Предизвикателствата към амбулаторнaта кардиологична практика в ерата Covid-19

Брой № 3 (61) / юни 2021, Функционално изследване на дишането
Функционално изследване на дишането

Функционално изследване на дишането

Резюме

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), за пръв път докладван от учените в Ухан, Китай в края на месец декември 2019 година, с много бързи темпове се превърна в пандемичен процес. Болестта се отличава с тежко протичане, мултиорганно засягане и висока смъртност. Регистрирани са над 3.3 милиона смъртни случая до м. май 2021 г. в световен мащаб.

 

Засягането на сърдечносъдовата система се асоциира с изключително висока смъртност. Това е и причината проблемът с постковидните сърдечни усложнения да е толкова актуален и да е обект на все по-задълбочени дискусии.

 

Доказването на патогенетичния механизъм на навлизането на вирусните частици чрез АСЕ-2 рецепторите в човешките клетки още повече увеличи опасенията в научните среди за значимо сърдечносъдово засягане, предвид изобилието на тези рецептори в сърдечно-съдовата система. Ранните клинични случаи описваха широк спектър от сърдечносъдови манифестации на Covid-19 – миокардити, стрес-индуцирана кардиомиопатия, миокардни инфаркти и аритмии.. Острият миокардит, смятан за основно сърдечно-съдово усложнение вследствие Covid-19, се оказа под 1% от причините за миокардно засягане.

 

Резултатите от последните хистопатологични и образни (ЯМР) проучвания категорично опровергават директната вирусна инвазия като ключов механизъм за миокардна увреда и акцентират на екцесивното възпаление и имунологичните механизми като водещи в развитието  на болестта.

 

Ключови думи: Covid-19; сърдечносъдови усложнения; миокардна увреда; миокардит; перикардит; перикарден излив; ACE- инхибитори.

 

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), за пръв път докладван от учените в Ухан, Китай като тежко протичаща, с висока смъртност инфекция в края на месец декември 2019 г., с много бързи темпове се превърна в пандемичен процес1. И докато в началото се говореше за усложненията върху предилекционното място  на вируса – дихателната система, сега вече се доказа, че той засяга целия организъм (фиг. 1).

 

 

Фиг.1. Схематична диаграма, представяща системите в човешкия организъм, които биват засягани от SARS-CoV-2, описани в научната литература  

 

 

През 2020 год. COVID-19 се оказа третата водеща причина за смърт в световен мащаб, с над 3.3 милиона смъртни случая, регистрирани до м. май 2021 г. SARS-CoV-2 се отличава със средна смъртност около 6.5% (дори по-висок процент) при по-възрастната част от населението и при пациенти с изразен коморбидитет1. Още в ранните етапи на разпространение на пандемията се установи, че по-тежко протичане може да се очаква при пациентите с известни сърдечно-съдови болести или рискови фактори като артериална хипертония, захарен диабет и затлъстяване2,3.  Голяма част от тези пациенти са водели нормален начин на живот преди заразяването с вируса и дори не са знаели за подлежащата си сърдечна патология. SARS-CoV-2 инфекцията е тази, която води до изявата и демаскира подлежащите сърдечносъдови болести.

 

По литературни данни 35 – 45% от заболелите са асимптомни или ологосимптомни в хода на болестта1,4,5. Това обаче не означава, че при тях липсва сърдечносъдово засягане.

 

Сърдечносъдовото засягане се асоциира с изключително висока смъртност. Това е и причината проблемът с постковидните сърдечни усложнения да е толкова актуален и да предизвиква все по- задълбочени дискусии.

 

 

Механизъм на действие на Covid-19

 

Кардиотропизмът на Covid-19 се дължи на изобилието на ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (AСЕ-2) рецептори върху клетъчната мембрана на кардиомиоцитите. Вирусът използва ACE-2 като рецептор за навлизане в клетката-гостоприемник.  Навлизането на вирусната частица води до значителна редукция на броя на ACE-2 рецепторите върху клетъчната мембрана поради регулация надолу на генната експресия на самия рецептор. Тъй като е добре известен фактът, че ACE-2 е кардиопротективна молекула, намалената генна експресия логично води до тежки последици за сърдечносъдовата система1.  Намаляването на броя на мембранносвързания AСЕ-2 обаче в никакъв случай не означава, че с напредване на инфекцията човешкият организъм става по-малко податлив на засягане, тъй като постепенно се включват и механизмите на системното възпаление, хиперкоагулабилитет, ендотелната дисфункция и редица имунологични феномени (фиг. 2).

 

 

Фиг. 2. Схематична диаграма, представяща пътя на навлизане на  SARS-CoV2 в клетката-гостоприемник

 

 

В началото на пандемията се говореше много за директния цитотоксичен ефект от навлизането на вирусната частица в клетката-гостоприемник с последващата ù деструкция поради кардиотропизма на вируса, сега се акцентира на индуцираната от системното възпаление хипоксия и променен  имунологичен отговор като водещи фактори за сърдечната увреда.

 

Около 20 – 30 % от хоспитализираните с Covid-19 пациенти са с повишени нива на серумните тропонини поради миокардна увреда. Съществуват няколко патогенетични механизма за развитие на последнaта, включително тип 1 и тип 2 миокарден инфаркт, миокардит, васкулит или механизми, свързани с процесите на системен възпалителен отговор, тромбоза и/или оксидативен стрес (фиг. 3)6.

 

Фиг.3.

 

 

Литературен обзор

 

Yu et al. разпределят по групи сърдечносъдовите усложнения след Covid-19  при 121 пациенти7. Сигнификантна хипотония в хода на инфекцията е регистирана при 50.4%. Сигнификантна асимптомна синусова брадикардия се наблюдавала при 14.9%. Описани са и случаи на аритмии и кардиомегалия като случайни находки при проследяването на част от болните. Артериалната хипертония е основният коморбидитет, докладван при COVID-19 пациентите.

 

Няколко проучвания показват, че лечението с АСЕ- инхибитори и сартани не трябва да бъде прекъсвано в хода на инфекцията, въпреки опасенията от нежеланите ефекти8. Проучвания върху животни и  при хора с диабет и артериална хипертония установяват, че нивата на ACE-2 са повишени при лечение с RAS-блокери9. Това предполага по-лесното навлизане на SARS-CoV-2 в кардиомиоцитите. От друга страна, регулацията нагоре на разтворимата изоформа на ACE2 намалява свързването на вирусните частици с трансмембранната и потиска активността на ангиотензин II, протектирайки организма от вазоконстрикция и изразен оксидативен стрес9. Това е и причината сегашните препоръки на Европейското и Американското кардиологично дружество да адмирират продължение на лечението с посочените класове медикаменти при пациентите с Covid-1910,11.

 

Описаните случаи в литературата на миокарден инфаркт тип 1, стрес-индуцирана кардиомиопатия и вирусен миокардит се оказаха много редки причини за покачване стойностите на серумния тропонин поради миокардна увреда при по-тежко протичане на болестта.  Проучванията показват, че водещият механизъм за миокардна увреда не е вирусен миокардит, а засиленият имунен отговор на собствената ни имунна система. Ето защо ранното медикаментозно лечение и медикацията на цитокиновата буря могат да доведат до бързо възстановяване на сърдечната функция11.

 

Острият миоперикардит е рядко усложнение на Covid-19 инфекцията, възлиза само на 7% от сърдечните усложнения в хода на острата инфекция, с описани единични случаи в литературата във възстановителния период13.

 

Наличието на SARS-CoV RNA в сърдечния мускул не означава непременно, че ще се развие миокардна увреда. Всички пациенти с установен Covid геном имат данни за миокардно възпаление, включително инфилтрати с изобилие на макрофаги. Това доказва директната вирусна инвазия с последващо възпаление като механизъм за миокардна увреда. В същата серия е установено, че пациентите с изолирана SARS-CoV RNA се отличават с много по-тежко протичане на болестта и ранна смърт в сравнение с тези без доказани миокардни инфилтрати14.

 

При сравняване на смъртността от остър респираторен дистрес синдром (ARDS),  при пациенти с и без Covid-19, групата с Covid-19 се отличава с по-ниски нива на миокардна увреда в сравнение със съответната контрола пациенти с традиционен ARDS. Въпреки това смъртността при Covid-19 е сигнификантно по-висока. Оттук произлиза и изводът, че неблагоприятната прогноза на миокардното увреждане при COVID-19  е свързана с тежестта на болестта и мултиситемната органна дисфункция, а не толкова с директната вирусна инвазия на миокарда (Фиг. 4) 15.

 

 

Фиг. 4. Kaplan-Meier survival curves for COVID-19 versus ARDS pneumonia and presence or absence of myocardial injury 

 

 

В зависимост от етиологията и степента на кардиомиоцитно засягане, може да се развие значителна цитокинова буря с последваща миокардна фиброза, които от своя страна са в основата на така наречения “Long Covid”. Фиброзата може да се превърне в субстрат за някои електрофизиологични явления, предразполагащи  отключването на сърдечни аритмии като предсърдно мъждене и камерни тахикардии, пристъпите от които налагат своевременно лечение и могат да индуцират допълнителна миокардна увреда16.

 

Рискът от появата на аритмия при болните с COVID-19 се определя от тежестта на инфекцията, тежестта на миокардната увреда, възпалението и потенциалното лечение с медикаменти, удължаващи QT-интервала17.

 

Демонстрирана е тясната връзка между инфламаторните цитокини, в частност интерлевкин -6, и hERG-K+ канали. Въздействието на възпалителния медиатор върху последните се изразява в пролонгиране на камерния акционен потенциал с развитие на последващи фатални камерни аритмии18.  В едно проучване сред 187 пациенти се демонстрира, че рискът от значими камерни аритмии е експоненциално свързан с нивата на серумния тропонин – съответно 17% в групата с повишени тропонинови нива и 1,2% в контролната група17. Беше установено, че повишените тропонинови нива са независим предиктор за висока смъртност. Дори се доказа, че пациентите с подлежаща сърдечна патология и нормални стойности на тропонина са с по-благоприятна прогноза от тези с повишени нива.

 

В серия от хистопатологични проучвания за ефекта на Covid-19 върху човешкото сърце се акцентира на системния васкулит и системните токсични реакции като основните патогенетични механизми за миокардна увреда. Миокардните промени при аутопсионните серии включват оток на миоцитите и ендотелните клетки, разширяване на междуклетъчните пространства и клетъчни инфилтрати от моноцити и лимфоцити. Миокардит се наблюдава само в един клиничен случай, и то в начален стадий9. Подобни са и наблюденията върху аутопсионни материали, при които се открива макроскопски здрав миокард, без данни за увреда. При микроскопия в няколко случая обаче се установяват разпръснати зони на миоцитна некроза, близо до групирани лимфоцити, доказателство за микросъдова дисфункция. Типичните промени за вирусен миокардит (лимфоцитни възпалителни инфилтрати) така и не се откриват19. В едно от проучванията са докладвани инфилтрати от мононуклеарни левкоцити в миокардния интерстициум20.

 

Данните от ЯМР на сърце не са по-различни от хистопатологичните изследвания при Covid-19 болните. Основните изяви на миокардно засягане при провеждане на конвенционален ЯМР са оток на кардиомиоцитите и фокуси от LGE лезии. Повечето от Т2 хиперсензитивните сигнали са локализирани в зоната на интервентрикуларния септум, предната, предно-латерална и долна стена на лява камера в базалните и средни сегменти на последната. Тези зони на засягане са съвършено различни от предилекционните места на увреда при баналните остри вирусни миокардити, а именно долната и долно-латералната  левокамерна стена21,22. Основните ЯМР находки при Covid-19 миокардното засягане включват клетъчен оток, фиброза и нарушена деснокамерна контрак-тилна функция.

 

Големите ретроспективни кохортни  хистопатологични проучвания докладват, че случаите на миокардит при Covid-19 са под 1%, което от своя страна поставя под въпрос ползата от широкото използване на ЯМР за допълнително диагностично уточняване23. В настоящите препоръки за осъществяване на ЯМР при Covid-19 изрично е упоменато, че за да се предприеме изследването, трябва да сме отхвърлили алтернативни причини за миокардна увреда и евентуалните резултати  от него ще променят драстично последващото терапевтично поведение. Това включва осъществяването на реваскуларизация, клапни интервенции, аблация, имуносупресия или кардиохирургични интервенции24.

 

При ехокардиография на инфектирани със SARS-CoV-2  рядко се установяват изменения в ЛК контрактилна функция, със спад на фракцията на изтласкване. Освен че са изключително редки наблюдаваните изменения в глобалната и сегментна левокамерна систолна функция и в диастолната функция, се оказва, че са обратими и бързо-преходни. При проследяване на 100 пациенти е установено, че най-честата ехокардиографска находка е деснокамерната дисфункция, като при 40% от изследваните описаната находка е асоциирана и с клинична декомпенсация25. Докладвани са още няколко клинични случая в подкрепа на  засягане на деснокамерната функция при Covid-19, подобно на  ЯМР находките9. Допълнителни проучвания в бъдеще ще отговорят на въпроса дали получените данни са специфични за вируса или се наблюдават и при други  форми на ARDS, септични и терминални състояния.

 

Ехокардиографско изобразяване на преживян перикардит

► Перикардна реакция и задебеляване на перикарда като израз на преживян перикардит

► Отслояване на двата листа на перикарда като израз на инфекциозно увреждане

 

 

 

 

 

Изводи

 

В нашата ежедневна практика в последната епидемична година при провеждането на ехокардиографско изследване на над 340 болни след Covid-19 срещаме предимно пациенти с малки дифузни хемодинамично незначими перикардни изливи. (Виж изображенията от ехокардиография 1, 2 и 3).

 

В повечето случаи описаните находки са безсимптомни, без да са съпроводени с покачване на стойностите на серумните тропонини и рядко изпълняват диагностичните критерии за остър перикардит. Регистрирали сме един случай на миокарден инфаркт тип 1 и нито един случай на миокардит като причини за миокардна увреда (виж ЕКГ-1 и ЕКГ-2).

 

Два различни ЕКГ образа на миоперикардит и перикардит.

ЕКГ – 1. Със стрелките са отбелязани характерните промени като депресия на PR- сегмента и изглаждане на Т-вълните.

ЕКГ – 2. Отбелязана е конкавна ST-елевация, израз на възпалителните промени на границата миокард-перикард. Тези промени се различават от промените при остър коронарен синдром.

 

 

 

Преобладават случаите на пациенти с асимптомна брадикардия и хипотония в острия период на протичане на болестта, след което при същите тези болни се появяват симптомни аритмии (най-често по типа на екстраситолни или пристъпи от предсърдно мъждене). Установихме, че в хода на болестта или след острия период голяма част от пациентите отключват артериална хипертония или се наблюдава влошаване на медикаментозния контрол на подлежаща такава. Невинаги изразеният коморбидитет като терен за развитие на вируса означава по-тежко протичане на инфекцията.

 

От началото на пандемията SARS-CoV-2 се доказа като многолик причинител, с различна степен на органна увреда и тежест на протичане. Учените се опитват с многобройни проучвания да посочат основните рискови фактори за по-тежките форми на протичане на инфекцията и в голяма степен вече е доказана категорична връзка с определени рискови фактори. Това, което ни прави впечатление при проследяване на нашите пациенти с Covid-19, e че водещо за благоприятния ход на протичане на болестта се оказва ранното започване на лечение, не толкова подлежащия коморбидитет.

 

 

Послание за клиничната практика

 

  1. Най-честото постковид сърдечно усложнение е миокардната увреда, причинена, не от директната вирусна инвазия или хиперкоагулабилитета, а от екцесивния имунен отговор на системното възпаление.
  2. Цитокиновата буря е тази, която определя тежестта на болестта, неговия ход и дългосрочните последици за миокарда и пациента като цяло.
  3. Последните проучвания показват, че повишението на сърдечните тропонини не е само независим предиктор за смъртност, но и важен маркер за тежестта на острата Covid-19 инфекция.

 

 

Литература:

  1. Gupta, S., Mitra, A. Challenge of post-COVID era: management of cardiovascular complications in asymptomatic carriers of SARS-CoV-2. Heart Fail Rev (2021). https://doi.org/10.1007/s10741-021-10076-y
  2. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC et al (2020) Clinical characteristics of COVID-19 in New York City. N Engl J Med 382:2372–2374
  3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A et al (2020) Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy region. Italy JAMA 323:1574–1581
  4. Yan Ma, Qing-nan Xu, Feng-li Wang, Xiao-man Ma, Xiao-yan Wang, Xiao-guo Zhang, Zhong-fa Zhang Microbes Infect. 2020 May-June; Characteristics of asymptomatic patients with SARS-CoV-2 infection in Jinan, China 22(4): 212–217. Published online 2020 May 7. doi: 10.1016/j.micinf.2020.04.011
  5. Zhang W, Wu X, Zhou H, Xu F. Clinical characteristics and infectivity of asymptomatic carriers of SARS-CoV-2 (Review). Exp Ther Med. 2021 Feb; 21(2):115. doi: 10.3892/etm.2020.9547. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33335578; PMCID: PMC7739853.
  6. Mitrani RD, Dabas N, Goldberger JJ. COVID-19 cardiac injury: Implications for long-term surveillance and outcomes in survivors. Heart Rhythm. 2020; 17(11): 1984-1990. doi:10.1016/j.hrthm.2020.06.026
  7. Yu CM, Wong RSM, Wu EB et al (2006) Cardiovascular complications of severe acute respiratory syndrome. Postgrad Med J 82:140–144
  8. Prabhakaran D, Perel P, Roy A et al (2020) Management of cardiovascular disease patients with confirmed or suspected COVID-19 in limited resource settings. Global Heart 15:44
  9. Jamie SY Ho, Paul A Tambyah, Andrew FW Ho, Mark YY Chan, Ching-Hui Sia, Effect of coronavirus infection on the human heart: A scoping review, European Journal of Preventive Cardiology, Volume 27, Issue 11, 1 July 2020, Pages 1136–1148, https://doi.org/10.1177/2047487320925965
  10. European Society of Cardiology.Position statement of the ESC Council on hypertension on ACE-inhibitors and angiotensin receptor blockers European Society of Cardiology, https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang (2020, accessed 24 March 2020).
  11. American Journal of Cardiology. HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: Using RAAS antagonists in COVID-19 American College of Cardiology, https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-incovid-19 (2020, accessed 24 March 2020).
  12. Wang D, Li S, Jiang J et al (2019) Chinese society of cardiology expert consensus statement on the diagnosis and treatment of adult fulminant myocarditis. Science China Life sciences 62:187–202
  13. Rivera-Morales MD, Pell R, Rubero J, Ganti L. Acute Myopericarditis in the Post COVID-19 Recovery Phase. Cureus. 2020; 12(10): e11247. Published 2020 Oct 29. doi:10.7759/cureus.11247
  14. Oudit G.Y., Kassiri Z., Jiang C. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest. 2009;39:618–625. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Metkus TS, Sokoll LJ, Barth AS, Czarny MJ, Hays AG, Lowenstein CJ, Michos ED, Nolley EP, Post WS, Resar JR, Thiemann DR, Trost JC, Hasan RK. Myocardial Injury in Severe COVID-19 Compared With Non-COVID-19 Acute Respiratory Distress Syndrome. Circulation. 2021 Feb 9;143(6):553-565. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050543. Epub 2020 Nov 13. PMID: 33186055; PMCID: PMC7864609.
  16. Suthahar N., Meijers W.C., Sillje H.H.W., de Boer R.A. From inflammation to fibrosis-molecular and cellular mechanisms of myocardial tissue remodelling and perspectives on differential treatment opportunities. Curr Heart Fail Rep. 2017;14:235–250. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  17. Guo T., Fan Y., Chen M. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) [published online ahead of print March 27, 2020]. JAMA Cardiol. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1017
  18. Capecchi P.L., Laghi-Pasini F., El-Sherif N., Qu Y., Boutjdir M., Lazzerini P.E. Autoimmune and inflammatory K+ channelopathies in cardiac arrhythmias: clinical evidence and molecular mechanisms. Heart Rhythm. 2019; 16:1273–1280. [PubMed] [Google Scholar]
  19. Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L., Li G., Brown J.Q., Vander Heide R.S. MedRxiv; 2020. Pulmonary and Cardiac Pathology in Covid-19: The First Autopsy Series from New Orleans. [Google Scholar]
  20. Xu X., Barth R.F., Buja L.M. A call to action: the need for autopsies to determine the full extent of organ involvement associated with COVID-19 infections. Chest. 2020 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  21. Luetkens J.A., Doerner J., Thomas D.K. Acute myocarditis: multiparametric cardiac MR imaging. Radiology. 2014;273:383–392. [PubMed] [Google Scholar]
  22. Chaikriangkrai K., Abbasi M.A., Sarnari R. Prognostic value of myocardial extracellular volume fraction and T2-mapping in heart transplant patients. J Am Coll Cardiol Img. 2020;13:1521–1530. [PubMed] [Google Scholar]
  23. Lagana N, Cei M, Evangelista I, Cerutti S, Colombo A, Conte L, et al. Suspected myocarditis in patients with COVID-19: a multicenter case series. Medicine. 2021; 100(8):e24552. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000024552.
  24. Han Y, Chen T, Bryant J, Bucciarelli-Ducci C, Dyke C, Elliott MD, et al. Society for Cardiovascular Magnetic Resonance (SCMR) guidance for the practice of cardiovascular magnetic resonance during the COVID-19 pandemic. J Cardiovasc Magn Reson. 2020;22(1):26. https://doi.org/10.1186/s12968-020-00628-w.
  25. Szekely Y, Lichter Y, Taieb P, Banai A, Hochstadt A, Merdler I, et al. Spectrum of cardiac manifestations in COVID-19: a systematic echocardiographic study. Circulation. 2020;142(4):342–53. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047971.

 

Вашият коментар