Грип и сезонни респираторни вирусни инфекции

Грип в сянката на COVID-19

От началото на 2020 г. вниманието и практиката на инфекционистите е привлечено основно от нововъзникналия вирус SARS-CoV-2 и болестта, която той причинява – COVID-19. Грипът и другите сезонни респираторни вирусни инфекции остават на втори план. Ако привличат вниманието на учени и клиницисти, то се прави по-скоро, за да бъдат разграничени по начин, по който да бъде подчертан повишеният здравен риск, асоцииран с COVID-19. Този контекст бе създаден още от първите публикации на СЗО, които банализираха новата заплаха, като систематично я сравняваха с обикновен грип. В последствие СЗО промени позицията си, но въпреки това се оформи дебат между два основни лагера: тезата за баналното грипоподобно заболяване срещу схващането за принципно новата заплаха. Много рядко в този дебат се появяват балансирани публикации, които спокойно да сравняват симптоматиката и терапията на респираторните инфекции, включително и COVID-19.

Епидемиология

Острите респираторни болести (ОРБ) имат голямо глобално въздействие върху общественото здраве. Според СЗО, респираторните инфекциозни болести заемат първо място в класацията на болестите, имащи вреден ефект върху здравето, измерен чрез смъртност и морбидитет (disability-adjusted life-years, DALY’s). Инфекциите на долните дихателни пътища (ДДП) представляват третата водеща причина за смърт в света след сърдечни и мозъчно-съдови болести. В страните с нисък икономически статус обаче те заемат първо място.

ОРБ са са най-честата причина за амбулаторни прегледи в глобален мащаб, както и за хоспитализации в зависимост от възрастовата група. Характерното за този вид инфекции е тяхната сезонност, която пряко корелира с метереологичните условия и поведението на обществото¹. Респираторните инфекции преобладавават през есенно-зимния период, като при епидемиите е характерно преобладаването на един вид вирус и често се срещат редуващи се епидемии от различните патогени. В тази връзка пандемията от COVID-19 показва по-висока заболеваемост в сравнение с другите респираторни вируси.

Доказано е, че повече от 80% от ОРБ се причиняват от вируси. Аденовирусите (ADV), грип А и B (Flu A, B), респираторно-синцитиалният вирус (RSV), метапневмовирус, параинфлуенца и др. са често срещани вируси, които причиняват клинично проявени инфекции при деца и възрастни и често водят до малки епидемични взривове, особено в училища, детски градини и гъсто населени места. Риновирусите са най-разпростанените респираторни патогени, които обаче се ограничават до горни дихателни пътища (ГДП) и твърде рядко причиняват клинично значими болести. ADV може да причини инфекции на ГДП, конюнктивити и гастроентерити. Само серотип 7 причинява по-тежки респираторни инфекции. Пневмониите, причинени от ADV, съставляват около 4 – 10% от вирусните педиатрични пневмонии. Важно е да се отбележи, че аденовирусите се използват като вектор при изработването на някои ваксини срещу SARS-CoV-2. Това се основава на проучвания, които показват, че ADV индуцират силен имунен В- и Т-клетъчен отговор.

Вирусите на грипа (A – с пандемичен потенциал, B и C) по-често засягат ДДП и могат да причинят бронхити, бронхиолити и пневмонии, генерализирани инфекции с миозити². През 2020/2021 г. липсваше „грипна епидемия“ както в Южното, така и в Северното полукълбо. За България статистиката не е по-различна³.

Клиника

Според класификацията на СЗО леките симптоми на COVID-19, които не предполагат хоспитализация, включват: висока температура, кашлица, обща отпадналост, безапетитие, зачервено гърло и главоболие⁴. Опитът в нашата клиника обаче не потвърждава зачервеното гърло като чест симптом при COVID-19. Към тези симптоми CDC добавя и други често срещани симптоми като задух, болки в мускулите, студени тръпки и загуба на вкус и обоняние⁵. Много от тези симптоми са характерни и за алергичните реакции, поради което с цел разпознаване на болестите ги включваме в сравнителния анализ (Табл. 1).

Табл. 1. Сравнение на симптомите при ОРБ (Модифицирано според нашия клиничен опит по ⁶ и ⁷)

^* Кашлица, най-често суха; но понякога отделят храчки

^** По-често пациентите съобщават за болки в гърба

^*** При нашите пациенти зачервеното гърло се наблюдава много по-рядко

^**** Главоболието се наблюдава по-често при жените

^***** Често при средно тежки случаи и обичайно при тежки случаи

^****** При нашите пациенти се наблюдава по-често в сравнение с други клиники

^******* Много по-характерно за COVID-19 (на ранна фаза дори и без хрема или запушен нос) в сравнение с грип и ОРЗ (особено при хрема или запушен нос)

Терапия

Много често, особено в началните етапи на инфекцията, трудно може клинично да се отдиференцира етиологичния причинител на симптомите. В този случай в помощ са антигенните тестове, както за COVID-19, така и за грип и по възможност някои други респираторни инфекции, като RSV например. По-специално за SARS-CoV-2 поради необходимостта от по-висока чувствителност и надеждност като златен стандарт за диагностика се прие RT-PCR. Един път доказан конкретния причинител, стратегията за лечение става много по-ясна.

Най-доброто лечение при инфекциозните нокси е етиологично–целевата антимикробна терапия. За съжаление, много от вирусните заболявания нямат специфичен антивирусен препарат, както е случаят с новия коронавирус, повечето ОРЗ, но не и грипа. Рядко могат да се наблюдават коинфекции с грип и SARS-CoV-2, както и други вируси.

Антивирусна терапия

Малко са вирусите, срещу които разполагаме със специфични ефективни антивирусни медикаменти. Грипът (инфлуенца) е един от тях. Антивирусната терапия с инхибитори на невраминидазата като oseltamivir, zanamivir или peramivir, иницирана в първите 48 часа от началото на симптомите, е най-ефективната стратегия срещу заболяването – както за лечение, така и за превенция. Други антивирусни препарати, като balaxavir и favipiravir, които са полимеразни инхибитори, не доказаха своето предимство пред невраминидазните инхибитори (Табл. 2) ⁸.

Табл. 2. Антивирусна терапия при грип (Модифицирано съобразно нашия клиничен опит по ⁸ (table 1)

^* В съответствие с чл. 266 а, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина, чл. 16, ал. 4 и 6 от Наредба № 10 от 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти; както и Решение № 400 на МС от 2020 г. за одобряване на подаването на искане за удължаване на срока за получаване на разрешение за прилагане и освобождаване от мита и данък върху добавената стойност при внос на стоки от медицински характер, свързани с COVID-19.

При SARS-CoV-2 не разполагаме със специфичен противовирусен агент. Към момента единствения одобрен за спешна употреба от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) е препаратът Remdesivir, но СЗО е против ползването му за лечение на пациенти с COVID-19, тъй като смятат, че няма достатъчно доказателства за позитивния му ефект върху смъртността, потребността от механична вентилация, продължителността на болничния престой и други важни за пациента критерии^9,10. Най-новите проучвания доказват частичен ефект от лечението с Remdesivir при пациенти с тежък COVID-19, при които намалява времето за клинично възстановяване; ползата е най-очевидна при хоспитализирани пациенти на кислородотерапия; няма наблюдавани ползи при пациенти с кислород с висок дебит на неинвазивна вентилация, механична вентилация или ECMO; не е доказана ползата при пациенти с лек или умерен COVID-19, но броят на участниците в тези категории е сравнително малък¹¹. Същото изследване е посочено от ECDC като основание за препоръка на Европейската агенция за лекарствата към Европейската комисия за условно пазарно разрешение за употреба на Remdesivir при COVID-19¹².

Обратното, опитът в нашата клиника показва много добър ефект, най-вече когато медикаментът се прилага в първите 7 до 10 дни от началото на симптомите при умерени и средно тежки форми, когато доминираща в патологията е вирусната репликация и виремията. Важно освен това е, че не сме регистрирали клинично значими странични ефекти при лечението с Remdesivir.

Към момента няма данни за сериозни лекарствени взаимодействия между Remdesivir и Oseltamivir. Оселтамивирът няма активност срещу SARS-CoV-2. Двата медикамента могат да се прилагат безопасно при наличие на коинфекция¹³.

При други вирусни инфекции с респираторна компонента като тези от херпесната гурпа активност имат ацикловир, валцикловир, ганцикловир, но те не са приложими за РНК вирусите на грип и SARS-CoV-2.

Патогенетична терапия

Патогенетичната терапия цели да отстрани разрушителните ефекти, причинени както от вируса, така и от страна на имунната система на гостоприемника. В случая с инфлуенца водещо е овладяването на токсико-инфекциозния синдром със симптоматични и противовъзпалителни средства, както и поддръжката на интегритета на дихателната система. Грипът, както и COVID-19, е системна инфекция и може да засегне много други органи и системи, освен предилекционно белия дроб.

Нашите наблюдения показват, че независимо от етиологията на вирусната инфекция, при нейното тежко протичане и възникнала хоспитализация симптоматичната терапия, постелният режим, хигиенно-диетичният режим са от съществено значение за добрия изход от болестта.

За коронавирусната инфекция и по-скоро, овладяването на възпалителната компонента, предизвикана от вируса, една от най-ефективните стратегии се доказа кортикостероидната терапия, залегнала като водеща в световните ръководства. Кортикостероидите (Dexamethasone) са основната патогенетична терапия при COVID-19. Що се касае за инфлуенца и другите ОРЗ, кортикостероидите трябва да бъдат прилагани с внимание. Според редица проучвания и СЗО, прилагането на високи дози кортикостероиди при грип води до по-бавното елиминиране на вируса от организма и забавяне на възстановяването. При други инфекции, като например RSV, особено при деца, кортикостероидите също са основна част от лечението поради честата проява на бронхоспазъм и мощен възпалителен отговор от страна на макроорганизма¹⁴.

През последното десетилетие се разработва и терапия с моноклонални антитела за лечeние на грип, основно насочени срещу хемаглутинина. Резултатите са обнадеждаващи, тъй като се съкращават продължителност-та на болестта и смъртността. Този метод по принцип е критикуван поради възможността за увеличаване на мутациите на вирусите, но според скорошни изследвания за лечение на грип след прилагане на моноклонални антитела, насочени към хемаглутинина, не са доказани мутирали вируси¹⁵. Що се отнася до COVID-19 CDC и ECDC, препоръчват употребата на инхибитори на IL-6 като Tocilisumab или Sarilumab в комбинация с кортикостероиди, както и инхибитори на Janus kinases1 и 2, напр. Baricitinib в комбинация с Remdesivir¹².

По отношение на приложението на моноклонални антитела за лечeние на грип, както и на COVID-19, нашият опит е ограничен, тъй като не разполагаме с такива медикаменти. Разполагаме единствено с Tocilisumab, лицензиран за лечение на ревматоиден атрит, но на практика сме наблюдавали само хоспитализирани пациенти, които са били на лечение с моноклонални антитела по повод основното им заболяване: при тях COVID-19 протече без усложнения.

Антибиотична терапия 

Антибиотиците не лекуват вирусни инфекции и тяхната употреба при ОРБ е напълно лишена от логика, дори могат да влошат някои симптоми. Много често обаче се налага тяхното приложение при усложнени вирусни инфекции, тъй като на увредения терен не рядко се наслагват бактериални инфекции. В клиниката голяма част от хоспитализираните пациенти имат параклинични и микробиологични данни за бактериална инфекция на фона на грип и COVID-19, което прави приложението на антибиотик неизбежно. Уместно е приложението на антибиотик да става след изолиране при микробиологично изследване. Най-често изолатите са грам позитивни коки, по-рядко поли или мулти-резистентни патогени, изискващи антимикробна терапия от втора или трета линия.

Кислородолечение, антикоагулация, хигиенно-диетичен режим

При грип сравнително рядко се налага кисло-ро-до-терапия, най-често при остър респираторен дистрес синдром (ARDS). В противоположност, при COVID-19 при много голяма част от пациентите със средно и тежко състояние, хоспитализирани в КИБ-ВМА, се наблюдава хипоксия, която се понася много тежко от пациентите, особено от по-младите и неадаптирани такива. От изключителна важност е активното наблюдение на тези пациенти и осигуряването на адекватен суплементарен кислород и непозволяването на продължителна хипоксия. При тежкото протичане на грипна инфекция също може да се наложи кислородолечение, но обикновено това се налага в много по-малка степен и по-често при имуносупресирани пациенти и/или с тежки придружаващи заболявания.

Антикоагулантната терапия, за разлика от инфлуенца и другите ОРЗ, е от водещо значение при COVID-19. Редица публикации сочат, че COVID-19 засяга микроциркулацията и повишава риска от тромбообразуване. По-големите проучвания показват, че пациентите с COVID-19 са с повишен риск от тромбоза и че една четвърт от пациентите в отделенията за интензивно лечение са имали тромботично събитие като остра белодробна тромбемболия, дълбока венозна тромбоза, исхемичен инсулт, миокарден инфаркт или друг съдов инцидент. Според световните ръководства и нашата практика, използването на нискомолекулни хепарини в профилактична (при по-леките) и терапевтична (при по-тежките) случаи, е неизменна част от лечението на заболяването^12-14. В обобщен вид терапията при грип и COVID-19 е представена в Табл. 3:

Табл. 3. Терапия при COVID-19 и грип

Ваксини

Един от най-добрите начини за справяне с инфекции с епидемичен и пандемичен потенциал е ваксинопрофилактиката. За повечето ОРЗ не са налични ваксини. С такива разполагаме срещу SARS-CoV-2 и грип. Профилактика за RSV е възможна с препарата palivizumab, но той е приложим за високорискови кърмачета. Сравнение между ваксините за грип и COVID-19 са представени накратко в табл. 4. Описани са само ваксините, одобрени в Република България към м. септември 2021 г. по данни от лекарствените характеристики на производителите.

Табл. 4. Сравнение на ваксини за грип и COVID-19

^* При деца под 9 г, които не са били ваксинирани преди това, се препоръчват две дози в интервал от поне 4 седмици

^** Ваксината отговаря на препоръките на СЗО за Северното полукълбо и решението на ЕС за СЕЗОН 2021/2022.

Заключение

Според СЗО и FDA по време на грипния сезон, припокриващ се с COVID-19, населението може да се ваксинира и за двете заболявания, като препоръката на СЗО е имунизациите да са на 14 дни разстояние една от друга при липса на други противопоказания (CDC разрешават едновременното поставяне на двете ваксини). За всички одобрени ваксини е валидно, че ненапълно предпазват от заразяване, но са високо ефективни срещу тежко боледуване. Тежките и редки странични реакции са пренебрежими на фона риска от усложнения от съответното заболяване. За сезон 2021/2022 в България грипната имунизация е предвидена да се извършва от ОПЛ и РЗИ в периода октомври – декември¹⁶.

Тези препоръки обаче идват на фона и в някакъв смисъл противоречат на днешната ситуация: в глобален план, в условията на COVID-19 пандемия много рязко намаляват случаите на грип за един сезон в Северното полукълбо и за два поредни сезона – в Южното^17-20. Причините за това се търсят в противоепидемичните мерки срещу COVID-19:

а) на първо място, носенето на маски, макар че в Япония и в други страни от Югоизточна Азия носенето на маски не е смекчавало епидемиите от грип при предишни сезони;

б) социалната дисканция;

в) миенето на ръцете;

г) затварянето на училищата и детските градини – детските групи се смятат за значим двигател на разпространението на грип;

д) прекратяването на масови обществени и частни събития и пр.

Важно е да се отбележи, че освен случаите на грип, за един сезон се наблюдава сериозен спад и на случаите на RSV.

На практика към момента няма изследване, което да покаже ролята и тежестта на отделните мерки, а това трудно може да бъде измерено. По-същественият проблем е, че никой не може да прогнозира какво ще се случи през настъпващия сезон. В най-добрия случай ще се повтори ситуацията от последните две години, а според най-лошия сценарий може да се наблюдава лавинообразна грипна епидемия. Аргументът в подкрепа на лошия сценарий е, че за изминалия период от време е спаднал популационният имунитет срещу грипа. В подкрепа на този аргумент е случващото се в Австралия с друго респираторно заболяване – RSV: след почти пълното му изчезване в периода януари – септември се наблюдава отместен във времето скок след септември 2020, когато част от мерките срещу COVID-19 са били отслабени или отменени. Подобни наблюдения са направени и в болница в Ню Йорк.

Друг довод за очакване на worst case scenario е неизвестността относно щамовете: известно е, че грипните вируси постоянно мутират, поради което всяка година се адаптират ваксините според доминиращия щам в Южното полукълбо. Обичайно на производителите им трябват 6 месеца за производство, поради което изработването на ваксината се превръща в надбягване с времето. През тази година, тъй като са налице много малък брой случаи, много трудно може да се вземе решение кой щам да се атакува. Вероятно очакването на подобен неблагоприятен сценарий стои в основата на препоръката на СЗО и FDA за подготовка за две имунизации срещу грип и COVID-19 през сезон 2021/2022. На тази основа, според CDC производителите на ваксини срещу грип прогнозират, че ще доставят до 200 милиона дози в САЩ за предстоящия грипен сезон. Единият от тях, GlaxoSmithKline обяви, че планира да разпространи в САЩ повече ваксини от всеки грипен сезон досега (50 милиона дози)²¹.

В тази ситуация за българските здравни власти е от съществено значение да не се допуска епидемията от COVID-19, която изчерпва почти изцяло вниманието и ресурсите на МЗ, РЗИ, болничните заведения и общо практикуващите лекари, да отклони напълно вниманието от грипа и другите ОРБ. Един от инструментите на тази повишена бдителност е активното тестване на пациентите с комбинирани антигенни тестове за COVID-19, както сме практикували през целия зимен сезон 2020/2021 в Клиника по инфекциозни болести, ВМА-София.

Литература

1. Avendaño Carvajal L., Perret Pérez C. Epidemiology of Respiratory Infections. In: Bertrand P., Sánchez I. (eds) Pediatric Respiratory Diseases. Springer, Cham, 2020. https://doi.org/10.1007/978-3-030-26961-6_28
2. Zhu, Y., Li, W., Yang, B. et al. Epidemiological and virological characteristics of respiratory tract infections in children during COVID-19 outbreak. BMC Pediatr 21, 195 (2021). https://doi.org/10.1186/s12887-021-02654-8
3. НЦЗПБ. Информационна система за събиране и анализиране на данни от заболяемостта от грип и други ОРЗ. Национален център за заразни и паразитни болести, София, 2021. Извлечено от https://grippe.gateway.bg/lab.php
4. WHO. Coronavirus disease (COVID-19): Similarities and differences with influenza, 17 March 2020, Available from: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-similarities-and-differences-with-influenza
5. CDC. Weekly US. Influenza Surveillance Report. 2021, 7/15/2021; Available from: https://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm
6. Mayo Clinic Staff. Coronavirus vs. flu: Similarities and differences, 2021, Available from: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/coronavirus-vs-flu/art-20490339
7. Aaron Kandolaon, Medically reviewed by Cameron White, M.D., MPH. New coronavirus vs. flu. The symptoms section of this article was updated on May 19, 2020. Available from: https://www.medicalnewstoday.com/articles/coronavirus-vs-flu#symptoms
8. Principi, N., Barbara Camilloni, B., Alunno, A. et all. Drugs for Influenza Treatment: Is There Significant News? Front. Med., V.6, 28 May 2019 URL=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fmed.2019.00109, https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00109
9. Food and Drug Administration. FDA Approves First Treatment for COVID-19, October 22, 2020, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19 ; Full prescribing information for VEKLURY at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214787Orig1s000lbl.pdf
10. WHO. WHO recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients, 20 November 2020, https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-recommends-against-the-use-of-remdesivir-in-covid-19-patients
11. NIH, National Institute of Health. Remdesivir: Selected Clinical Data. Adaptive COVID-19 Treatment Trial. Multinational, placebo-controlled, double-blind RCT in hospitalized patients. Last Updated: February 11, 2021, https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/tables/table-2a/
12. ECDC. Treatment and pharmaceutical prophylaxis of COVID-19. European Centre for Disease Prevention and Control, Latest update 5 May 2021, https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/latest-evidence/treatment
13. NIH. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Last Updated: September 3, 2021. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ . Accessed [9/9/2021].
14. NIH. Influenza and COVID-19. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Last Updated: October 22, 2020, Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/special-populations/influenza/
15. Hershberger E, Sloan S, Narayan K, et al. Safety and efficacy of monoclonal antibody VIS410 in adults with uncomplicated influenza A infection: results from a randomized, double-blind, phase-2, placebo-controlled study. EBioMedicine. (2019). 40:574–82. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.12.051
16. НЗОК. Национална здравно-осигурителна каса, Актуализирано на 2.9.2021, достъпно на https://www.nhif.bg/page/29
17. Gomez GB, Mahé C, Chaves SS. Uncertain effects of the pandemic on respiratory viruses. Science. 2021 Jun 4;372(6546):1043-1044. doi: 10.1126/science.abh3986. https://www.eurosurveillance.org/docserver/fulltext/eurosurveillance/25/47/eurosurv-25-47-3.pdf?expires=1629738061&id=id&accname=guest&checksum=1FFA9C3577B4B5485F08534AFBBCAF09
18. Sakamoto H, Ishikane M, Ueda P. Seasonal Influenza Activity During the SARS-CoV-2 Outbreak in Japan. JAMA. 2020; 323(19): 1969- 1971.
19. Wu D, Lu J, Liu Y, Zhang Z, Luo L. Positive effects of COVID-19 control measures on influenza prevention. Int J Infect Dis. 2020; 95: 345- 346.
20. Piroth, L., Cottenet, J., Mariet, A.-.S, et al. Comparison of the characteristics, morbidity, and mortality of COVID-19 and seasonal influenza: a nationwide, population-based retrospective cohort study https://www.thelancet.com/article/S2213-2600(20)30527-0/fulltext; Published:December 17, 2020; DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30527-0 The Lancet Respiratory Medicine,v. 9, issue 3, p. 251-259, MARCH 01, 2021
21. Rubin R. Influenza’s Unprecedented Low Profile During COVID-19 Pandemic Leaves Experts Wondering What This Flu Season Has in Store. JAMA. Published online August 25, 2021. doi:10.1001/jama.2021.14131 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2783644?utm_source=silverchair&utm_campaign=jama_network&utm_content=covid_weekly_highlights&utm_medium=email