Експертно интервю с проф. Улрих Костабел (Ulrich Costabel), Отделение по пневмология и алергология, Рурландклиник, Есен, Германия
Публикувано в Breathe 2007; 4 (2): 165-171
Улрих Костабел e професор по медицина и ръководител на клиниката по пулмология и алергология към Ruhrlandklinik в гр. Есен, Германия.
Той е президент на Световната Асоциация по Саркоидоза и други грануломатози (World association of sarcoidosis and other granulomatous disorders – WASOG). От 1998 г. е председател на групата за изследване на бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) т.нар. European BAL Group към Европейската респираторна асоциация (ERS). В интервала 2002-2005 ръководи клиничната асамблея (Clinical Assembly) и беше член на изпълнителния съвет на ERS, а през 2006 г. беше президент на конгреса на ERS в Мюнхен. В годините 1994-1999 е бил главен редактор на Европейския респираторен журнал, както и един от редакторите на монографията Sarcoidosis на ERS. Проф. Костабел ще бъде гост-лектор на конгреса на БДББ 2008 в Пловдив.
Изместена ли е напълно хистопатологичната диагноза на интерстициалните белодробни болести (ИББ) от високоразделителната компютърна томография (ВРКТ)? Ако не, тогава какви са индикациите за торакоскопска и/или бронхоскопска биопсия?
В момента ВРКТ е ключов диагностичен инструмент при дифузни белодробни болести (ДББ), но не е заменил изцяло хистопатологичната диагноза. В много случаи, когато клиниката е характерна, ВРКТ може да ни осигури специфична за болестта информация и по този начин да се избегне биопсията. Това се наблюдава при някой редки ДББ, като лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ), Лангерханс-клетъчната хистиоцитоза и белодробна алвеоларна протеиноза. По-често срещани заболявания с характерни КТ изменения са идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ), саркоидозата, екзогенният алергичен алвеолит и криптогенната организираща пневмония (КОП). В подобни случаи КТ-диагноза от опитен радиолог в съчетание със съответна клиника е толкова екзактна, че не е необходимо провеждане на белодробна биопсия. В други ситуации биопсията все още е необходимост. Първичният подход винаги трябва да бъде бронхоскопия с бронхо-алвеоларен лаваж, ако няма контраиндикации, в комбинация с трансбронхиална биопсия. Когато тези бронхоскопски процедури не са достатъчно диагностични, трябва да се обмисли видео-асистирана торакална хирургична биопсия. Поради свързаната с хирургичната биопсия заболеваемост и смъртност процедурата не е показана при инвалидизирани или възрастни болни.
Разполагаме ли с каквито и да е радиологични признаци, с които да диференцираме различните ИББ?
Да, налице са полезни рентгенографски белези. Те са базирани на предоминиращото местоположение, разпространението, радиологичния тип (ретикуларни, нодуларни и т.н.) и на допълнителни радиографски признаци (плеврална болест, лимфаденопатия). Преобладаващи отклонения в долните зони предполагат ИБФ, интерстициални белодробни изменения, свързани с болести на съединителната тъкан, азбестоза, идиопатична неспецифична интерстициална пневмония (НСИП), КОП и в добавка винаги трябва да се обмисля сърдечна недостатъчност. Доминиращи изменения в средните към горните зони предполагат саркоидоза, хиперсензитивен пневмонит, посттуберкулозна фиброза, силикоза, Лангерханс-клетъчна грануломатоза, хронична еозинофилна пневмония (ХЕП). Изменения предимно в периферията се наблюдава при ИБФ, КОП и хронична еозинофилна пневмония (ХЕП). Множествени изменения наблюдаваме при саркоидоза заедно с медиастинална и бихилусна лимфаденопатия. Дифузни белодробни болести с признаци на хиперинфлация може да посочва Лангерханс-клетъчна хистиоцитоза или ЛAM. Плеврално засягане често се наблюдава при азбестоза или болест на съединителната тъкан, или при пациенти със съпътстваща сърдечна недостатъчност. Септално задебеляване (линии на Kerley B) може да се открие при малигнени процеси, хронична сърдечна недостатъчност, ЛAM и белодробна венооклузивна болест. Мигриращи или нарастващи и изчезващи консолидации се срещат при КОП, еозинофилна пневмония или алергична бронхопулмонална аспергилоза.
Можете ли да опишете подробно специфичните ВРКТ-изменения при дифузни интерстициални белодробни болести? Каква е честотата на поява на ИББ след белодробна туберкулоза?
Някой от характерните ВРКТ-промени са дадени в отговора на първия въпрос. Моят личен систематичен подход при оценката на ВРКТ е първо да си отговоря на въпроса дали КТ-находка е тази на ИБФ (предоминиращо субплеврално и базално разположение, предоминиращи изменения тип пчелна пита, със или без минимална компонента тип матово стъкло). Ако е налице класическо представяне на ИБФ и се покриват критериите на ATS/ERS, правилната диагноза е със специфичност над 90%. Ако измененията не са специфични за ИБФ, моята следваща стъпка е да определя местоположението и типа им. Микронодуларен или нодуларен тип е асоцииран със саркоидоза, ранна Лангерханс-клетъчна хистиоцитоза и силикоза, а така също и с лимфангитна карциноматоза. Следващият тип е матово стъкло, който се наблюдава при хиперсензитивен пневмонит, десквамативна интерстициална пневмония (ДИП), респираторен бронхиолит (РБ) и НСИП. Консолидации главно се срещат при КОП, ХЕП и бронхиолоалвеоларния карцином. Ретикуларни повлекла наблюдаваме при ИБФ, азбестоза, колагенна съдова болест (КСБ), НСИП и подостър или хроничен хиперсензитивен пневмонит. Последния тип изменения са кистите, които се свързват с Лангерханс-клетъчна хистиоцитоза, ЛAM и лимфоидна интерстициална пневмония.
За мен е неясна честотата на дифузните интерстициални белодробни болести (ИББ) след прекарана белодробна туберкулоза. Често се среща посттуберкулозна фиброза в горните дялове, но нямаме развитие на дифузна интерстициална белодробна болест извън областите на инфектирания паренхим като последствие от туберкулозата.
Хистологичният спектър от типична неспецифична и десквамативна интерстициална пневмония са различни стадии на едно заболяване или представляват отделни клинични единици? Аз намирам, че повечето ИББ, независимо от тяхната етиология, имат тези хистологични прояви в различни стадии. Моля за вашето експертно мнение по този въпрос.
Това е много хубав въпрос, който спорно се дискутира след публикуването на новата ATS/ERS класификация на идиопатичните интерстициални пневмонии (ИИП). Появиха се обърквания от тази нова класификация, след като клиницистите започнаха да използват името на хистопатологичния признак за диагноза, а това не е правилно. Ние трябва да сме убедени, че обикновената интерстициална пневмония (ОИП), НСИП и десквамативна интерстициална пневмония (ДИП) са хистологични белези и не са наименования на самостоятелни клинични единици. Например, окончателната диагноза трябва да бъде ИБФ, а не ОИП, което е само хистологична проява и се използва също от някои автори за описание на ВРКТ. Нито патологът, нито рентгенологът могат да сложат диагноза ИБФ, без да познават анамнезата и клиничните прояви на болния. Важно е да се оцени необходимостта от мултидисциплинарен клинично-рентгенологично-патологичен подход в поставянето на окончателната диагноза на ИИП. Както вие правилно посочихте, същите хистологични изменения могат да се наблюдават и при други ИББ, различни от идиопатичните единици. Например, клинични състояния, свързани с ОИП, са ИБФ, КСБ, медикаментозна токсичност, хроничен хиперсензитивен пневмонит и азбестоза. Клинични състояния, свързани с НСИП, включват идиопатична НСИП, КСБ, хиперсензитивен пневмонит, медикаментозно-индуциран пневмонит, инфекции и имунодефицитни нарушения. Измененията при ДИП характерно се откриват при пушачи и по тази причина могат да се наблюдават като фонови лезии при пациенти с Лангерханс-клетъчна хистиоцитоза или пушачи с ИБФ.
Нека да ограничим дискусията върху ИИП. Важно противоречие съществува във вярването, че ДИП е ранна проява на ОИП или прекурсор на ОИП и че промените при ДИП прогресират до ОИП. Последните данни, базиращи се на еволюцията на ВРКТ, носят малко доказателства в подкрепа на тази идея. Обичайно КТ-изменения при ДИП остават с непроменена позиция и не прогресират до типичните лезии на ИБФ/ОИП. При ДИП може да настъпи подобрение с прекъсване на тютюнопушенето и то е свързано с много по-добра прогноза, отколкото ОИП. Сега се смята, а това е също и мое мнение, че ДИП и ИБФ/ОИП трябва да се разглеждат като отделни клинични единици.
Много по-труден дебат е дали НСИП е отделна идиопатична единица. Мое мнение, а и основното разбиране е, че НСИП и ИБФ/ОИП са самостоятелни единици. Доказателствата са базирани основно на различията в терапевтичния отговор и преживяемостта. Дори фибротичната НСИП има по-добра преживяемост, отколкото ИБФ/ОИП.
Съгласно вашите познания, каква е ролята на бронхо-алвеоларния лаваж (БАЛ) в диагнозата и развитието на ИБФ?
Базирайки се на моя опит и понастоящем възприетите познания, БАЛ е показан като диагностичен инструмент при всеки пациент с неясна интерстициална белодробна болест или неясни белодробни сенки, както и при пациенти с подозирана ИБФ. Подлежащите болести могат да бъдат с инфекциозна, неинфекциозна, имунологична или малигнена етиология. Може да е показан и при болни с необясними белодробни симптоми, при които нормалната находка от изследването може да ни помогне да изключим сигнификантна активна ИББ. В две международни позиции относно ИББ се смята, че БАЛ подсилва диагнозата при пациенти със саркоидоза, при които липсва биопсия, и че БАЛ и/или трансбронхиалната биопсия са необходими за изключване на други болести при болни с ИБФ, при които не е приложена хирургична биопсия (един от четирите големи критерия за клинична диагноза на болестта). Находката при БАЛ понякога може да е много специфична и може директно да потвърди диагнозата или състоянието, и така да замени белодробната биопсия, както например при алвеоларна протеиноза, бронхиолоалвеоларен карцином, еозинофилна или пневмоцистна пневмония. В комбинация с клиничните и ВРКТ-признаци БАЛ често е достатъчен за диагнозата на ИБФ (неутрофили със или без оезинофили), екзогенен алергичния алвеолит (лимфоцити, плазматични клетки, пенести макрофаги) или КОП (смесен целуларитет, ниско съотношение CD4/CD8). При тези болести отклоненията в БАЛ са силно чувствителни, но не са специфични и така те са полезни за диагнозата само в подходящи клинични условия.
БАЛ няма значение за рутинно проследяване на пациенти с ИББ, включително ИБФ. Той е показан при развитие на нови инфилтрати, при които се предполага инфекция или екзацербация на ИБФ. Понастоящем не се препоръчва рутинно да се прави БАЛ с цел мониториране хода на болестта.
Каква е най-добрата терапия за ИБФ? Каква е ролята на prednisone/azathioprine/N-acetyl cysteine (NAC)? Има ли някакви индикации за cyclophosphamide? Как следва да лекуваме тежките екзацербации на ИБФ показващи признаци на дифузно алвеоларно увреждане (ДАУ)?
Няма установено оптимално лечение за ИБФ. Обичайната лечебна стратегия е противовъзпалителна, но това не е достатъчно за предотвратяване прогресията на ИБФ при повечето пациенти. Повсеместно за лечение на болестта се използват кортикостероиди (КС), но доказателствата се базират основно на контролирани или ретроспективни сравнителни проучвания, нито едно от които няма рандомизиран, плацебо-контролиран дизайн. В това отношение ние не знаем дали КС са ефективни, но няма и доказателства, че те са напълно неефективни.
Настоящата ми практика се основава на препоръките от консенсусите на ATS/ERS и на единственото плацебо-контролирано клинично проучване, което показа положителен ефект в първичната цел т.е. проучването IFIGE-NIA, използващо високи дози NAC, добавени към препоръчителното стандартно лечение с prednisone и azathioprine. Изхождайки от моя личен опит и литературни справки, отговор (подобрение или стабилизиране на болестта) може временно да се появи в 10-30% от пациентите и това може да се смята като ползотворен ефект на терапията. Първоначалната доза на КС е 20-40 mg дневно, а след месец дозата бавно се намалява до около 10 (5-15) mg дневно. Azathioprine се дава в доза 100-150 mg дневно, а NAC – 600 mg два пъти дневно. Тройната комбинация трябва да се дава за ≥ 6 месеца, като се препоръчва мониторинг на всеки 3-6 месеца. Поради по-ниската първоначална доза на КС (в сравнение с предишните подходи от 60-100 mg дневно) лечението се понася много добре дори и от по-възрастни пациенти. Ако се наблюдава положителен ефект, лечението трябва да продължи със същите дози на медикаментите за неопределено време. При болни с прогресия на болестта терапията може да се модифицира с превключване към cyclophosphamide или да се обмисли белодробна трансплантация при показания. Друга важна позиция са няколкото започнали вече или пък с предстоящ старт многоцентрови клинични проучвания на многообещаващи антифибротични агенти. Тежките екзацербации на ИБФ с признаци на дифузно алвеоларно увреждане (ДАУ) се лекуват с пулс-терапия КС, като напр. methylprednisolone 500-1000 mg венозно дневно за три дни. Някои автори добавят пулс-терапия с cyclophosphamide венозно. Въпреки всичко, много малко пациенти ще отговорят и ще се подобрят след тежка екзацербация на ИБФ.
Някои пациенти с ИБФ остават относително стабилни за повече от 3-4 години. Ще продължите ли да им давате azathioprine? Какво ще кажете за риска от лимфом?
С цел да запазя пациента стабилен, ще продължа горепосочената тройна терапия и за повече от 4 години. При пациентите с ИБФ или други белодробни болести на лечение с azathioprine рискът от развитие на лимфом е много нисък и не нараства сигнификантно. Това също е валидно и за пациентите с болест на Crohn и ревматоиден артрит. Повече инциденти на лимфом се наблюдават при пациенти с органна трансплантация, но все пак те са с по-голяма степен на имуносупресия, след като получават и многообразие от други медикаменти.
Имаме ли терапевтичен прогрес или ефективно лечение в поведението ни при ОИП?
Аз засягам ефективното лечение на ИБФ в моя отговор на шести въпрос по-горе. Терапевтичен прогрес може да се очаква с по-нататъшното клинично развитие на антифибротичните медикаменти. Неотдавна бяха изнесени окуражителни данни за pirfenidone от едно многоцентрово проучване в Япония. Bosentan също е проучван за лечение на ИБФ. Съвсем наскоро е започнало проучване във фаза II с тирозин-киназен инхибитор, действащ срещу фибробласт-растежните фактори. Няколко други обнадеждаващи агенти, като антагонисти на трансформиращия растежен фактор-β1 и други профибротични медиатори, са в ранни фази на разработване. Клинични опити с etanercept (антагонист на TNF-α) показват тенденция към редукция на болестната прогресия в няколко параметри. След едно голямо рандомизирано, контролирано проучване с над 800 пациенти γ-interferone вече не е опция в терапията на ИБФ. Високи дози NAC от 600 mg два пъти дневно сигнификантно редуцира прогресията на болестта. Вероятно стандартното лечение в бъдеще ще е комбинацията от антиоксидант, противовъзпалителен и антифибротичен агент.
Колко често вие извършвате отворена белодробна биопсия при пациенти с подозирано дифузно ИББ с остра изява и на механична вентилация, със стратегия за овладяване на ARDS, когато подозирате остра еозинофилна пневмония, остра проява на криптогенна или вторична организираща пневмония, остра интерстициална пневмония или екзацербация на ИБФ?
В нашата институция рядко изпълняваме отворена белодробна биопсия при тази ситуация. Много по-важната и по-малко инвазивна процедура е БАЛ, който позволява идентификация на инфекциозния агент, неопластичните клетки и характерните клетъчни профили в основната част от случаите. Много по-конкретно, острата еозинофилна пневмония може да се диагностицира с нарастване на еозинофилите в БАЛ над 25%. Криптогенната организираща пневмония се характеризира със смесен целуларен профил, включващ нарастване на лимфоцитите, неутрофилите, еозинофилите и мастните клетки (важно е да се изключи бактериална инфекция с негативни микробиологични култури); острата интерстициална пневмония показва атипични пневмоцити тип-II и висок процент неутрофили ( > 50%); подобни изменения се наблюдават и при екзацербация на ИБФ. Мога да отбележа, че дифузният алвеоларен кръвоизлив е друга единица с остър сценарий и тук също БАЛ е метод на избор за демонстрация на алвеоларното кървене. При пациенти с остра дихателна недостатъчност и механична вентилация смъртността от отворена белодробна биопсия е изключително висока и достига 90% в едно проучване, така че очакваните ползи от процедурата с цел да променим лечението трябва да бъдат внимателно оценени срещу риск от смърт при всеки отделен пациент.
Когато решавате да лекувате пациент с вторично ИББ, дължащо се на КСБ, какъв е вашият избор на лечение – кортикостероиди самостоятелно или имуносупресори, или двете? Използвате ли същият подход, ако това е системна склероза или друго КСБ?
При всички тези състояния преобладават предимно субклинични заболявания, които могат да се проявят само с малки изменения на ВРКТ и абнормални клетъчни различия в БАЛ. Аз не лекувам подобни пациенти. Решението за терапия зависи от функционалните нарушения. Ако нарушенията са леки, се препоръчва близко проследяване, без да се започва незабавно лечение. Терапията може да се стартира при пациенти с умерени нарушения, или когато при проследяване има доказателства за функционално влошаване. Моят избор за лечение е prednisone в първоначална доза от 20-40 mg дневно, бавно редуцирана в рамките на 3 месеца до поддържаща доза от около 10 mg дневно, в комбинация с azathioprine 100-150 mg дневно. При болни със системна склероза и ИББ едно контролирано проучване неотдавна демонстрира сигнификантен ефект от орален cyclophosphamide след една година. При повечето пациенти този ефект не се е задържал след тригодишно проследяване. Малко проучване с cyclophosphamide венозно за 6 месеца, последван от azathioprine, като и двата медикамента, комбинирани с ниски дози prednisone, показа малки позитивни ефекти върху форсирания витален капацитет (ФВК). Въпреки че по-добрите доказателства са в полза на cyclophosphamide в комбинация с ниска доза prednisone, изхождайки от малки неконтролирани серии и собствен опит, може да се твърди, че azathioprine е също толкова ефективен, колкото cyclophosphamide. Аз използвам същият терапевтичен подход при всеки тип КСБ. Ако azathioprine е неефективен, превключвам на cyclophosphamide. Съвсем отскоро пациенти с ревматоиден артрит и ИББ могат да се превключат на etanercept.
В еволюцията на ИБФ или НСИП кой параметър (ВРКТ или функционалния) смятате за прогностично по-добър? Казано е, че ИББ, свързани с КСБ, не се биопсират, защото прогнозата не зависи от хистологичния субтип, основно между ОИП и НСИП. В тези ситуации при какви обстоятелства препоръчвате биопсия?
Разпространението на фиброзата на ВРКТ е добър базов предиктор на смъртността, който корелира добре с хистологичното разпространение на фиброзата от хирургичната белодробна биопсия и функциналните нарушения. В едно голямо проспективно проучване разпространението на ретикуларните промени и измененията тип пчелна пита се оказват най-добрият независим прогностичен белег за смърт, много по-добър от всеки функционален тест. След ВРКТ дифузионният капацитет на белия дроб за СО (DLCO) е друг независим показател за преживяемост при болни с ИБФ. Не само разпространението, но също и видът на ВРКТ-промените в момента на диагнозата са важен предиктор на прогнозата при пациенти без биопсия.
Все пак най-важните прогностични показатели по време на проследяване на болния са серийните изменения. При проследяването оценката на функционалните параметри (ВК и DLCO) е с по-добро прогностично значение за преживяемостта в сравнение с ВРКТ. В това отношение аз смятам, че функционалните изследвания на белия дроб, включително ВК и DLCO, са много по-важни в динамика, отколкото контролни ВРКТ. Едно лонгитудинално клинично проучване докладва, че 10% намаление във ВК за 6 месеца е свързано с редуция на преживяемостта на 5 години, в сравнение със стабилни пациенти.
Рядко препоръчваме биопсия при пациенти с ИББ, асоциирана с КСБ. Това се прави само при неясни клинични ситуации и то не, за да диференцираме хистологичния субтип, който не е толкова прогностично информативен при КСБ, в сравнение с ИИП. Най-общо, ОИП при КСБ има по-добра прогноза в сравнение с ОИП при ИБФ. Може би е изключение ревматоидният артрит и свързаната с ОИП по-лоша прогноза в сравнение с НСИП. Все пак измененията на ВРКТ при ревматоиден артрит предсказват ОИП хистологията. При пациенти с КСБ и фибротични белодробни заболявания не се препоръчва рутинна хирургична биопсия с прогностични цели.
Надежда за болните в крайните стадии на дифузните ИББ е белодробната трансплантация. Как решавате да препоръчате трансплантация и колко често насочвате пациент за трансплантация?
За съжаление, повечето пациенти с ИБФ са възрастни, с голяма коморбидност, което представлява контраиндикации за белодробна трансплантация. По тази причина много малка част от тях могат да бъдат включени (допускам, че не са повече от 10%). Рядко се трансплантират болни в крайни стадии на други ИББ, като хроничен хиперсензитивен пневмонит, ЛAM или Лангерханс-клетъчна хистиоцитоза. Пациентите с ИБФ без контраиндикации трябва рано да бъдат включени в списъците, поради продължителният изчаквателен период (до 2-3 години), а преживяемостта при напреднала ИБФ е лоша и обикновенно по-кратка от това време. Болни със сигнификантни функционални нарушения, дефинирани като DLCO < 40% от предвидения или показващи спад във ФВК от 10% за 6 месеца, трябва да бъдат включени в списъците за трансплантация. Лекарите трябва да се стремят към ранно насочване на пациентите с ИБФ към трансплантационен център.
В света на постоянно променяща се класификация на дифузните ИББ действащият пулмологичен подход трябва да бъде, първо, да се отдиференцират онези мистериозни единици, които се нуждаят от лечение, от тези, които не, и след това първата група, съобразно техния отговор, да се раздели на такива, които отговарят на стероиди, и такива, които не отговарят. Далеч ли е тази стратегия от целта?
Ако вие имате предвид, че не е важно да се прави прецизна диагноза преди началото на лечението, аз категорично не съм съгласен с тази стратегия. Разбира се, ще има пациенти без симптоми и функционални нарушения, които няма да се нуждаят от лечение. Много болни със саркоидоза попадат точно в тази категория. Все пак, аз смятам, че поставянето на диагнозата при първата среща с пациента е жизнено важно. Предимствата на наличието на първоначална диагноза са, че може да се избере подходящо лечение, лечението може да се промени, ако е започнато неправилно, и пациентът може да бъде информиран за възможния изход със или без терапия. Често използваният емпиричен подход първо да се стартира терапия с кортикостероиди и ако се провалим, тогава да подходим към по-инвазивни процедури, като например биопсия, е грешен. Главните проблеми са: лечението ще модифицира болестния процес, правейки по този начин по-трудна диагнозата от една последваща биопсия; пациентът може да се влоши в този първоначален период, което ще направи биопсията много по-рискова; налице са различни терапевтични схеми за големите ИББ; продължителността на терапията при пациентите, които отговарят, е различна – тя може да е доживотна при болни с ИИП или ограничена в кратък период при болни със саркоидоза или екзогенен алергичен алвеолит. Спиране на тютюнопушенето е крайно наложително при някои заболявания – ДИП, РБ-ИББ, Лангерханс-клетъчна хистиоцитоза.
Превод от английски със съкращения: д-р Ангел Павлов