Практически подход при Ковид-19 в градска университетска болница в САЩ

Функционално изследване на дишането

Пандемията COVID-19 подлага здравните системи по света на безпрецедентен в скорошната история натиск. Въпреки намаляване на смъртността при тежко болните и рекордно бързата разработка на ваксини, специфично ефективно лечение липсва. От самото начало на пандемията държави, здравни системи и болници разработват собствени планове и протоколи за лечение. В този текст споделяме опита на Университетската болница на щата Илинойс в Чикаго (University of Illinois at Chicago) с фокус върху болничното лечение извън интензивно отделение.

Създаване на протоколи и насоки за лечение на ниво институция

В началото на пандемията знанията и опитът с лечението на пациентите бяха минимални. Създаването и постоянното актуализиране на насоки за подход при Ковид-19 беше приоритет за всички здравни заведения. В нашата институция организирахме група от лекари от всички специалности – интернисти, инфекционисти, пулмолози-интензивисти, кардиолози, рентгенолози и т.н., клинични фармаколози, медицински сестри и администратори за създаване на институционални насоки и организация на лечението. Целта ни беше консенсус въз основа на наличните данни и постоянна актуализация – в началото обсъжданията се провеждаха всяка седмица. Впоследствие, с натрупване на опит и резултати от проучвания, се появиха множество насоки на национално и институционално ниво – National Institutes of Health, Infectious Disease Society of America, СЗО и др., свободно достъпни онлайн. Това значително улесни работата на нашата група. В момента срещите са веднъж месечно, освен ако не се публикуват резултати от проучвания, които спешно трябва да се обсъдят за актуализация на насоките, като например резултатите от проучването RECOVERY за намаляване на смъртността при лечение с дексаметазон при пациенти с хипоксeмия  – тогава се срещаме извънредно¹.

Триаж в спешно отделение

Основната част от болните с КОВИД-19 в САЩ се приемат през спешни отделения. Ако след първоначалната оценка пациент се нуждае от болнично лечение, изчаква в спешното отделение до момента, в който има свободно болнично легло, като паралелно с това се започва лечение. Решението за хоспитализация се основава на тежестта на състоянието и в по-малка степен на риск от скорошни усложнения. От едната страна на спектъра са пациенти в леко състояние, без хипоксемия, пневмония, придружаващи болести или напреднала възраст, които най-често се изписват от спешното със симптоматично лечение, пулс оксиметър и отпечатани инструкции.

В другата част на спектъра са тежко болните с хипоксемия, шок, и т.н., които се хоспитализират. Решението за приемане при средно тежките случаи  се основава на няколко фактора: десатурация < 92% в покой или < 90 % при натоварване (тестът с 6-минутно натоварване почти винаги е неприложим в спешното отделение, затова се импровизира според кондицията на пациента – ходене из стаята или отделението, клякания), тежест на белодробните изменения на рентгенография, ехография, (скенер почти не се използва за тази цел) и ефект от началното лечение. За разлика от множество клинични калкулатори за риск от влошаване и смърт при хоспитализирани болни, валидираните алгоритми за решение за хоспитализация са малко².

На Фиг. 1 е показан примерен алгоритъм за начален триаж.

Стандартизирана оценка на риска от влошаване и смърт може да се направи с клинични калкулатори, достъпни онлайн. Важен фактор за смъртността, който не се взима под внимание, е претовареността на здравната система, а и като цяло дискриминационната сила варира според географската локализация. Например за неваксиниран хоспитализиран 65-годишен мъж във Великобритания със захарен диабет, начало на симптомите преди 4 дни, дихателна честота < 20/минута, нормална рентгенография на бял дроб, сатурация 94%, лимфопения и значително завишен CRP, калкулаторът ISARIC4C предвижда риск от летален изход 19%, а риск за клинично влошаване 28% ³. Според посочения по-горе алгоритъм този пациент ще бъде изписан за домашно лечение от спешното. В нашата практика не ползваме тези клинични калкулатори.

Респираторни маски

От самото начало на пандемията беше ясно, че част от трансмисията на SARS-CoV-2 e не само по въздушно-капков път, но и чрез аерозоли, които персистират във въздуха. Маските с филтриране на 95% от частиците над 0.3 микрона – напр. N95, FFP2, вероятно намаляват риска от заразяване, при условие че се носят правилно и че е налице добро прилепване към лицето, в противен случай част от вдишания въздух не се филтрира.  Плътното прилепване към лицето за всеки отделен тип N95 се тества по препоръките на Occupational Safety and Health Administration (OSHA) на САЩ, повтаря се ежегодно и е изискване за всеки, който носи такъв тип маска. Ако здравният работник има брада или няма добро лицево прилепване от наличните модели маски, се използва PAPR – Powered Air Purifier Respirator, който покрива цялата глава до рамената, на кръста се носи захранван от батерия филтър, който през гофриран шланг доставя въздуха в шлема.

Образна диагностика

Рентгенографията на бял дроб почти винаги е достатъчна за начален триаж. Ехографията на бял дроб е бърз и точен метод, чието прилагане е подкрепено от международен консенсус⁴. В опитни ръце изследването отнема по-малко от 2 минути и може да се провежда с портативен или джобен апарат при леглото на болния. Скенер в ранния стадий  не се прави почти никога, освен ако не се подозира белодробна емболия; тогава е необходимо изследване с интравенозен контраст.

Кислородолечение

Целта на кислородолечението е поддържане на кислородна сатурация 92 – 94 %, мониторирана с пулс-оксиметър. Ако чрез назална канюла се достигнат 6 литра на минута, без това да подобри сатурацията, се преминава на High Flow Nasal Cannula (HFNC). Високият кислороден ток води и до леко повишаване на PEEP, макар че за това са необходими поне 50 литра/минута. Тъй като HFNC повишава нивото на аерозолиране на респираторни инфекциозни секрети, се провежда или в стая с негативно налягане, или в стаята на болния се поставя преносим високоефективен въздушен филтър (HEPA). Ако максималните концентрации на HFNC, обикновено 60 L/min при 90% FiO₂, не доведат до стабилизиране на оксигенацията, се преминава към BiPAP  и превеждане в интензивно отделение.

Пронирането на спонтанно дишащи пациенти може да подобри кислородния обмен и така да се избегне интубация⁵⁶. Пациентите трябва да са със стабилна хемодинамика, а екипите, включително медицинските сестри, трябва да са обучени за приложението на прониране. Препоръчва се използване на опори (навити кърпи, одеяло или възглавници) в зоните на гърдите и таза, така че коремната стена да се отбремени от налягане, което подобрява диафрагмалните екскурзии.  Ако се понася добре от пациента, пронирането се прилага за поне 12 часа дневно.

Венозни вливания

При голяма част от хоспитализираните пациенти  първоначално е налице различна степен на дехидратация. Възможно е това да допринася за високата честота на остра бъбречна дисфункция. Болшинството източници препоръчват консервативна стратегия на вливания и поддържане на еуволемия поради опасения от влошаване на интерстициалния и алвеоларен едем от есктравазация на вливаните най-често кристалоидни течности. Клиничната преценка на циркулаторния обем е неточна, освен в двата противоположни края на спектъра – от едната страна хипотония с органна хипоперфузия, и от другата – периферни отоци и белодробен  оток с влошаване на дихателната функция, който обаче се припокрива с възпалителните промени при Ковид-19. Използването на фокусирана ехография дава по-точна и много бърза (за секунди) оценка при леглото на болния на венозното налягане чрез анализ на Vena Cava Inferior (Inferior Vena Cava, IVC)⁴.  За практиката може да се препоръча първоначална ресусцитация с кристалоиди при наличие на колапсирана IVC, ежедневна ехографска оценка и консервативна стратегия на вливания при влошаване на оксигенацията. Този подход не почива на резултати от рандомизирани проучвания.

Антибиотично лечение

Проявите на КОВИД-19 често пъти се припокриват с тези на бактериална пневмония.

На табл. 1. са показани находки при възможна бактериална коинфекция.

Табл. 1. Находки, повишаващи вероятността за наличие на бактериална коинфекция

Изкушаващо е да се предпишат антибиотици „за всеки случай“. Този подход излага пациентите на дълъг списък от потенциални странични ефекти, сред които нефро-, хепато- и хематотоксичност, , C. difficile колит, алергични реакции, както и на риск от селекция на резистентни бактериални щамове. Бактериалната коинфекция (БКИ) при Ковид-19 е рядкост. Според метаанализ от първата вълна на пандемията (до средата на април 2020) БКИ при хоспитализирани пациенти се открива в 6.9% от случаите, а антибиотици са предписани в 71.9%⁷. Друго мултицентрово проучване открива още по-ниска честота на БКИ – 1.2%, и макар че при хоспитализацията антибиотично лечение е започнато при 69%, в болшинството от случаите антибиотиците са спрени в първите 48 часа при използване на консенсусни дефиниции за БКИ⁸. В нашата практика наблюдаваме сходна ситуация – често пъти се започва антибиотично лечение при постъпване, което се прекратява в рамките на 24 – 48 часа след ежедневна оценка на клиничния статус, стойности на прокалцитонина и микробиологията⁹. Препоръчва се създаване на групи за мониториране на правилна антибиотична терапия (antimicrobial stewardship) на институционално и национално ниво, които да помагат на клиницистите чрез насоки, обучение и обратна връзка.

Коагулопатия и антикоагулация при Ковид-19

Тромбозите и в по-малка степен тромбоемболиите са много често усложнение при Ковид-19¹⁰. Лабораторните изследвания демонстрират завишен D-dimer и различни степени на коагулопатия, към което се добавя и честата тромбоцитопения. Образните изследвания нерядко доказват видими (макроскопски) тромбози в периферни и белодробни вени.  Аутопсиите на починали от Ковид-19 потвърждават екстензивни макро- и микротромбози. Всички основни клинични насоки единодушно препоръчват тромбопрофилактика, за предпочитане с нискомолекулярен хепарин, при всички хоспитализирани пациенти, освен ако няма абсолютни противопоказания като активно кървене, тромбоцитопения под 20-30х10⁹/L и др.¹

Резултатите от анализа на 3 рандомизирани проучвания – REMAP-CAP, ATTACC, и ACTIV-4A, за които бе съобщено от NIH през януари 2021, в момента очакват публикация в New England Journal of Medicine.  Според тях при пациенти с тежък Ковид-19, които не са в интензивно отделение на орган-поддържаща терапия (механична вентилация, HFNC > 20 L/min/40% FiO₂, вазопресори, ECMO), са приети в болница преди < 72 часа и се очаква да се нуждаят от хоспитализация за > 72 часа, терапевтичната антикоагулация, независимо от нивата на D-dimer, намалява смъртността и прогресията до органоподдържащо лечение¹². При пациентите в интензивно отделение този ефект не се наблюдава¹³. В нашата институция се препоръчва терапевтична антикоагулация с нискомолекулярен или нефракциониран хепарин според критериите на клиничното проучване.

Медикаменти 

По време на пандемия или новопоявили се болести медикаменти с доказан ефект обикновено липсват, особено в началото. Лекарите са изправени пред дилемата да предписват лечение, за чийто положителен ефект няма доказателства и което може да се окаже вредно. Лесно може да се допусне, че когато тежко болен пациент почине, това е от заболяването, а не от лечение с неизвестен клиничен ефект, а излекуването да се отдаде на същото това лечение¹⁴. В такава ситуация няма добро решение. Лекарите трябва редовно да се осведомяват за резултатите от клиничните проучвания; да следват актуализирани клинични насоки, които се обновяват постоянно; да информират пациентите за медикаментите, които са експериментални и могат да имат както положителен, така и отрицателен или нулев ефект, така че да е възможен информиран избор; активно да се търсят възможности за включване в клинични проучвания. Индивидуалните различия и нагласи в такава ситуация имат голямо значение – една част пациенти и лекари смятат, че трябва да се прави повече, дори без доказателства за положителен ефект.

В момента лечението на Ковид-19 се определя от тежестта и фазата на болестта¹¹. Антивирусните средства – ремдесивир, неутрализиращи антитела – имат ефект в ранната вирусна фаза и при тежко болни или високорискови пациенти. Имуноподтискащите – кортикостероиди, anti-IL6 (tocilizumab), baricitinib – се използват при умерени и тежки състояния във възпалителна фаза и цитокинова буря. Виж Табл. 2 за повече подробности.

Табл. 2. Медикаментозно лечение на КОВИД-19 според тежестта на болестта

Детайлно обсъждане и препоръки се намират онлайн в сайта на Infectious Diseases Society of America – https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/

Рандомизираното проучване RECOVERY¹ показва, че дексаметазон намалява смъртността при пациенти с хипоксемия, но и увеличава смъртността при нормоксемични пациенти. При допълнителен анализ на негативния ефект при тази група се вижда, че Number Needed to Harm (NNH) е 27. Това означава, че за да се причини 1 допълнителна смърт е достатъчно дексаметазон да бъде предписан на 27 пациенти без хипоксемия¹⁵.

Медикаменти с несигурен или недоказан ефект

Според Prats-Uribe et al. медикаментите с експериментална употреба при Ковид-19 (repurposed medications) възлизат на внушителната цифра 3455¹⁷. Ето някои от тях:

Азитромицин  и хидроксихлороквин.  Има достатъчно данни, че нямат положителен клиничен ефект.

Реконвалесцентна плазма. Не се препоръчва поради липса на клиничен ефект.

Колхицин. Неубедителни доказателства за положителен клиничен ефект – намаляване на хоспитализации при амбулаторно болни. Рандомизираното проучване е с редица проблеми¹⁸ .

Ивермектин. Няма данни за клинично значим ефект. Цитираната in vitro активност срещу SARS-CoV-2 е с концентрации 1000 пъти над плазмените терапевтични нива при хора¹⁹. В момента се провежда голямо рандомизирано проучване във фаза 3 , ACTIV-6 (ClinicalTrials.gov identifier (NCT number): NCT04885530), което да отговори на въпроса за клиничния ефект на ивермектин. При съмнение за активизиране на  стронгилоидаза поради имуносупресията може да се приложи в доза за стронгилоидаза след серологично потвърждение или клинично съмнение поради ендемични данни.

Аспирин, дипиридамол. Хипотезата за ефекта се основава на високата честота на тромботични усложнения. Няма доказан клиничен ефект  при КОВИД-19, провежда се голямо рандомизирано проучване.

Антикоагуланти – за удължено лечение при КОВИД-19 след изписване. Не се препоръчва, текат рандомизирани проучвания.

Антивирусни препарати (напр. lopinavir/ritonavir). Не се препоръчват.

Фамотидин. Не се препоръчва за лечение на Ковид-19.

Изписване от болницата

При решение за изписване се вземат под внимание следните фактори – трайно подобрение, продължаваща нужда от диагностични процедури, възможност за самообслужване, необходимост от дихателна и обща рехабилитация след преценка от физиотерапевт, продължаващо кислородолечение, продължителност на изолацията. При изписване в къщи антикоагулацията и дексаметазонът се прекратяват, ако показанията са били за лечение на Ковид-19, останалото лечение е симптоматично. Когато не се препоръчва директно изписване в къщи, но не е необходимо активно болнично лечение, опциите за настаняване са:

• Long term acute care (LTAC) за тежко болни със стабилизирани остри проблеми и нужда от високо ниво на лечение и обгрижване и ежедневна лекарска оценка, но без сложни диагностични процедури.
• Acute Rehabilitation или Subacute Rehabilitation, при което се провежда ежедневна рехабилитация с цел възстановяване за скорошно изписване в къщи;
• Хоспис – при болни с терминални увреждания и палиативно лечение.

Заключително послание

Пандемията, причинена от Ковид-19, причини неимоверни страдания, смърт и болестност на човечеството. Ние обаче вярваме, че сме по-добре подготвени за следваща вълна от инфекции със знанията и научните достижения, придобити за последните месеци. Глобално взаимодействие, обмяна на информация и бърза организация на клинични проучвания ще бъдат ключ към борбата с бъдещи пандемии.

Литература

1. Group RC, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. New Engl J Med. 2020; 384(8): 693-704. doi:10.1056/nejmoa2021436
2. Nunan J, Clarke D, Malakouti A, et al. Triage Into the Community for COVID-19 (TICC-19) Patients Pathway – Service evaluation of the virtual monitoring of patients with COVID pneumonia. Acute Medicine. 2020; 19(4):183-191.
3. Knight SR, Ho A, Pius R, et al. Risk stratification of patients admitted to hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: development and validation of the 4C Mortality Score. Bmj. 2020; 370:m3339. doi:10.1136/bmj.m3339
4. Hussain A, Via G, Melniker L, et al. Multi-organ point-of-care ultrasound for COVID-19 (PoCUS4COVID): international expert consensus. Crit Care. 2020; 24(1):702. doi:10.1186/s13054-020-03369-5
5. Loureiro-Amigo J, Suárez-Carantoña C, Oriol-Bermúdez I, et al. Prone Position in COVID-19 Patients With Severe Acute Respiratory Distress Syndrome Receiving Conventional Oxygen Therapy: A Retrospective Study. Archivos De Bronconeumología. Published online 2021. doi:10.1016/j.arbres.2021.05.018
6. Organization WH. WHO Clinical management of COVID-19 patients: living guidance. Published March 16, 2021. Accessed June 15, 2021. https://app.magicapp.org/#/guideline/j1WBYn/rec/Lw7OXL
7. Langford BJ, So M, Raybardhan S, et al. Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis. Clin Microbiol Infec. 2020; 26(12):1622-1629. doi:10.1016/j.cmi.2020.07.016
8. Karaba SM, Jones G, Helsel T, et al. Prevalence of Co-Infection at the Time of Hospital Admission in COVID-19 Patients, A Multicenter Study. Open Forum Infect Dis. 2020; 8(1):ofaa578-. doi:10.1093/ofid/ofaa578
9. Williams EJ, Mair L, Silva TI de, et al. Evaluation of procalcitonin as a contribution to antimicrobial stewardship in SARS-CoV-2 infection: a retrospective cohort study. J Hosp Infect. 2021; 110:103-107. doi:10.1016/j.jhin.2021.01.006
10. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19. J Thromb Haemost. 2020; 18(5):1023-1026. doi:10.1111/jth.14810
11. A B, RL M, AH S, et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Published n.d. Accessed June 15, 2021. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
12. Investigators TA ACTIV-4a, and REMAP-CAP, Lawler PR, Goligher EC, et al. Therapeutic Anticoagulation in Non-Critically Ill Patients with Covid-19. Medrxiv. Published online 2021:2021.05.13.21256846. doi:10.1101/2021.05.13.21256846
13. REMAP-CAP T, ACTIV-4a, Investigators A, Zarychanski R. Therapeutic Anticoagulation in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary Report. Medrxiv. Published online 2021:2021.03.10.21252749. doi:10.1101/2021.03.10.21252749
14. Kalil AC. Treating COVID-19—Off-Label Drug Use, Compassionate Use, and Randomized Clinical Trials During Pandemics. Jama. 2020; 323(19):1897-1898. doi:10.1001/jama.2020.4742
15. Calzetta L, Aiello M, Frizzelli A, Rogliani P, Chetta A. Dexamethasone in Patients Hospitalized with COVID-19: Whether, When and to Whom. J Clin Medicine. 2021; 10(8):1607. doi:10.3390/jcm10081607
16. Ramakrishnan S, Nicolau DV, Langford B, et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. The Lancet Respiratory medicine. Published online 2021. doi:10.1016/S2213-2600(21)00160-0
17. Prats-Uribe A, Sena AG, Lai LYH, et al. Use of repurposed and adjuvant drugs in hospital patients with covid-19: multinational network cohort study. Bmj. 2021; 373:n1038. doi:10.1136/bmj.n1038
18. Tardif J-C, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, et al. Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Respir Medicine. Published online 2021. doi:10.1016/s2213-2600(21)00222-8
19. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antivir Res. 2020; 178:104787. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104787