Инвазивните микотични инфекции

В зависимост от мястото на инфекцията и степента на засягане на тъканите, гъбичките причиняват повърхностни, кожни, подкожни и дълбоки (инвазивни) микотични инфекции. Инфекциите, причинени от медицински значими гъбички, могат да бъдат екзогенни или ендогенни, в зависимост от начина на придобиване, и микозите се разграничават като екзогенни или ендогенни по произход.

Инвазивните микотични инфекции (ИМИ) са тежко, и обикновено завършващо летално усложнение при болните пациенти в големите лечебни заведения в България. Нарастването на честотата на ИМИ, наблюдавано от края на 80-те години на миналото столетие до днес в САЩ и напредналите в медицинско отношение страни от Европейския съюз (ЕС), се пренесе и у нас. Това се свързва с прогреса в медицината и подобряването на терапевтичните грижи на пациентите.

Новостите в терапевтичните стратегии, и най-вече широко практикуваната антимикотична профилактика, промениха етиологичния спектър на ИМИ – инвазивната кандидоза се причинява все по често от не-albicans дрожди от род Candida¹. Рязко нараства честотата на ИМИ, причинени от Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida kruzei. Увеличиха се случаите на ИМИ, причинени от други опортюнистични дрожди – Cryptococcus spp., Trichosporon spp., Rhodotorulla spp..  Все по често в клиниките по онкология, хематология, изгаряния, гастроентерология, хирургия, в белодробните отделения и тези по интензивна терапия, неврологичните и детски клиники се появяват случаи на аспергилоза, зигомикоза, пеницилоза и фузариоза.

Сериозен проблем остава високата смъртност на пациентите с ИМИ – при кандидозата честотата варира до 59%, а при аспергилоза стига до 80% за страните от ЕС. Разликите зависят от вида на микотичния причинител, но и от тежестта на основното заболяване на пациента, от прилагането на имуносупресивна терапия, антинеопластични агенти, широкоспектърна антибиотична терапия, клапно протезиране, хипералиментация и хипервентилация и др.. Основните популации пациенти с висок риск са тези с органни трасплантации, с трансплантации на хемопоетични стволови клетки, с хематологични заболявания, тези на продължителна интензивна терапия, след хирургична намеса, пациентите с изгаряния, болните с ХИВ/СПИН, с вроден имунен дефицит.

Бързата и адекватна микробиологична диагноза и навременна терапия са критично важни за благоприятен изход от заболяването. Въвеждането в терапевтичните схеми на новите широкоспектърни азоли (voriconazole, posaconazole, isavuconazole) и ехинокандините (micafungin, caspofungin, anidulafungin) разшири терапевтичните възможности, но фармацевтичният пазар в България има своите особености – редица от новите системни антимикотици не присъстват у нас². Епидемиологията на ИМИ в големите български болници също има своите особености.

Инфекциите с дрожди от род Candida могат да се проявят с различни симптоми – от мукокутанно засягане, до кандидемия и засягане на почти всички органи и системи на организма¹. Дрождите от род Candida са част от нормалната кожна, гастроинтестинална и урогенитална флора, а се откриват и почти навсякъде в околната среда – в това число и по болничните повърхности. В повечето случаи кандидозата е ендогенна инфекция, но и от екзогенен произход – най-често нозокомиална⁶.

Данни от проучване на Европейската конфедерация по медицинска микология (ECMM), а и други европейски студии показват, че C. albicans все още причинява половината от кандидемиите в Европа, но продължава тенденцията на нарастване на случаите с не-albicans Candida видове, като Candida krusei, Candida glabrata, Candida tropicalis и Candida parapsilosis – Фиг. 1¹.

Фиг. 1. Честота на инфекциите с дрожди от род Candida по проучване на European Confederation of Medical Mycology (ECMM)1

Род Cryptococcus включва два вида и пет серотипа (A, В, С, D и А/D). Серотип А отговаря на C. neoformans var. grubii, серотип D – на C. neoformans var. neoformans, А/D серотип – на хибриден вид C. grubii/C. neoformans, а серотипове В и С –  на Cryptococcus gattii. Засяга основно имунокомпрометирани,  като C. neoformans var. grubii (серотип А) е най-често изолиращият се тип в САЩ, а C. neoformans var. neoformans (серотип D) се изолира по-често в Европа³. C. neoformans е открит за пръв път в околната среда в края на 19-ти век от Sanfelice, който изолира дрожди от сок от праскови. При първите доказвания на етиологичната му стойност е свързван с образуване на тумори и от там идва името му – формиращ неоплазми. C. neoformans var. grubii и C. neoformans var. neoformans се пренасят с изпражнения от гълъби (и други домашни птици) и почви, замърсени с тези изпражнения. Природното обитание на C. gattii e eвкалиптовото дърво Eucalyptys camaldulensis. Рискови фактори за криптококоза са клетъчен имунодефицит, СПИН, продължителна глюкокортикоидна терапия, имуносупресивно лечение, хронични белодробни и сърдечни заболявания, диабет и бременност.

Криптококовата инфекция започва с вдишване на гъбични спори (клиниката е от безсимптомна колонизация до грипоподобно протичане и бенигнена пневмония), последвано от хeматогенно разпространение до мозъка и менингите. При тежка генерализация се засягат кожата, костите и ставите, като често C. neoformans се изо­лира от урина и еякулат на пациенти с дисеминирана инфекция. Простатата се оказва орган с резервоарна функция за инфекцията. Ако не бъдат унищожени крип­тококите в простатата, вероятността за рецидив е много голяма.

При 45% от пациентите със СПИН, криптококозата се определя като първото СПИН-определящо заболяване. Симптомите на криптококов менингит (главоболие, треска и отпадналост) не са достатъчно характерни и често се бъркат с туберкулозен. Доказан златен стандарт в диагностиката на криптококозата е откриването на криптококов антиген (капсулен глюкороноксиломанан – GXM) в серум, ликвор, бронхо-алвеоларен лаваж (БАЛ) и урина^4,5.

При пациенти с предразполагащи фактори, както при инвазивна кандидоза, все по-често се откриват нови видове опортюнистични  дрожди. Най-вече се срещат инвазивни инфекции от представители на родовете Trichosporon, Rhodotorula и Geotrichum capitatum (синоним Blastoschizomyces capitatus). Инфекциите най-често са ендогенни, тъй като гъбичките са част от нормалната интестинална и кожна флора, но и екзогенни – могат да попаднат и отвън с храна и вода, а и нозокомиално придобити⁶. Значението на тези дрождеподобни гъбички е тясно свързано с резистентността им на системни антимикотици.

От род Trichosporon ИМИ причиняват най-често Trichosporon asahii и T. mucoides.  Протичат като катетър – свъзана фунгемия и дисеминирана инфекция, а не са редки и случаи на засягане на белия дроб и гастроинтестиналния тракт (ГИТ). Род  Rhodotorula включва видовете Rhodotorula glutinis, R. mucilaginosa, R. rubra, и R. minuta. Те са част от нормалната кожна и интестинална флора и инфекциите са най-често ендогенни, но екзогенно могат да колонизират с мляко, сирене и тоалетни прибори^6-9. Асоциират се с наличие на централни катетри, импланти и клапно протезиране. Дрождеподобните гъбички от род Geotrichum са част от кожната и чревна флора и са широко разпространени в околната среда. Най-често засегнати са пациенти с неутропения и хематологични заболявания, като клиниката е фунгемия, полиорганно засягане, включително и ЦНС.

Клиничната картина на заболяванията, причинени от плесените от род Aspergillus е различна.  Аспергилоза е термин, използван за инфекциите причинени от плесените от род Aspergillus. Основен патоген остава A. fumigatus, но нараства относителният дял на не-fumigatus видовете като A. flavus и A. terreus. Най-сериозна форма е инвазивната белодробна аспергилоза, особено при имунокомпрометирани. Класификацията на инфекциите е следната:

I. Заболявания при неимунокомпрометирани

1. Токсикози или микотоксикози:

• поглъщане на микотоксини,
• поглъщане на други метаболити на плесените.

2. Алергични състояния:

• алергична астма,
• алергичен ринит,
• алергичен синузит,
• външен алергичен алвеолит,
• хиперсензитивен пневмонит,
• алергична бронхопулмонална аспергилоза.

3. Повърхностни инфекции:

• кожни инфекции и онихомикоза,
• отомикоза,
• синузит,
• трахеобронхит.

4. Инвазивни инфекции:

• засягащи един орган,
• засягащи повече органи (дисеминирани).

II. Инфекции, асоциирани с тъканна деструкция или чуждо тяло

• Кератит и ендофталмит;
• Инфекция при изгаряне;
• Остеомиелит;
• Клапен ендокардит;
• Съдова инфекция при наличие на шънт;
• Аспергилома (fungus ball);
• Емпием и плеврит;
• Перитонит.

III. Инфекции при имунокомпрометирани пациенти

1. Първична кожна аспергилоза.

2. Сино-орбитална инфекция.

3. Белодробна аспергилоза:

• инвазивен трахеобронхит,
• хронична некротизираща белодробна аспергилоза,
• остра инвазивна белодробна аспергилоза.

4. Аспергилоза на ЦНС.

5. Инвазивна (дисеминирана) аспергилоза.

6. Гастроинтестинална аспергилоза.

При имунокомпрометирани болни плесените от род  Aspergillus  причиняват инвазивни или алергични заболявания. Инвазивната аспергилоза (ИА) се проявява като отомикоза и белодробна асперогилома, или гъбичен тумор. Нерядки са аспергилусовите синузити, а по-рядка форма и окуларната аспергилоза.

Алергичните състояния включват алергичен синузит и алергична бронхопулмонална аспергилоза (AБПA). АБПА е заболяване на свръхчувствителност на алвеолите на белите дробове, свързано с възпалително разрушаване на дихателните пътища (ДП) в отговор на инвазията на плесените от род. Заболяването се задълбочава при клиничните етапи на продължително лекувана  с кортикостероиди  астма. ИА е честа причина за заболеваемост и смъртност при пациенти със злокачествени хематологични заболявания или такива с костно-мозъчна трансплантация⁸. ИА е типична за пациенти с неутропения, а висок риск се наблюдава при болни с хематологични заболявания, деца с първични имунодефицити, хронично грануломатозна болест и муковисцидоза.

Биопсичен материал, транстрахеален аспират, БАЛ и храчка са материалите за изолирането и откриването на плесени от род  Aspergillus. Не се препоръчва вземане с тампони от мукозни мембрани и кожни лезии. Обикновено хемокултурите са с ограничена употреба и най-често негативни.

Диагнозата инвазивна аспергилоза е трудна – комбинация от клиниката на пациента, културелното изолиране на причинителя, визуализиране на хифи и спори при хистопатология, радиологична находка и КТ, както и серологично изследване за доказване на циркулиращ антиген и антителен отговор⁵. Храчка, БАЛ и други нестерилни материали от респираторния тракт за микологично културелно изследване трябва да се преценяват за вероятно контаминиране, или колонизация с плесени. Дори при аспергилусов ендокардит хемокултурите за Aspergillus обикновено са отрицателни, а положителната такава е често съмнителна за контаминация.

Зигомикозата е инвазивна гъбична инфекция с нарастваща честота и разпространение при голям брой пациенти – на имуносупресия, с неутропения, хематологично болни и др. Заболяването се свързва със смъртност до 80-90%. Най чести причинители са филаментозните гъбички (плесени) от родове Rhizopus, Mucor, Rhizomucor, Conidiobolus и Basidiobolus. При зигомикозата най често се засягат синусите, белия дроб, кожата, ЦНС и ГИТ, но съществува и дисеминирана форма на инфекцията^10,11. Заболяването прогресира чрез инвазия на гъбичките през кръвоносните съдове и често завършва фатално, но е възможна и хронично протичаща форма. Рискови пациенти за мукормикоза са тези с неутропения, на имуносупресивна терапия, хематологично болните, пациенти с HIV/СПИН, при костномозъчна трансплантация (KМТ), а не рядко и болните на продължителна кортикостероидна терапия, неконтролиран диабет, хронична метаболитна ацидоза, пациенти с тежки травми и изгаряния, венозни наркомани, деца с вродени имунодефицити и недоносени^8,12.

Мукормикозата е бързо прогресираща инфекция и навременната диагноза e задължителна за назначаване на оптимална терапия. Клиничнита картина и радиологичните находки не са специфични и често наподобяват тези на други инвазивни филаментозни гъбични инфекции, особено ИА.

Фузариозата се причинява от представители на род Fusarium – най-често Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium verticillioides, Fusarium proliferatum^7,9,10. Терминът фузариоза се използва при инфекциите, причинени от видовете Fusarium, а с цел избягване на промяна на утвърдените имена на заболяванията се предлагат две основни групи заболявания: хиалохифомикози и феохифомикози¹⁰. Двете групи обхващат сходен клиничен спектър, но се разграничават по наличието в тъканите на пациента на септирани хифни елементи без пигментиране (хиалохифомикози), или с пигментиране или меланин в клетъчната стена (феохифомикози). Най-често се засяга кожата, синусите, белият дроб, ЦНС и ГИТ, а нерядко се наблюдава и дисеминирана инфекция. Смъртността при фузариозата достига до 90%.

Най-честият начин на заразяване е вдишването на конидии от въздуха. Инвазивната  инфекция започва с белодробно колонизиране и герминиране  на конидии от фузариум и последващо навлизане в тъканите посредством образуването на хифи^7,9,10. Възможно е от онихомикоза, усложнена с целулит, да последва дисеминирана инфекция. Болничното водно снабдяване и климатични системи могат да са източник на нозокомиална инфекция при имунокомпрометирани пациенти^6,8,9.

Спектърът на заболяванията, причинени от хиалинни плесени, е разнообразен. Входна врата за гъбичките е нарушение в целостта на епидермиса или белия дроб. По изключение е възможно попадането да стане от замърсени хирургични инструменти, интраокулярни лещи, простетични устройства или интравенозни разтвори^6,8,9. Пациенти с тежко основно заболяване или на имуносупресивна терапия обикновено развиват инвазивна белодробна или параназална синусова инфекция, но в някои случаи инфекцията се разпространява в заобикалящите тъкани и  дисеминира до други органи. Фунгемията е рядка, с изключение на дисеминираната инфекция с Fusarium. Срещат се неинвазивни форми на инфекция при колонизиране на предварително съществуващи кухини в белите дробове, като бронхоектазии, туберкулозна каверна или белодробна киста. Клиничните прояви при имунокомпетентни индивиди са хроничен синузит, онихомикоза, подкожен абсцес, кератит, отомикоза, както и алергични бронхопулмонарна микоза и синузит при атопични пациенти.

Инвазивните Fusarium инфекции са трудни за диагностициране и изискват комбинация от клинични, културелни, хистологични и радиографски находки. Изолирането от нормално стерилно място и микроскопско потвърждение за инвазивен растеж в тъкан са най-убедителното доказателство за инвазивна фузариоза. При хистологично изследване хифите на видовете Fusarium наподобяват тези на Aspergillus, Paecilomyces или Scedosporium  по големина (3 – 6 µm на ширина), септирани, разклонени и  със склонност към съдова инвазия. Хифите са с неправилна ширина и често имат области на стесняване.

Зачестяват случаите на инвазивни микози, причинени от род Scedosporium – патоген, разпространен навсякъде в околната среда^7,9,10. Основни таргети са болни с неутропения, имунодефицити и хематологични заболявания. Най-чести причинители са Scedosporium apiospermum (телеоморф Pseudallescheria boydii) и Scedosporium prolificans. Гъбичките са първично резистентни на  антимикотици и смъртността е до 90%.

Рядко в България се срещат случаи на пациенти с ендемични микози, като хистоплазмоза, бластомикоза, паракокцидиомикоза, кокцидиоидомикоза и пеницилоза. Болните са пътуващи в ендемични райони на САЩ и Южна Америка – най-вече възрастни хора, посещаващи свои близки в тези географски ареали. Дори изолирани случаи тези пациенти са предизвикателсво за точна диагноза и адекватна терапия пред нашата медицинска общност. Националната референтна лаборатория по микология и СПИ на НЦЗПБ разполага с всички необходими диагностични тестове за бърза диагностика на тези тежки и животозастрашаващи микотични инфекции.

Основните микробиологични изследвания за лабораторни изследвания за инвазивна аспергилоза или друга такава, причинена от филаментозни гъбички, са следните:

• Микроскопия на храчка – по Грам и Грокот;
• Микроскопия на БАЛ – по Грам и Грокот;
• Микроскопия на биопсичен материал – по Грам и Грокот;
• Култивиране на респираторни секрети и БАЛ;
• Култивиране на биопсичен материал;
• ^·          ELISA за доказване на антиген (галактоманан)⁵;
• ^·          Доказване на ß-1,3-D-glucan⁵;
• ^·          Полимеразно верижна реакция за доказване на ДНК на плесени от род Aspergillus и секвениране за видова идентификация⁵;
• доказване на специфични антитела⁵.

Прогресът в терапията на инвазивните микотични инфекции от началото на новото столетие се изразява в няколко аспекта:

• появата на нов клас антимикотици – ехинокандините,
• разширяване на спектъра на  познати групи антимикотици чрез химична модификация – триазолите,
• създаване на нови формули за въвеждане в организма на утвърдени препарати – липидни формули на амфотерицин Б.

Азолите са голяма група антимикотици, които са ефективни при локална терапия на дерматофитни инфекции и повърхностни форми на кандидоза, а някои (триазолите) за системно приложение и лечение на инвазивни микози. Представителите на тази група притежават имидазолов или триазолов пръстен с N-въглеродно заместване. Азолите инхибират ланостерол 14α-деметилаза, гъбичен ензим, отговорен за превръщането на ланостерола в ергостерол в мембраната на чувствителните гъбични клетки. Това потискане води до натрупване на метилирани стероли и до изчерпване на ергостерола, с последващо разрушаване на мембранната структура и функция. Активността им е фунгистатична, въпреки че някои от новите триазоли имат фунгициден ефект върху плесени в терапевтични концентрации.

Описани са редица механизми на резистентност при азолите. Те включват промени в регулацията на гени за ефлуксен транспорт на, или промени в регулация на гена ERG11, кодиращ прицелния ензим ланостерол 14α-деметилаза. Изменения в други ензими, участващи в ергостероловия биосинтетичен път, като загуба активността на Δ-стерол десатуразата^5,6 също имат отношение към азолната резистентност^10,11.

Пиковите концентрации на азолите в кръвта, обикновено се достигат в рамките на 2 до 3 часа след орален прием. При флуконазол и позаконазол нивата в кръвта се повишават пропорционално на дозата. Повишаване дозата на итраконазол и кетоконазол води до непропорционални изменения в пика на кръвните концентрации, следствие на насищащ се метаболизъм при първо преминаване в черния дроб. Флуконазол достига високи концентрации в повечето тъкани и тъканни течности. Нивата в церебро-спиналната течност (ЦСТ) обикновено надвишават 50% от съответната концентрация в серума.

Вориконазол екстензивно се разпределя в тъканите, с ЦСТ нива от  30 до 60% от съответното ниво на серума.

Нивата на итраконазол и кетоконазол в ликвора са минимални, а в тъкани като белите дробове, черния дроб, мозъка и костите са два до три пъти по-високи от тези в серума. Високи концентрации се откриват и в кожата, в резултат от секреция на медикамента в себума.

С изключение на флуконазол и позаконазол, азолите се метаболизират интензивно чрез чернодробната цитохром Р-450 ензимна система и се отстраняват като неактивни метаболити в жлъчката или урината. Повече от 90% от една доза флуконазол се елиминира в урината, предимно непроменен. Повече от 75% от дозата позаконазол се отстранява с фецеса като непроменено лекарство, а останалите количества се екскретират като глюкуронирани деривати в урината.  Повечето азолни антимикотици се метаболизират екстензивно чрез чернодробна цитохром Р-450 ензимната система и са потенциални инхибитори на CYP-3A4, а някои инхибират и CYP-2C9 и CYP-2C19. Тяхното едновременно приемане с други лекарства, които се метаболизират чрез тези ензими, може да доведе до повишени концентрации на азола, взаимодействащото лекарство, или и на двете в кръвта.

Кетоконазол

Кетоконазол (Nizoral, Ortho-McNeil-Janssen Pharma­ceu­ticals) е липофилен медикамент за орална и локална употреба. Той е единственият имидазол, все още достъпен за системен прием, но основната му употреба в момента е като локален агент.

Флуконазол

Флуконазол (Diflucan, Pfizer) е водно разтворим триазол, достъпен в орална и парентерална формули. Той се използва широко, особено при лечението и профилактика на кандидоза и криптококоза. Флуконазол е с най-тесен спектър на действие от всички азоли, достъпни в момента за системно приложение. Активен е срещу повечето Candida spp. и Cryptococcus neoformans. Candida krusei е с вродена резистентност. Спектърът на действие включва и някои диморфни гъбички (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum и Coccidioides spp.). Флуконазол не е активен срещу Aspergillus spp., Fusarium spp. и мукоровите плесени (mucoraceous).

Все по-честа е появата на резистентност при Candida albicans по време на краткотрайна флуконазолова терапия при пациенти с лигавична или системна форма на кандидоза. Щамове Candida glabrata ако не са първично резистентни бързо стават такива към флуконазол по време на лечение. При пациенти със СПИН се появяват резистентни щамове C. albicans след курсове на ниско дозово лечение на орална или езофагеална инфекция. Единични са съобщенията за резистентни щамове C. neoformans при пациенти със СПИН след продължителна поддържаща терапия с флуконазол.

Флуконазол се използва широко при лечението на лигавична и системна кандидоза, кокцидиоидомикоза  и криптококоза, за превенция на кандидоза при неутропенични пациенти, както и за превенция на рецидиви на криптококов менингит при СПИН. Флуконазол е азолът с най-ниска токсичност и най-добра толерантност, а странични реакции по време на лечението са редки.

Итраконазол

Итраконазол (Sporanox, Orungal; Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals) е липофилен триазол за орален и параентерален прием. Той се използва при лечението на повърхностни, подкожни и системни гъбични инфекции. Итраконазол има добра активност срещу широк спектър гъбички, включващи Aspergillus spp., Candida spp., дерматофитите и диморфните гъбички (B. dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., P. brasiliensis, P. marneffei и S. schen­ckii). Итраконазол има умерена активност срещу C. neo­formans и е неактивен срещу Pseudallescheria boydii и повечето мукорови плесени (mucoraceous)^13,14.

Резистентни на кетоконазол C. albicans щамове от пациенти с хронична мукокутанна кандидоза и флуконазол  резистентни C. albicans щамове от пациенти със СПИН  са кръстосано резистентни и на итраконазол.  Появяват се съобщения за резистентни на итраконазол щамове A. fumigatus при повторна терапия^10,11,14.

Вориконазол

Вориконазол (Vfend, Pfizer) е широкоспектърен триазол за орално и интравенозно приложение. Неговата химична структура е сходна с тази на флуконазол. Вориконазол е силно активен срещу повечето филаментозни гъбички от  родове Aspergillus, Fusarium, и P.boydii, както и срещу дрождите от род Candida, C. neoformans и Trichosporon spp.. Активен е срещу диморфните патогени – B. dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp. и P. marneffei. Вориконазол не е активен срещу мукорови плесени (mucoraceous).  Одобрен е за лечение на инвазивна аспергилоза, като медикамент на първи избор. Лицензиран е и за лечение на кандидемия при неутропенични пациенти, за дисеминирани инфекции, причинени от Candida spp., за езофагеална кандидоза, както и за терапия на Fusarium и Scedosporium инфекции.

Позаконазол

Позаконазол (Noxafil, Schering) е най-скоро появилият се широкоспектърен триазол,  достъпен като орална суспензия и интравенозна формула. Позаконазол е силно липофилен и има химична структура, сходна с тази на итраконазол. Позаконазол е силно активен срещу  Aspergillus spp., Candida spp., C. neoformans и Trichosporon spp., диморфните гъбички – B. dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., P. marneffei и S. schenckii. Има по-ниска активност срещу Fusarium spp. и P.boydii, За разлика от другите азолови антимикотици, позаконазол има висока активност срещу някои мукорови плесени (mucoraceous). Позаконазол е активен срещу щамове Aspergillus spp. и Candida spp., показващи резистентност на итраконазол, флуконазол и/или вориконазол^13,14.

В САЩ позаконазол е одобрен за лечение на орофарингеална кандидоза (включително инфекции, неповлияващи се от итраконазол и/или флуконазол), както и за профилактика на инвазивна аспергилоза и кандидоза при високорискови пациенти, каквито са реципиентите на хематопоетични стволово-клетъчни транспланти, с реакция на присадката срещу приемника и неутропенични раково болни пациенти. В ЕС позаконазол е лицензиран за сходни индикации, както и за лечение на инвазивна аспергилоза, кокцидиоидомикоза, хромобластомикоза,  Fusarium инфекции и мицетома.

Изавуконазониум

Изавуконазониум (Isavuconazonium, Astellas Pharma/Basilea) е нов водно разтворим препарат – промедикамент на триазола изавуконазол. Препаратът е регистриран в САЩ от началото на 2015 година по процедура Orphan за медикаменти за редки, но с висока смъртност заболявания. В страните от ЕС препаратът е регистриран от 2016 г.. Индикациите са инвазивна аспергилоза и мукормикоза при възрастни над 18 години. Препаратът е най-широкоспектърният триазол, с активност и срещу дрожди, и срещу филаментозни гъбички и плесени - Candida spp, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus sydowi, Rhizopus oryzae, Lichtheimia (Absidia) corymbifera, Fusarium solani, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii и Paracoccidioides brasiliensis.

Прилага се орално и венозно като водно разтворим промедикамент без да изисква добавка на циклодекстрин като разтворител, и е с много ниска нефротоксичност. Първи проучвания показват, че мултирезистентни на други азоли щамове са чувствителни на изавуконазол¹⁴.

Ехинокандините са нов клас полусинтетични липопептидни антимикотици с таргет гъбичната клетъчна стена. Поради тяхното високо молекулно тег­ло и ниска орална бионаличност се администрират само интравенозно. Ехинокандините нарушават синтеза на гъбичната клетъчна стена, инхибирайки ензима 1,3-β-D-глюкан синтаза. Това води до потискане на образуването на 1,3-β-D-глюкан, съществен полизахарид на клетъчната стена на чувствителните гъбички. Следва осмотична лиза на клетката и  клетъчна смърт. Ехинокандините са фунгицидни за Candida spp., но фунгистатични за Aspergillus spp..

Ехинокандините имат ограничен спектър на активност. Те са активни срещу повечето дрожди от род Candida, включително флуконазол резистентни щамове, но са с намалена активност към C. parapsilosis, C. lusitaniae и C. guilliermondii. Ехинокандините са активни и срещу Aspergillus spp.. Ехинокандините са неефективни срещу гъбички, при които количеството на ензима 1,3-β-D-глюкан в клетъчната стена е относително малко като C. neoformans и Trichosporon spp., както и Fusarium spp. и мукоровите плесени (mucoraceous). Резистентността при ехинокандините се свързва с мутации в FKS1 и/или FKS2 гените, които водят до замествания на аминокиселини в FKS1 и FKS2 субединиците на1,3-β-D-глюкан синтазата.

Концентрацията на ехинокандините в кръвта нараства пропорционално на дозата. Те се разпределят екстензивно в тъканите на тялото, но нивата в ликвора са пренебрежими. Каспофунгин и микафунгин се метаболизират в черния дроб и се отсраняват като неактивни метаболити във фецеса и урината. Анидулафунгин няма чернодробен метаболизъм, но търпи бавно неензимно разграждане в кръвта до неактивен пептид. Ехинокандините не взаимодействат с чернодробната цитохром Р-450 система и тяхната употреба се свързва с малко значими лекарствени взаимодействия.

Анидулафунгин

Анидулафунгин (Ecalta, Eraxis, Pfizer) е най-новият лицензиран за клинична употреба. Различава се от каспофунгин и микафунгин по това, че е водонеразтворим. Анидулафунгин е извлечен от ферментационен продукт на Aspergillus nidulans. Прилага се като интравенозна инфузия. В САЩ анидулафунгин е одобрен за лечение на езофагеална кандидоза, кандидемия и две инвазивни форми на кандидоза (абдоминални абсцеси и перитонит). В ЕС анидулафунгин е одобрен за лечението на инвазивна кандидоза при пациенти без неутропения.

Каспофунгин

Каспофунгин (Cancidas, Merck) е водоразтворим липопептид, извлечен от ферментационен продукт на Glarea lozoyensis. Прилага се като интравенозна инфузия. В САЩ каспофунгин е одобрен за лечение на езофагеална кандидоза, кандидемия и определени инвазивни форми на кандидоза, включващи абдоминални абсцеси, перитонит и плеврални инфекции. Каспофунгин е лицензиран и за лечение на инвазивна аспергилоза при пациенти, които не се повлияват  на други антимикотици. Каспофунгин е одобрен за емпирично лечение на предполагаеми гъбични инфекции при фебрилни неутропенични пациенти. В страните от ЕС е лицензиран за лечение на инвазивна кандидоза при възрастни и деца, лечение на аспергилоза, както и емпирично лечение на фебрилна неутропения при възрастни и деца.

Микафунгин

Микафунгин (Mycamine, Astellas Pharma) е водоразтворим антимикотик, извлечен от ферментационен продукт на Coleophoma empetri. Прилага се интравенозно. В САЩ микафунгин е одобрен при възрастни за лечение на езофагеална кандидоза, кандидемия и редица инвазивни форми на кандидоза, включващи абдоминални абсцеси и пертонит. В ЕС е одобрен за лечението на езофагеална кандидоза при възрастни и за инвазивна кандидоза  при възрастни и деца, включително новородени. Микафунгин е лицензиран за профилактика на Candida инфекции при реципиенти на костно мозъчни транспланти в САЩ и ЕС.

Полиените са исторически най-старите антимикотици. Амфотерицин Б и неговите липидни формули се използват за лечението на системни гъбични инфекции. Нистатин, натамицин и мепартрицин са локални полиенови агенти. Липозомална формула на нистатин влезе в клинични проучвания, но разработването е спряно. Полиените са големи молекули, които се състоят от затворен макролиден лактонен пръстен. Едната страна на пръстена е съставена от ригидна липофилна верига с различен брой конюгирани двойни връзки, а на противоположната страна има сходен брой хидроксилни групи. Така молекулата е амфипатична и се смята, че тази особеност на структурата е важна за механизма на действие.

Полиените се свързват към стеролите (предимно ергостерол) от мембраната на чувствителни гъбични клетки, предизвиквайки нарушение в бариерната функция на мембраната, изтичане на клетъчното съдържание, метаболитно разрушаване и клетъчна смърт. В допълнение към ефекта върху мембранната пропускливост, амфотерицин Б може да причини оксидативно увреждане на гъбичните клетки чрез каскада от окислителни реакции, свързани с липопероксидиране на клетъчната мембрана.

Амфотерицин Б

Амфотерицин Б (Fungizone, Apothecon) е ферментационен продукт на Streptomyces nodosus за интравенозна инфузия. Конвенционалната формула (амфотерицин Б дезоксихолат) често се свързва със сериозни токсични странични ефекти, особено бъбречно увреждане.

За да се намали токсичността, бяха разработени три нови липидно асоциирани формули на амфотерицин Б. Те са липозомален амфотерицин Б (AmBisome, Astellas Pharma),  при който активният агент е инкапсулиран в съдържащи фосфолипид липозоми, амфотерицин Б липиден комплекс (ABLC)(Abelcet, Enzon Pharmaceuticals), при който амфотерицинът е свързан с фосфолипиди, образувайки лентовидни структури, и амфотерицин Б колоидна дисперсия (ABCD)(Amphotec, Three Rivers Pharmaceuticals), в която медикаментът е опакован в малки липидни дискове, съдържащи холестеролов сулфат. Трите липидни формули притежават същия широк спектър на активност на конвенционалния амфотерицин Б, но са с по-ниска нефротоксичност.

Амфотерицин  Б е активен срещу широк спектър гъбички, като Aspergillus spp., Candida spp., C. neoformans и мукоровите плесени (mucoraceous). Aspergillus terreus е резистентен на амфотерицин Б.  Амфотерицин Б е ефективен срещу диморфните гъбички – B. dermatitidis, Coccidioides spp., H. capsulatum и P. brasiliensis) и  тъмнопигментирани (dematiaceous) гъбички. Единични щамове на P. boydii, Fusarium spp. и Trichosporon spp. са нечувствителни на амфотерицин Б.

Амфотерицин Б се абсорбира слабо с орален прием и затова се администрира като бавна интравенозна инфузия. Разпределя се до много тъкани, като най-високи са концентрациите  в черния дроб, далака и бъбреците. Нивото в ликвора е по-малко от 5% от съответната концентрация в кръвта. Амфотерицин Б се екскретира предимно в непроменен вид в урината и фецеса. Не са идентифицирани метаболити. Очиства се бавно, като конвенционалната дезоксихолатна формула има краен полуживот от около 127 часа. Фармакокинетиките на липидните формули на амфотерицин Б са различни. Максималните концентрации на липозомалната формула в серума са много по-високи от тези на дезоксихолатната формула, а нивата на ABCD и ABLC са по-ниски поради по-интензивното разпределение в тъканите. Приемът на липидно асоциираните формули на амфотерицин Б  води до по-високи  концентрации в черния дроб и далака, отколокото се достигат с конвенционалната формула, а бъбречните концентрации са по-ниски и нефротоксичните странични ефекти са чувствително намалени.

Амфотерицин Б остава първи избор на лечение за много инвазивни гъбични инфекции, включващи бластомикоза, кокцидиоидомикоза, хистоплазмоза, споротрихоза и мукормикоза. С появата на вориконазол и ехинокандините, амфотерицин Б вече се определя като медикамент на алтернатива при инвазивна аспергилоза и кандидоза. Клиничният опит с липидни формули на амфотерицин Б показва, че те са по-безопасни и с активност като на конвенционалната формула.

У нас за терапия на ИМИ в края на 90-те години на миналия век разполагахме с кетоконазол, флуконазол и амфотерицин Б дезоксихолат. Последва появата на итраконазол, но пък от пазара бе изтеглен амфотерицин Б дезоксихолат, поради появата на новите нетоксични липидни форми, които така и не стигнаха до пазара ни. Новото столетие в България влезе вориконазол и се нароиха генеричните форми на флуконазол, което рязко повиши употребата му и в амбулаторни условия, и в болниците – нарасна рязко антигъбичната профилактика с флуконазол поради голямото намаление на цената му. Преди десетина години у нас бе регистриран каспофунгин, но така и не стигна до пазара. Година след него се появи анидулафунгин, който остава единствен ехинокандин у нас.  Така в настоящият момент в България разполагаме с флуконазол, итраконазол, вориконазол (само инжекционна форма, тъй като таблетната бе изтеглена от пазара) и анидулафунгин.

Икономическите условия у нас принуждават дори болниците от най-високо ниво на компетентност да не развиват микологичната диагностика. Диагнозата ИМИ се ограничава до клиничната картина на пациента, рентгенологичната находка или КТ, хистологично изследване и микробиологичното изолиране на дрожди от хемокултури. Обикновено изолатите дрожди се пращат за потвърждаване в Националната референтна лаборатория по микология, където се уточнява и антимикотичната чувствителност на изолата. Същото важи и за серологичната диагноза на инвазивна кандидоза, криптококоза и  аспергилоза. Доказването на имунния отговор у пациента с титъра на антелата към даден микотичен причинител, както и доказване на циркулиращи антигени при кандидоза, аспергилоза и криптококоза също се извършва при нас в НЦЗПБ за цялата страна.

Близо 20 години нашият колектив следи епидемиологията на инвазивните микози в страната, динамиката на етиологичния спектър при кандидозата и аспергилозата, както и тенденциите в развитието на резистентност към антимикотиците.

На следващите таблици представяме препоръките на водещите по света научни дружества за терапия на най-честите ИМИ – аспергилоза и кандидоза^15-20.

Табл. 1. Препоръки за терапия на инвазивна аспергилоза – ръководства за терапия на отделни научни дружества от Европа, САЩ и Австралия

Табл. 2. Препоръки за терапия на кандидемия при болни без неутропения – ЕС и САЩ^2,15

Литература

1. Tortorano A.M., Kibbler C., Peman J., et al.. 2006. Candidaemia in Europe: epidemiology and resistance. Int J Antimicrob Agents 27, 359–366,
2. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al.  . 2009. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis.48:503-35.
3. Lau A, Chen S, Sleiman S, Sorrell T. 2009. Current status and future perspectives on molecular and serological methods in diagnostic mycology. Future Microbiol. 4:1185-222.
4. Bonassoli, L. A., T. I. Svidzinski. 2002. Influence of the hospital environment on yeast colonization in nursing students. Med. Mycol. 40:311-313.
5. Dannaoui E, Borel E, Monier MF, et al. 2001.  Acquired itraconazole resistance in Aspergillus fumigatus. J Antimicrob Chemother. 47:333-40.
6. Warris A, Weemaes CM, Verweij PE. 2002. Multidrug resistance in Aspergillus fumigatus. N Engl J Med. 26;347(26):2173-4.
7. Anaissie EJ, Kuchar RT, Rex JH, et al. . 2001. Fusariosis associated with pathogenic fusarium species colonization of a hospital water system: a new paradigm for the epidemiology of opportunistic mold infections. Clin Infect Dis. 33(11):1871-8.
8. Baddley JW, Stroud TP, Salzman D, Pappas PG.2001. Invasive mold infections in allogeneic bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis. 2001;32(9):1319-24.
9. Girmenia C, Pagano L, Corvatta L, et al.  . 2000. The epidemiology of fusariosis in patients with haematological diseases. Gimema Infection Programme. Br J Haematol. 111(1):272-6.
10. Grossi P, Farina C, Fiocchi R, et al. 2000. Prevalence and outcome of invasive fungal infections in 1,963 thoracic organ transplant recipients: a multicenter retrospective study. Italian Study Group of Fungal Infections in Thoracic Organ Transplant Recipients. Transplantation. 15;70(1):112-6.
11. Nucci M. 2003. Emerging moulds: Fusarium, Scedosporium and Zygomycetes in transplant recipients. Curr Opin Infect Dis. 16(6):607-12.
12. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, et al. ; SENTRY Participants Group Antifungal activities of posaconazole, ravuconazole, and voriconazole compared to those of itraconazole and amphotericin B against 239 clinical isolates of Aspergillus spp. and other filamentous fungi: report from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2000. Antimicrob Agents Chemother. 2002 Apr;46(4):1032-7.
13. Ullmann AJ, Cornely OA, Donnelly JP,  et al.  ESCMID  guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: developing European guidelines in clinical microbiology and infectious diseases. Clin Microbiol Infect. 2012 , S 7:1-8.
14. Walsh Т.,  Anaissie Е., Denning D, et al . Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America, Clin Infect Dis. 2008, 46 (3): 327-360.
15. Prentice AG, Glasmacher A, Hobson RP, et al. Guidelines on the Management of Invasive Fungal Infection During Therapy for Haematological Malignancy. 2008. British Committee for Standards in Haematology.
16. Maertens J , Marchetti О, Herbrecht R, et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3—2009 Update. Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 709–718.
17. Bohme A, Ruhnke M, Buchheidt D, et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients—recommendations of the infectious diseases working party (AGIHO) of the German society of hematology and oncology (DGHO). Ann Hematol, 2009; 88: 97–110.
18. Thursky KA, Playford, EG, Seymour JF, et al. (2008). Recommendations for the treatment of established fungal infections. Internal Medicine Journal, 38: 496–520.
19. Kantardjiev T, Kouzmanov A, Velinov Tz, et al. Latex agglutination test for diagnosis of the cryptococcal meningitis. (2000) Problems of Infectious and Parasitic Diseases, 28 (2), 25-26.
20. Viviani MA, Cogliati M, Kouzmanov A, et al. Molecular analysis of 311 Cryptococcus neoformans isolates from a 30-month ECMM survey of cryptococcosis in Europe(2006) FEMS Yeast Research, 6 (4), 614-619.