„- В събота не яж сирене!
- Защо, дядо, в събота да не ядем сирене? След като не е петък, не е сряда?
- Не си ли чел какво се казва в Евангелието, че в събота не ядем сирене (τυρί [тири])? („ὅτι τὸ σάββατον οὐ τηρεῖ [оти то саватон и тири]” в превод на български: „защото не пази събота“ (Иоан 9:16)? Евреите казвали за Христос, че не пази съботата. Старецът чул евангелския текст, в който се казва за Христос, че „не пази съботата” (οὐ τηρεῖ [и тири]) и го разбрал като забрана да ядем сирене (τυρί) в събота! (На гръцки „сирене” и „спазва” имат еднакво произношение, бел. ред.).“ 1.
Спомних си този анекдотичен епизод, разиграл се в един Атонски манастир, достигнал до нас чрез беседите на уважавания от мен Лимасолски митрополит г-н г-н Атанасий, когато прочетох стаитята на Samy Suissa в априлския брой за 2015 г. на Европейския респираторен журнал „Number needed to treat: enigmatic results for exacerbations in COPD“ 2.
Днес в медицината голямо приложение намира т.нар. „Медицина на доказателствата“. При нея в условията на клинични изпитвания, провеждани първо върху опитни животни, а след това и върху здрави доброволци и в последствие – върху доброволци-пациенти се изпитват клиничнит ефекти на редица медикаменти. Понастоящем медицината на доказателствата (англ. evidence based medicine) е основен метод за обогатяване на медицинската наука с информация за етиологията, патогенезата и лечението на болестите. Данните, получени от медицината на доказателствата стоят в основата на ръководствата (англ. guidelines) за лечение и профилактика на болестите.
За едно клинично проучване са важни неговата цел, неговият дизайн и статистическата обработка на получените данни. Целта определя дизайна – какви пациенти ще включва проучването, на какви групи те ще бъдат разделени, с какви методи на изследване ще бъдат оценявани ефектите на изпитвания медикамент, за да се докаже (или не) поставената цел. По този начин ключовата роля в проучването се полага на статистиката, т.е. математическата обработка на данните, показваща съществуват ли или не определени зависимости, които могат да станат основа на послания за медицинската практика. Когато в целта, дизайна или статистическта обработка на едно проучване има някакъв проблем, това би довело до грешни заключения с неприятни за пациентите и лекуващите ги лекари последствия. Освен това, едва ли има лекар, занимавал се с проучвания, който да не си е задавал философския въпрос дали от една (често) малка група пациенти, поставени за кратък период от време в почти еднакви условия, можем да изведем правило, важащо за цялата популация. Статията на Samy Suissa ни връща към този въпрос.
Основният проблем, дискутиран в статията е начинът на изчисляване на показателя „брой, необходим за лекуване“, number needed to treat (NNT) 2. Той е лесен метод за оценка на ефективността или вредата на дадено лечение и се използва в редица проучвания за ХОББ 3,4. NNT представлява броя пациенти, които трябва да бъдат лекувани за определен период от време, за да се предотврати дадено събитие, напр. екзацербация на ХОББ, при отделния пациент 2. NNT се изчислява като се използва разликата в групата пациенти с дадено събитие за даден период от време при сравняване на лекуваните с нелекуваните. Разликата представя групата пациенти, при които лечението е предотвратило възникването на събитието. Реципрочната стойност на тази разлика е NNT 3. NNT е много информативен показател за оценка на баланса между риска и ползата на даден медикамент. Той е използван широко за преценка на ползата от приложението на инхлаторните кортикостероиди (ИКС) за предотвратяване на екзацербациите на ХОББ и риска от развитие на пневмония 5,6. Наблюдаваните разлики при отделните групи пациенти, дължащи се на ефекта на ИКС, представени чрез NNT, показват, че рискът надвишава ползата 5. Това е наблюдавано дори, когато пневмониите са по-рядко срещани от екзацербациите на ХОББ и особено при дълга употреба на ИКС 8.
Samy Suissa е озадачен от някои стойности на NNT за два популярни инхалаторни медикамента за ХОББ – дългодействащия антихолинергик тиотропиум и фиксираната комбинация ИКС/дългодействащ β2-агонист флутиказон/салметерол 2. В мета-анализ на 22 проучвания с тиотропиум, включващи 23000 пациента с ХОББ се съобщава, че в сравнение с плацебо, NNT на тиотропиум е 16 пациента за една година, за да се предотврати една екзацербация на болестта 9. Същевременно, в проучването TORCH (Towards a Revolution in COPD Health), обхванало 6000 пациента с ХОББ, се съобщава, че NNT на комбинацията флутиказон/салметерол е 4 пациента за една година, за да се предотврати една екзацербация 10. Според Samy Suissa четирикртната разлика е силно озадачаваща, като се има предвид ефективността на двата медикамента за предотвратяване на екзацербаците на ХОББ 2.
Анализирайки мета-анализа и проучването TORCH, Samy Suissa установява, че проблемът е в начина на изчисляване на NNT. В мета-анлаиза се съобщава стойност на NNT 16 за една година, но продължителността на периода на проследяване варира между 3 и 48 месеца. NNT във всичките 22 проучвания се изчислява като се използва групата пациенти с една екзацербация спрямо общите данни, без да се взема предвид продължителността на изследването. По този начин групата пациенти с една екзацербация представлява смес от краткосрочни (3 месечни) и дългосрочни (48 месечни) проучвания. Съобщената стойност на NNT 16 е за „една година“. При внимателен анализ на 22-те проучвания се вижда, че стойността на NNT е различна за отделните изследвания (табл.1) 2.
Табл.1: NNT за предотвратяване на екзацербация на ХОББ в проучвания с различна продължителност с тиотропиум, сравнен с плацебо.
В проучването TORCH стойността на NNT се изчислява като се използва не групата пациенти с поне една екзацербация, а чрез средния брой екзацербации за една година 10. NNT е представен като броя пациенти, които трябва да се лекуват, за да се предотврати едно събитие за даден период от време, като се счита, че пациентите могат да имат множество подобни събития през проследявния период 4. Според Samy Suissa този вариант на NNT не оценя намалението на броя пациенти с екзацербации, а броя на екзацербациите 2. Тази алтернативна формула за изчисляване на NNT е била подложена на критики, защото оригиналната формула на NNTотразява предотвратяването на едно събитие за един пациент, а не на едно събитие 11-13. За да се използва тази формула е необходимо честотата на събитието да е еднаква през периода на наблюдение 2. От табл.2 се вижда, че това не е така – броят на екзацербациите на ХОББ варира през 3-те години на проучването, както и стойността на NNT 10.
Табл.2: NNT за предотвратяване на една екзацербация на ХОББ за една година с флутиказон/салметерол, сравнено с плацебо за всяка от трите години на проследяване в проучването TORCH.
Обощавайки мета-анализа и проучването TORCH, Samy Suissa отбелязва, че двете посочени стойности на NNT са несравними, въпреки, че и при двете се използва определението „предотвратяване на една екзацербация за една година“ 2. За премахване на разликите между двете определения, Samy Suissa използва данните от проучването TRISTAN (TRial of Inhaled STeroids ANd long-acting β2 agonists), в което чрез Каплан-Майерови криви е представено времето до първата екзацербаця на ХОББ 14. В това изследване пациентите, лекувани с комбинацията флутиказон/салметерол с една екзацербация за една година са 38% спрямо 43%, лекувани с плацебо 14. Изчислен по този начин, NNT е 20 2.
В заключение, NNT е стойностен показател, който може да се използва за сравнение на различни лечебни схеми. Важно е той да се изчислява правилно, като се сравняват подобни с подобни променливи 2.
Анализът на Samy Suissa насочва вниманието ни към коректността в замисъла, провеждането и отчитането на клиничните проучвания. Те трябва да са полезни за пациентите и лекарите и да спазват основния принцип на медицината, завещан още от нейния създател Хипократ: „Primum non nocere!“
Мнението, изразено в тази статия ангажира единствено и само нейния автор и никое друго трето лице.
Д-р Пламен Титоренков, ВМА, КББ
Литература:
1. Атанасий, митр. Лимасолски, „Постът е и милост“, прев. Константин Константинов, http://dveri.bg/xqr
2. Suissa S. Number needed to treat: enigmatic results for exacerbations in COPD. Eur Respir J 2015; 45: 875–878
3. Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1988; 318: 1728–1733
4. Halpin DM. Evaluating the effectiveness of combination therapy to prevent COPD exacerbations: the value of NNT analysis. Int J Clin Pract 2005; 59: 1187–1194
5. Suissa S. Number needed to treat in COPD: exacerbations versus pneumonias. Thorax 2013; 68: 540–543
6. Suissa S. Author’s response to letter on number needed to treat in COPD: exacerbations versus pneumonias. Thorax 2013; 68: 882–883
7. Suissa S. Number needed to treat in COPD: exacerbations versus pneumonias. Thorax 2013; 68: 540–543
8. Cates C. Inhaled corticosteroids in COPD: quantifying risks and benefits. Thorax 2013; 68: 499–500
9. Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7: CD009285
10. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775–789
11. Aaron SD, Fergusson DA. Exaggeration of treatment benefits using the “event-based” number needed to treat. CMAJ 2008; 179: 669–671
12. Suissa S. Calculation of number needed to treat. N Engl J Med 2009; 361: 424–425
13. Suissa D, Brassard P, Smiechowski B, et al. Number needed to treat is incorrect without proper time-related considerations. J Clin Epidemiol 2012; 65: 42–46
14. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 449–456