. Drugs 1999; 58:761 – 84.
12. Cheer SM, Wagstaff AJ. Zanamivir: an update of its use in influenza. Drugs 2002; 62:71 –106.
13. Heo YA. Baloxavir: First Global Approval. Drugs 2018;78:693-7.
14. Shirley M. Baloxavir Marboxil: A Review in Acute Uncomplicated Influenza. Drugs 2020; 80:1109 – 18.
15. Lagocka R, Dziedziejko V, Klos P, Pawlik A. Favipiravir in Therapy of Viral Infections. J Clin Med 2021; 10.
16. Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther 2020; 107 – 512.
17. Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov 2020; 19:149 – 50.
18. Liverpool Drug Interactions Group: Evaluating the interaction risk of experimental COVID-19 therapies. 2020. at https://www.covid19-druginteractions.org/.)