Роля на флуорохинолоните при лечение на туберкулоза

Всеки нов антибиотик е нова надежда в лечението на това старо, но все още проблемно заболяване, каквото е туберкулозата (TB). На фона на класическите туберкулостатици с давност на приложението им 40-50-60 години и развитие на резистентност DR-TB, MDR-TB, XDR-TB, новата терапия дава увереност и надежда за справяне с проблема на този етап и очакване на следващото предизвикателство на тази коварна болест.

Стандартното лечение на TB започва по схема с изониазид, рифампицин, етамбутол и пиразинамид, дадени за два месеца, последвани от изониазид и рифампицин за още четири месеца. Тези четири медикамента са “първи ред” на лечение. Мултирезистентната Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) e щам, резистентен in vitro на изониазид и рифампицин. Лечението в тези случаи трябва да се започне с медикаменти от “втори ред”, каквито са и флуорхинолоните. Използваните представители са ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин.

Хинолоните са синтетични медикаменти, разработени от структурна модификация (флуориране) на 4-оксо-1,4 дихидрохинолоново ядро или 1,8 нафтиридоново ядро. Най-използвани в клиничната практика в България са два от представителите на т.н. “нови” флуорхинолони – левофлоксацин и моксифлоксацин^1-3. Ципрофлоксацин е по-стар представител, който не се препоръчва за лечение на MDR-TB поради незадоволителен терапевтичен ефект.

Флуорохинолоните (ФХ) са единствените антибиотици, които директно инхибират синтезата на ДНК. Те са насочени срещу бактериалната топоизомераза II и IV, ензими, които контролират топологията на ДНК^4,5. Различните ФХ имат афинитет към определен ензим; ципрофлоксацинът се свързва с топоизомераза IV, моксифлоксацин към топоизомераза II. Свързването към топоизомеразата води до клетъчна смърт чрез механизми, които не са напълно изяснени^4,6. ФХ проникват в макрофагите, където също оказват бактерицидна активност.

На този етап най-мощните налични ФХ с активност в намаляващ ред, базирана на активност in vitro и проучвания при животни, са: Моксифлоксацин > Левофлоксацин > Офлоксацин (Табл. 1). Докато офлоксацин се използва често заради сравнително ниската си цена, по-новата генерация ФХ – моксифлоксацин и левофлоксацин, са по-ефективни и имат сходни профили на нежеланите лекарствени реакции. На този етап средство на избор е левофлоксацин, докато повече данни не потвърдят дългосрочната безопасност на моксифлоксацин. В районите с ограничени ресурси офлоксацин е приемлив избор за чувствителна на офлоксацин DR-TB²⁰.

Табл. 1. Минимална инхибираща концентрация (MIC) на ФХ за Mycobacterium tuberculosis

Според препоръките на ATS/CDC 2003, ФХ могат да бъдат включени в терапията при^2,9:

Профилактика на контактни на MDR-TB

Лечение на MDR-TB

Емпирична терапия на ТВ в области с висока честота на MDR-TB

При пациенти, лекувани с “първи ред” медикаменти, на които се проявяват странични ефекти

Моксифлоксацин има бактерициден ефект, доказан в биологични модели². Този ефект се проявяа дори извън фазата на активна синтеза на протеини. Това обяснява ефективността срещу Mycobacterium tuberculosis.

Комбинацията на рифампицин, пиразинамид и моксифлоксацин е показала по-добър ефект от стандартния режим на лечение от “първи ред”¹³. Две проучвания демонстрират ранната бактерицидна активност, която е по-голяма от тази на рифампицина и е съпоставима с тази на изониазид^4,7,8. Проучвания в насока намаляване на продължителността на лечението и дори заместване на етамбутол и изониазид в комбинирана терапия, са съответно във II-а и III-та фаза на клинично изпитване.

В наскоро завършило проучване е доказано по-бързото негативиране на причинителя в храчка, изработена по Цил-Нелсен, спрямо етамбутол¹². Тази възможност за заместване на етамбутола, заедно с намаляване на продължителността на курса на лечение до 4 месеца, разширява терапевтичните възможности.

Заместването на изониазид с моксифлоксацин намалява продължителността на лечението по-ефективно от заместването с етамбутол¹⁰. Още повече, че комбинацията на моксифлоксацин и изониазид няма антагонистичен ефект, а дори е възможно моксифлоксацинът да потенцира активността на изониазид¹¹.

В клинично изпитване, проведено в Индия, е проучван ефектът на офлоксацин върху намаляване на терапевтичния период и конверсията на изследваните храчки. Честотата на конверсията на втория месец е между 92 – 98% – значително по бързо от “класическия” режим на лечение. Също така е показана по-ниска честота на рецидиви на заболяването. Пациентите получавали ежедневно изониазид, рифампин пиразинамид и офлоксацин в продължение на 3 месеца и последвано от два пъти седмично изониазид и рифампицин за 1 или 2 месеца, са имали 2-4% рецидив през първите 2 години след приключване на лечението. Тази лечебна схема не повишава честотата на страничните реакции¹³.

В кохортно проучване е сравнен терапевтичният ефект на офлоксацин с левофлоксацин¹⁷. Показва по-добър ефект както в групата на офлоксацин-чувстителни щамове (96,2% срещу 87,5%), така и в групата на резистентните щамове (78,6% срещу 45,5%). Потенциалът на левофлоксацин при лечението на MDR-ТВ също e доказан¹⁸.

Лечението с ципрофлоксацин е свързано с по-висока честота на рецидиви и по-дълго време за конверсия на храчките Потенциалът на Левофлоксацин при лечението на MDR-ТВ e доказан¹⁹. Също така, сравнен с рифампицин и изониазид, показва по-слаба бактерицидна активност през първите два дни на лечението¹⁴. Публикуваният анализ на “The Cochrane collaboraton” 2009 препоръчва да не се използва като заместител на медикаментите от първи ред, поради по-висока честота на рецидиви и необходимост от по-продължително лечение.

Резистентността на Mycobacterium tuberculosis към ФХ е частично проучена, но последни данни алармират за резистентни изолати^2,17. Лечението в тези случаи трябва да се прецени внимателно съобразно препоръчителните лечебни дозови схеми. (Табл. 2 и 3)

Табл. 2 Препоръчителни лечебни дози

Табл. 3 Лечебни дози  при бъбречна недостатъчност

До момента не е описана кръстосана резистентност между ФХ и останалите противотуберкулозни медикаменти, но такава се наблюдава между различните представители в групата. Възможно е резистентността да се развие след лечебен курс, продължил по-малко от две седмици^4,15. Това трябва да се има предвид в случаите на пневмония, придобита в обществото, както и при третирането на различни форми на ТВ. След емперично лечение с ФХ за 1-3 седмици 11% от изолатите на Mycobacterium tuberculosis стават резистентни¹⁶.

В обобщение, ФХ са нова и важна алтернативна категория медикаменти за лечение на ТВ. При използването им трябва да се има предвид:

- ФХ се използват за лечение на MDR-TB и по-рядко в случай на тежки нежелани лекарствени реакции от конвенционалната терапия.

- ФХ не са първа линия на избор при лечение на ТВ, въпреки че е възможно това да се промени в бъдеще, за да се съкрати продължителността на лечението.

- По-новите ФХ проявяват по-добра активност и са свързани с по-малка честота за развитие на резистентност.

- Ципрофлоксацин не трябва да бъде включван в лечението на ТВ, тъй като появата на резистентност е много вероятна поради фармакокинетични и фармакодинамични недостатъци.

- Правилната употреба на ФХ при лечение на ТВ и при придобита в обществото пневмония е от критично значение. Неконтролирана употреба води до поява на резистентност и може да направи тази група съединения безполезни.

Литература:

1. Fattorini L, Tan D, Iona E, Mattei M, Giannoni F, Brunori L, Recchia S, Orefici G. Activities of moxi- floxacin alone and in combination with other antimicrobial agents against multidrug-resistant Myco- bacterium tuberculosis infection in BALB/c mice. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 360–2.
2. Veziris N, Truffot-Pernot C, Aubry A, Jarlier V, Lounis N. Fluoro- quinolone-containing third-line regimen against Mycobacterium tuberculosis in vivo. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3117–22.
3. Cynamon MH, Sklaney M. Gatifloxacin and ethionamideas the foundation for therapy of tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2442–4.
4. Ginsburg AS, Grosset JH, Bishai WR. Fluoroquinolones, tuber- culosis, and resistance. Lancet Infect Dis 2003; 3:432-42.
5. Chen CR, Malik M, Snyder M, Drlica K. DNA Gyrase and Topoi- somerase IV on the bacterial Chromosome: Quinolone-induced DNA Cleavage. J Mol Biol 1996; 258:627-37.
6. ZhaoX,XuC,DomagalaJ,DrlicaK.DNAtopoisomerasetargets of the fluoroquinolones: A strategy for avoiding bacterial resistance. Rpoc Natl Acad Sci USA 1997; 94:13991-96.
7. Gosling RD, Uiso LO, Sam NE, et al. The bactericidal activity of moxifloxacin in patients with pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1342–5.
8. Pletz MW, Deroux A, Roth A, Neumann KH, Mauch H, Lode H. Early bactericidal activity of moxifloxacin in treatment of pulmonary tuberculosis: a prospective, randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:780–2.
9. Ziganshina LE, Squire SB. Fluoroquinolones for treating tu- berculosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004795. DOI: 10.1002/14651858.CD004795. pub3.
10. Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, et al. Moxifloxacin- containing regimens of reduced duration produce a stable cure in murine tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1131–4.
11. Gillespie SH, Gosling RD, Uiso L, Sam NE, Kanduma EG, McHugh TD. Early bactericidal activity of a moxifloxacin and isoniazid combination in smear-positive pulmonary tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 1169–71.
12. Lienhardt C, Rustomjee R, Allen J, et al. Comparison of 2-months sterilizing activities of several quinolone-containing regimens: preliminary results of a phase II trial in South Africa [abstract LB2-13]. In: Program and abstracts of the 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Washington, DC). Washington DC: American Society for Microbiology, 2005:205.
13. Tuberculosis Research Centre (Indian Council of Medical Research), Chennai. Shortening short course chemotherapy. A randomised clinical trial for treatment of smear positive pulmonary tuberculosis with regimens using ofloxacin in the intensive phase. Ind J Tub 2002; 49: 27–38.
14. Sirgel FA, Donald PR, Odhiambo J, Githui W, Umapathy KC, Paramasivan CN, et al.A multicentre study of the early bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2000;45(6):859–70.
15. Ginsburg AS, Woolwine SC, Hooper N. The rapid development of fluoroquinolone resistance in M tuberculosis. N Engl J Med 2003; 349:1977–8.
16. Wang JY, Hsueh PR, Jan IS, Liaw YS, Yang PC, Luh KT. Empiri- cal treatment with a fluoroquinolone delays the treatment for tuberculosis and is associated with a poor prognosis in endemic areas. Thorax 2006; 61:903-8.
17. Yew WW, Chan CK, Leung CC, Chau CH, Tam CM, Wong PC, Lee J. Comparative roles of levofloxa- cin and ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: preliminary results of a retrospec- tive study from Hong Kong. Chest 2003; 124: 1476–81.
18. Richeldi L, Covi M, Ferrara G, Franco F, Vailati P, Meschiari E, Fabbri LM, Velluti G. Clinical use of levofloxacin in the long-term treatment of drug resistant tuber- culosis. Monaldi Arch Chest Dis 2002; 57: 39–43.
19. Orenstein EW, Basu S, ShahNS, Andrews JR, Friedland GH, Moll AP, Gandhi NR, GalvaniAP. Treatment outcomes among patients with multidrug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2009; 9: 153–61.

20. Методично указание за терапевтично поведение при резистентна туберкулоза.