ХОРМЕЗА, РЕЗВЕРАТРОЛ И ФОНТАН НА МЛАДОСТТА

Проф. д-р Пол Трейхърн е ръководител на Катедра по биология на храненето и директор на Института по затлъстяване в Ливърпул, Великобритания. 1986-1987 – професор по хранене и метаболизъм в Университета на Алберта, Канада. 1988-2000 – ръководител на Сектор по биомедицински науки и заместник-ректор на Медицински институт, Абърдийн, Шотландия. От 2001 г. – настоящата работа в Ливърпул. 1999-2005 – главен редактор на научното списание British Journal of Nutrition. Участвал е на повече от 150 научни симпозиума. На 18-20 октомври 2007 г. във Варна участва в Първия международен симпозиум по нутригеномика, адипобиология и адипофармакология и изнесе лекция за ролята на хипоксията и HIF-1alpha (hypoxia-inducible factor-1α) в мастната тъкан за молекулната патогенеза на затлъстяването и захарен диабет тип 2.

Хормеза. Растенията и животните са изложени на въздействия на околната среда, на които клетките им отговарят със stress-responsive signaling pathways (с цел предпазване от болести и смърт). Това модулира експресията на гени, кодиращи цитопротективни протеини – шаперони, растежни и транскрипционни фактори, цитокини и антиоксидантни ензими.

Терминът hormesis (xenohormesis) е въведен преди повече от 50 години и доскоро бе използван предимно в токсикологията за означаване на бифазен доза-зависим отговор на клетките/организмите към екзогенни вещества (ксенобиотици). Сега проучването на този феномен заема централни позиции в биомедицинската наука, защото е свързан с механизмите на доза-ефект при жизненоважни процеси, патогенези и лечение на болести ^1-4. Хормезата е клетъчен отговор, зависим от дозата на ксенобиотиците. В ниски дози (дори някои канцерогенни вещества и нискокалорична храна) имат защитни и лечебни ефекти, а във високи дози – токсични такива. Химическите вещества, които медиират тези отговори, се наричат (ксено)хорметици. Те са малки молекули от предимно растителен произход. Едни от тях са фитофенолите, от които тук ще разгледаме resveratrol (3,5,4’-trans-trihydroxystilbene) – вещество, което предпазва някои растения от радиация, инфекции и други вредни въздействия.

Резвератрол (RSV). Изолиран е от повече от 70 растения, но в най-големи количества е в червеното грозде и вино. Открит е през 1940 г. в растения, използвани в Китай и Япония за лекуване на кожни рани; през 1976 г. – в обвивката (ципата) на червеното грозде; през 1992 г. – в червеното вино. Въпреки тази кратка научна история, до 20 февруари 2008 г. за RSV има 2150 обзорни статии.  През 2006 г. бе публикувана книгата Resveratrol in Health and Disease³. Resveratrol повлиява експресията на стотици гени (например 1600 гена в in vitro изследвани човешки ракови клетки). „Най-терапевтичните” гени, стимулирани от RSV, се наричат silent information regulator (Sir – произнася се „сър”). Първоначално са открити в гъбички (Saccharomyces cerevisiae), плодови мушици (Drosophila melanogaster) и червеи (Caenorhabditis eleganns), след това в бозайници, включително в човека, където в Sir са кодирани 7 сиртуини (SIRT 1-7) – „the magnificent seven”⁴. Те са ензими, nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)-зависими протеин-деацетилази. Да си припомним, че фосфорилиране-дефосфорилиране (съответно протеин кинази и протеин фосфатази), метилиране-деметилиране и ацетилиране-деацетилиране на биологично активни молекули, като ДНК и протени, са едни от универсалните биохимични реакции, контролиращи важни клетъчни процеси. Сиртуините са пример за протеин-деацетилази – субстратите им са хистони, тубулин, транскрипционни фактори и други биомолекули, отговорни за основни клетъчни функции като пролиферация (делене и апоптоза), протеинова синтеза, имунитет и възпаление. Сиртуините са грижовни (caretaker) молекули, пазачи на генома, стабилизират молекулите на ДНК, укротява ги (silencing), правят ги по-устойчиви на стрес и други вредни действия.

Resveratrol има антиинфламаторни, антиоксидантни, антитуморни, подмладяващи (anti-ageing), пулмо-, кардио-, невро-, радио- и други цитопротективни ефекти (Табл. 1).

Таблица 1. Ефекти на резвератрол.

Разговор с проф. Трейхърн. През август 2006 г. известният американски илюзионист Дейвид Копърфилд обяви, че е открил истинския „Фонтан на младостта” на Бахамския архипелаг – в средата на група от четири малки острова, които той вече откупил за 50 милиона щатски долари. „Аз открих един истински феномен” – казал Мага в телефонно интервю. „Когато поставите във водата умрели листа, те оживяват… Насекоми, които са полуживи, след престой във водата, започват отново да летят…” Копърфилд поканил учени да изследват „легендарната” вода, но засега „Фонтана на младостта” остава затворен за посетители.

– Какво мислите за това „магическо откритие”? – запитах д-р Трейхърн.

Професорът каза, че знае картината „Фонтан на младостта”, нарисувана през 1546 г. от немския художник Лукас Кранах-старши. Също така знаел една песен от албума Are you gonna go my way на Лени Кравиц – за Eleutheria (от гр. свобода) – един от островите (Eleuthera) на Бахамите. И макар натъжен от загубата на Англия от Южна Африка в ръгби мача за световната купа, игран предишната вечер в Париж,  тихо запя  песента:

All the birds in the sky are singing

Eleutheria the fire is burning…

Нали е от града на Бийтълс, знае и за американски певци – помислих си аз. Но за легендарната вода на Мага не знаеше, сега чу за първи път. Затова пък д-р Трейхърн ми разказа една научна история за червеното вино и здравето, за енологията (гр. oinos – вино), наука, която изследва виното – от посаждането на лозата до бутилирането. И до чашите (на симпозиума д-р Марко Фиоре от Рим изнесе лекция за еногеномика versus нутригеномика).

Като знам, че Дебора, съпругата на д-р Трейхърн, е поетеса, изрецитирах Кирил Христовото „Пиян съм аз от свойте младини/и от девиза дръз, що нося с мене:/ Жени и вино! Вино и жени!” Д-р Трейхърн обеща, че ще разкаже на жена си за българския поет, и продължи разказа си за виното, по-точно за лекуването с вино – енотерапия. И за харесването да пиеш вино – енофилия. За здравословния смисъл на всекидневното пиене на две-три чаши червено вино. Франция отдавна е администрирала „парадокса на червеното вино”, описан за първи път от ирландеца д-р Самуел Бляк в началото на XIX век: пиенето на големи количества, както и непиенето на вино, са еднакво вредни за здравето. На съвременен научен език това означава par excellence ксенохормеза.

– Този мил парадокс се отнася и за българското червено вино – казах аз.

Д-р Трейхърн кимна одобрително и продължи разказа си: Хипократ първи обръща внимание на балансираното пиене на червено вино. Няколко века по-късно Гален предписвал енотерапия в Римската империя. Дори областта Калабрия в Южна Италия е наричана Енотрия – тук победителите от древните олимпийски игри са пиели известното и днес италианско вино Чиро.

– Проф. Луиджи Алое, другият голям учен от симпозиума във Варна, е роден в Енотрия – казах аз. – И баба му Розария често го съветвала, че човек, който пие вино, е по-близо до Бога.

Д-р Трейхърн си спомни за неговата баба и каза, че тя изричала същото за уискито.

– Има много пътища, по които човек може да стигне по-близо до Бога – казах аз.

Професорът се замисли одобрително и продължи разказа си:

– Днес науката дава обяснения на емпиричните наблюдения на Хипократ и Гален. Неотдавна бе разчетен генома на лозата (Vitis vinifera). В него, като при човека, има около 30000 гена. Във виното има повече от 500 химически вещества. Здравословни свойства от тях имат полифеноли, флавиноиди и фитоестрогени. Те се съдържат повече в червеното грозде и съответно – в червените, отколкото в белите вина и сокове. Има ги и във фъстъците, соята и чая Itadori в Япония и Китай. Особено важно значение има RSV, по химическа структура сходен на 17-бета естрадиол.

– Cherchez la femme (шерше ла фам) – казах аз.

Професорът се усмихна на английски и продължи разказа си:

– Известен е и генът, кодиращ стилбен-синтетазата, ензима за продукцията на RSV. „Трансплантирането” му на човек може да има превантивни и терапевтични ефекти – тези хора ще имат „резвератролови жлези”. Но това не означава, че човек трябва да спре пиенето на червено вино. В Англия ги наричаме винитарианци или винофили – хора които обичат да пият вино. Наскоро китайски учени „трансплантираха” гена за стилбен-синтетазата от дива лоза (Vitis pseudoreticulata), която е много по-активна от тази в класическата Vitis vinifera. Получената GM (genetically modified) лоза произвежда по-големи количества RSV и съответно виното, произведено от нея, е по-здравословно.     

Различни клетъчни молекули медиират ефектите на RSV (Табл. 2). Те участват в патогенезата на атеросклероза, диабет тип 2, рак, хронична обструктивна белодробна болест, бронхиална астма и болестта на Алцхаймер и Паркинсон^2-20. Това прави RSV и други винени продукти (като pterostilbene, piceid и procyanidins) потенциални лекарства за тези болести.

Таблица 2. Молекули, медииращи ефектите на Resveratrol.

* Инхибира експресията/активността им и съответно синтезата на проинфламаторни цитокини, химиокини, адипокини и клетъчни адхезивни молекули.

** Секреторен сигнален протеин – хормон с антисенилен и остеогенен ефект. Нокаутиране на гена Klotho води до остаряване, атеросклероза, белодробен емфизем^{30, 31} и други болести. Klotho е „плетачката”, най-младата от трите мойри – древногръцки богини на човешката съдба.

     Resveratrol се метаболизира много бързо – 15-20 минути след резорбцията и вече го няма в кръвната циркулация. Метаболитите живеят 8-9 часа и вероятно те медиират ефектите на RSV. Vaticanol C (тетрамер на RSV) има антиметастазен ефект при експериментален рак на гърда¹³. David Sinclair¹ от Харвардския университет и Mark Mattson² от National Institute on Aging Research в Балтимор станаха поп звезди в науката с публикациите си, показващи, че RSV удължава живота на експериментални животни и може да имитира благоприятните ефекти на нискокалоричното хранене.

    Спомнете си, че valproic acid (лекарството depacin за лечение на епилепсия и депресия) има странични ефекти – затлъстяване и инсулинова резистентност. Експериментални изследвания показват, че това лекарство потиска активността на NAD-зависимата хистон-деацетилаза (SIRT1) и инхибира секрецията на адипонектин¹⁸. Той е адипокин с антидиабетогенни, антиатерогенни и антиинфламаторни ефекти, обобщено наричани метаботрофни. Resveratrol е пример за екзогенен метаботрофин²¹. Тази „негативна” лекарствена информация за depacin, както и нейният позитивен пример с longevinex (американска „храна”, съдържаща 120 мг RSV), може да се има предвид и при хронична обструктивна белодробна болест и бронхиална астма^5-8.

– In vino veritas^{14, 19, 20}! – каза д-р Трейхърн.

– Yes, Sir! – отговорих аз.

– Но балансирано и със здравословна храна! – каза за довиждане д-р Трейхърн.

Заключение и въпроси. (Ксено)хормезата е universal cell reaction²² – бифазен, ин-ян биологичен отговор към ксенобиотици и други стресове. Според прилаганите дози тези отговори са адаптивни и терапевтични или токсични^{1, 2, 22, 23}.

Resveratrol е пример за фармакотерапия (нутритерапия) с малки молекули^{3, 16, 23, 26}. Някои от тях са много силни активатори на SIRT1 и имат антидиабетен ефект²⁷.

След като RSV и други активатори на SIRT (хистон-деацетилаза) имат антитуморен ефект, защо и инхибитори на този ензим са изследвани като потенциални антитуморни лекарства²⁸?

След като valproic acid (depacin) е инхибитор на хистон-деацетилазата, защо това лекарство има антисенилен (antiageing) ефект²⁹ като RSV – типичен активатор на хистон деацетилазата? Или тези ефекти са независими от активността на този ензим?

На френски RSVP (Répondez s’il-vous-plaît) означава „отговорете, моля”. От 2007 г. RSVP означава и „Resveratrol, please” (резвератрол, моля).

Литература:

1. Lamming DW, Wood JG, Sinclair DA. Small molecules that regulate lifespan: evidence for xenohormesis. Mol Microbiol 2004; 53: 1003-1009

2. Mattson MP. Hormesis defined. Ageing Res Rev 2008; 7: 1-7

3. Aggarwal BB, Shishodia S, editors. Resveratrol in Health and Disease. CRC Press, Taylor & Francis Group, Boca Raton, FL. 2006

4. Dali-Youcer N, Lagouge M, Froelich S, Koehi C, Schoonjans K, Auwerx J. Sitruins: the “magnificent seven”, function, metabolism and longevity. Ann Med 2007; 39: 335-345

5. Culpitt SV, Rogers DF, Fenwick PS, Shan P, De Matos C, Russell RE et al. Inhibition by red wine extract, resveratrol, of cytokine release by alveolar macrophages in COPD. Thorax 2003; 58: 942-946

6. Barnes PJ. Alveolar macrophages as orchestrators of COPD. COPD 2004; 1: 59-70

7. Rahman I, Kilty I. Antioxidant therapeutic targets in COPD. Curr Drug Targets 2006; 7: 707-720

8. Rahman I. Antioxidant therapies in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006; 1: 15-29

9. Kolgazi M, Sener G, Cetinel S, Gedik N, Alican I. Resveratrol reduces renal and lung injury caused by sepsis in rats. J Surg Res 2006; 134: 315-321

10. Leblais V, Krisa S, Valla J, Courtois A, Abdelouhab S, Vila AM et al. Relaxation induced by red wine polyphenolic compounds in rat pulmonary arteries; lack of inhibition by NО-synthase inhibitor. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22: 25-35

11. Park SY, Jeong KJ, Lee J, Yoon DS, Choi WS, Kim YK et al. Hypoxia enhances LPA-induces HIF-1 alpha and VEGF expression: Their inhibition by resveratrol. Cancer Lett 2007; 258: 63-69

12. Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1 alpha. Cell 2006; 127: 1109-1122

13. Shibata MA, Akao Y, Shibata E, Nozawa Y, Ito T, Mishima S et al. Vaticanol C, a novel resveratrol tetramer, reduces lymph node and lung metastases of mouse mammary carcinoma carrying p53 mutation. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 60: 681-891

14. Lui BL, Zhang X, Zhang W, Zhen HM. New enlightenment of French paradox: resveratrol’s potential for cancer chemoprevention and anti-cancer therapy. Cancer Biol Ther 2007 Oct 13: In press

15. Das S, Das DK. Anti-inflammatory responses of resveratrol. Inflamm Allergy Drug Targets 2007; 6: 168-173

16. Nam NH. Naturally occurring NF-kappaβ inhibitors. Mini Rev Med Chem 2006; 6: 945-951

17. Ahn J, Lee H, Kim S, Ha T. Resveratrol inhibits TNF-alpha-induced changes of adipokines in 3T3-L1 adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 2007; October 29, in press.

18. Qiao L, Schaack J, Shao J. Suppression of adiponectin gene expression by histon deacetylase inhibitor valproic acid. Endocrinology 2006; 147: 865-874

19. Koo SH, Montminy M. In vino veritas: a tale of two SIRT1s? Cell 2006; 127: 1091-1093

20. Magrone T, Tafaro A, Jirillo F, Panaro MA, Cuzzuole P, Cuzzuole AC et al.  Red wine consumption and prevention of atherosclerosis: an in vitro model using human peripheral blood mononuclear cells. Curr Pharm Des 2007; 13: 3718-3725

21. Chaldakov GN, Fiore M, Tonchev AB, Dimitrov D, Pancheva R, Rancic G et al. Homo obesus: A metabotrophin-deficient species. Pharmacology and nutrition insight. Curr Pharm Des 2007; 13: 2176-2179

22. Agutter PS. Cell mechanics and stress: from molecular details to the “universal cell reaction” and hormesis. Bioessays 2007; 29: 324-333

23. Mattson MP. Dietary factors, hormesis and health. Ageing Res Rev 2008; 7: 43-48

24. Lave LB. Hormesis: implications for public policy regarding toxicants. Annu Rev Public Health 2001; 22: 63-67

25. Calabrese E. Hormesis: Why it is important to toxicology and toxicologists. Environ Toxicol Chem 2008 Feb 14; 1: In press

26. Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin as “Curecumin”: From kitchen to clinic. Biochem Pharmacol 2008; 75: 787-809

27. Milne JC, Lambert PD, Schenk S, Carney DP, Smith JJ, Gagne DJ et al. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. Nature 2007; 450: 712-715

28. Sato N, Ohta T, Kitagawa H, Kayahara M, Ninomiya I, Fushida S et al. FR901228, a novel histone deactetylase inhibitor, induces cell cycle arrest and subsequent apoptosis in refractory human pancreatic cancer cells. Int J Oncol 2004; 24: 679-685 

29. Evason K, Collins JJ, Huang C, Hughes S, Kornfeld K. Valproic acid extends C. elegans lifespan. Aging Cell 2008 Jan 29; In press.

30. Funada Y, Nishimura Y, Yokoyama M. Imbalance of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 is associated with pulmonary emphysema in Klotho mice. Kobe J Med Sci 2004; 50: 59-67

31. Sato A, Hirai T, Imura A, Kita N, Iwano A, Muro S et al. Morphological mechanism of the development of pulmonary emphysema in klotho mice. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 2361-2365