CRP – биомаркер за възпаление и контрол на терапията

Брой № 2 (22) / юни 2013, Респираторни хинолони

C-reactive protein (CRP) е острофазов протеин, който се синтезира от черния дроб в отговор на инфекция или тъканно възпаление1. Производството му се стимулира от интерлевкин-6 (IL-6), IL-1β и туморният некротичен фактор (TNF), а основен източник на  IL-6 са макрофагите и адипоцитите2-4. Молекулната му маса е 25106 Da, а формата му – на цикличен пентамерен диск (фиг. 1)5. Физиологичната му роля е да свърже експресирания върху повърхността на загиналите или умиращи клетки (и някои видове бактерии) фосфохолин, за да активира системата на комплемента чрез C1Q комплекса6.

 

Фиг. 1. Молекулата на CRP.

 

За първи път CRP е изолиран през 1930 г. от Tillett и Francis от пациенти с пневмония7. Името му произлиза от връзката му с пневмококовия С-полизахарид , установен в плазмата на пациенти с остра пневмококова пневмония. Впоследствие е било установено, че е маркер на възпалението и е наречен „острофазов протеин“. Нормалните му нива в серума са под 3 mg/L, но по време на тежка инфекция могат да достигнат стойности над 500 mg/L1.

По данни на Shine, de Beer и Pepys 99% от здравите млади възрастни имат средно ниво на CRP под 10 mg/L, като след острофазов стимул нивото му може да се покачи 10 000 пъти8. Синтезата му започва бързо като на 6-ия час след стимула концентрацията нараства над 5 mg/L и достига максимална стойност на 48-ми час. Плазменият полуживот на CRP e 19 часа при здрави и при болни, поради което единствено скоростта на синтезата определя концентрацията му в серума9. Когато стимулът за повишен синтез бъде напълно прекратен, тогава концентрацията на циркулиращия CRP спада бързо, почти съизмеримо с нивото на плазмения му клирънс. В свое изследване върху свински модели на бактериална пневмония Lauritzen et al. показват, че клиничните белези на инфекция се изявяват 20 часа след инокулирането на инфекциозния агент, което води до покачване на нивата на CRP и IL-6. Нивата им, обаче, се нормализират в рамките на 24 часа след започване на антибиотичното лечение10.

Колкото пи-високи са нивата на CRP в серума при респираторна инфекция, толкова по-голяма е вероятността за пневмония. Според Luna бързото покачване и бързото спадане на нивата на CRP правят този маркер полезен за оценка на развитието на пневмонията и заедно с другите методи на изследване може да се използва за оценка на отговора на терапията11. Almirall et al. установяват, че нивата на CRP са завишени при пациенти с придобита в обществото пневмония (ПОП) и съответно с 1, 2 и повече придружаващи болести като захарен диабет, имуносупресивни болести, както и при злоупотребяващи с алкохол и пушачи12. По този начин според Luna CRP няма самостоятелна диагностична стойност поради множеството клинични състояния, свързани с повишеното му ниво, но използването му заедно с други методи на изследване подпомага цялостната оценка на пациента11.

CRP се използва в две направления. От една страна, той е диагностичен метод за разграничаване на инфекциозни от неинфекциозни състояния и от друга – за разграничаване на вирусна от бактериална инфекция13,14,15. Нивата на CRP обикновено са по-ниски при вирусни инфекции, в сравнение с бактериални14-17. Освен това CRP има стойност и на прогностичен показател, защото серийното му определяне може да се използва за оценка на отговора на антибиотичното лечение, а при проследяването на пациентите може да покаже дали се очакват усложнениея14-17.

Според Putto et al. нормална стойност на CRP при пациенти със симптоми на инфекция на дихателните пътища (ДП) е показател за самоограничаваща се инфекция18. Falk и Fahey в свой обзор, обхващащ пациенти с инфекция на долните ДП, участвали в клинични проучвания, установяват, че граничната стойност 20 mg/L е от значение за диагностицирането на ПОП, когато вероятността за такава е над 10% – в болнична обстановка или в спешно отделение1. При стойност на CRP под 20 mg/L и слабо изразени симптоми на инфекция на ДП диагнозата „пневмония“ е малко вероятна. Според Falk и Fahey в условията на амбулаторната помощ (общата практика), където вероятността за ПОП е между 5 и 10% изследването на CRP  е малко вероятно да промени вероятността за ПОП и терапевтичното поведение1. Според Almirall et al. стойност от 11 mg/L може да се използва за разграничаване на здрави от болни със съмнение за ПОП, а стойност от 33 mg/L може да разграничи ПОП от други състояния, протичащи с картината на инфекции на ДП12. Така например Bafadhel et al. в свое изследване установяват, че CRP може да се използва за разграничаване на ПОП от екзацербация на ХОББ и астма. Според тях бързият спад на нивото на CRP може да се използва за контрол на антибиотичната терапия и по този начин да се ограничи широката им употреба19.

В литературата има противоречиви данни относно възможността по стойността на CRP да се прогнозира очакваният инфекциозен причинител. Според Lehtomaki et al. и Smith et al. CRP е полезен за предсказване на пневмококова етиология на пневмонията и за отграничаването ѝ от остър бронхит20,21. Нивата му са по-високи при бактериемия при пневмококова пневмония22. Garcia Vazquez et al. показват, че при легионелна пневмония нивата на CRP са значително повишени, което според тях се дължи на различен модел на възпалителен отговор на макроорганизма13. От друга страна обаче Heiskanen-Kosma et al. в свое изследване установяват, че само по нивото на CRP не може да се направи разграничение между пневмококова, хламидийна или вирусна етиология на пневмонията23. Тъй като изследването на Heiskanen-Kosma et al. е проведено сред деца, Hutchinson et al. обясняват вероятната връзка между нивата на CRP и специфични етиологични агенти с възрастови особености24.

Резултатите от други проучвания също показват, че CRP може да се използва като диагностичен метод за очакван етиологичен агент. Така например Pönka и Sarna и Örqvist et al. установяват, че пневмониите, причинени от S. pneumoniaе, особено ако протичат с бактериемия, имат по-бурен възпалителен отговор (високи нива на Il-6 и CRP), в сравнение с пневмониите, причинени от други инфекциозни агенти (вируси и M. pneumoniae)22,25. Lehtomäki също показва, че стойността на CRP може да се използва за разграничаване на пневмококовата от другите пневмонии26. García Vázquez et al. в свое изследване търсят отговор на въпроса дали CRP може да се използва като показател за етиологията на ППО при хоспитализацията на пациента 13. Те изследват 1 222 пациента с пневмония, като на 534 от тях с известен етиологичен агент е бил определен CRP. Най-честите изолирани причинители са били: S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila, C. pneumoniae, M. pneumoniae, C. burneti, вируси. Резултатите показват, че пневмониите, причинени от C. pneumoniae, M. pneumoniae, C. burneti, C. psitacci и респираторни вируси обикновено протичат по-леко, докато пневмониите, причинени от L. pneumophila могат да протичат много тежко и затова ранното им откриване е важно. García Vázquez et al. установяват, че нивата на CRP при пациентите с ПОП, причинена от L. pneumophila са значително по-високи, в сравнение пациентите с ПОП с друга етиология (пиогенни бактерии, атипични, вирусни). Тази тенденция е независима от възрастта на пациента или от тежестта на пневмонията. Според García Vázquez et al. L. pneumophila активира повече (и по-различни) възпалителни пътища от другите атипични микроорганизми, поради което производствените механизми на цитокините и острофазовите протеини не са сходни при различните възпалителни реакции. Редица автори изказват хипотезата, че при белодробните инфекции уврежданията в близост до белодробната циркулация представляват имунологичен стимул към черния дроб да синтезира CRP. Колкото по-голямо е белодробното увреждане, толкова по-високи са нивата на CRP. García Vázquez et al. считат, че при епидемична обстановка изследването на CRP е евтин и достъпен метода за разграничаването на пациенти с легионелна пневмония, особено ако не са лесно достъпни другите диагностични тестове като уринарният например13. Almirall et al. също изследват CRP при пациенти с ПОП12. Те установяват, че той е полезен маркер за диагностицирането на пневмонията, като нивата му са значително по-високи, когато тя е по-тежка и е причинена от S. pneumoniae и L. pneumophila. Това, според Luna, прави CRP полезен при вземането на решение за необходимостта от хоспитализация 11. От своя страна Hedlund наблюдава, че пациентите с по-високи нива на CRP са с по-продължителен фебрилен период и по-дълъг болничен престой и по-малко пациенти с такива стойности на CRP са показали клинично рентгенологично подобрение на 8-та седмица след изписването17.

Според някои автори съществува връзка между CRP и смъртността от инфекции на ДП. В свое изследване Chalmers, Singanayagam и Hill съобщават за наличието на значима асоциация между CRP и смъртността. Според тях CRP може да се разглежда като независим рисков фактор за развитието на усложнения и смъртен изход на 30-ия ден при пациенти с ППО27. Seppa et al. също съобщават, че нива на CRP над 100 mg/L са независим рисков фактор за повишена смъртност при пациенти с инфекции на долните ДП28. От друга страна обаче Thiem et al. в свое ретроспективно наблюдение над 438 пациента на възраст над 65 г., лекувани за пневмония, установяват, че няма връзка между тежестта на пневмонията, оценена чрез CURB и PSI индексите, нивото на CRP, левкоцитния брой и 30-дневната смъртност29.

Литература:

  1. Falk G., Fahey T. C-reactive protein and community-acquired pneumonia in ambulatory care: systematic review of diagnostic accuracy studies. Family Practice 2009; 26: 10–21
  2. Clyne B, Olshaker JS. The C-reactive protein. J Emerg Med 1999; 17: 1019–1025
  3. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest. 2003; 111 (12): 1805–12
  4. Lau DC, Dhillon B, Yan H, Szmitko PE, Verma S. Adipokines: molecular links between obesity and atheroslcerosis. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005; 288 (5): H2031–41
  5. http://en.wikipedia.org/wiki/C-reactive_protein
  6. Thompson D, Pepys MB, Wood SP. The physiological structure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine. Structure 1999; 7 (2): 169–77
  7. Tillett WS, Francis T. Serological reactions in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus. J. Exp. Med. 1930; 52 (4): 561–71
  8. Shine B, de Beer FC, Pepys MB. Solid phase radioimmunoassays for C-reactive protein. Clin Chim Acta 1981; 117:13–23
  9. Vigushin DM, Pepys MB, Hawkins PN. Metabolic and scintigraphic studies of radioiodinated human C-reactive protein in health and disease. J Clin Invest 1993; 91:1351–1357
  10. Lauritzen B, Lykkesfeldt J, Skaanild MT, et al. Putative biomarkers for evaluating antibiotic treatment: an experimental model of porcine Actinobacillus pleuropneumoniae infection. Res Vet Sci 2003; 74:261–270
  11. Luna C.M. C-Reactive Protein in Pneumonia. Let Me Try Again. Chest 2004; 125 (4): 1192-95
  12. Almirall et al. Contribution of C-Reactive Protein to the Diagnosis and Assessment of Severity of Community-Acquired Pneumonia. Chest 2004; 125 (4): 1335-42
  13. García Vázquez et al. C-reactive protein levels in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2003; 21: 702–705
  14. Clyne B, Olshaker JS. The C-reactive protein. J Emergency Medicine 1999; 6: 1019–1025
  15. Hansson LO, Lindquist L. C-reactive protein: its role in the diagnosis and follow-up of infectious diseases. Current Opinion Infectious Diseases 1997; 10: 196–201
  16. Hansson LO, Hedlund JU, Ortqvist AB. Sequential changes of inflammatory and nutritional markers in patients with community-acquired pneumonia. Scand J Clin Lab Invest 1997; 57: 111–118
  17. Hedlund J. Community-acquired pneumonia requiring hospitalisation. Factors of importance for the short and long term prognosis. Scand J Infect Dis Suppl 1995; 97: 1–60
  18. Putto A, Ruuskanen O, Meurman O et al. C reactive protein in the evaluation of febrile illness. Arch Dis Child 1986; 61: 24–29
  19. Bafadhel M. et al. Procalcitonin and C-Reactive Protein in Hospitalized Adult Patients with Community-Acquired Pneumonia or Exacerbation of Asthma or COPD. Chest 2011; 139(6):1410–1418
  20. 20.      Lehtomaki K, Leinonen M, Takala A, et al. Etiological diagnosis of pneumonia in military conscripts by combined use of bacterial culture and serological methods. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 7:348–354
  21. Smith R, Lipworth B. C-reactive protein in simple community-acquired pneumonia. Chest 1995; 107:1028–1031
  22. Ortqvist A, Hedlund J, Wretlind B, et al. Diagnostic and prognostic value of interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired pneumonia. Scand J Infect Dis 1995; 27: 457–462
  23. Heiskanen-Kosma T, Korppi M. Serum C-reactive protein cannot differentiate bacterial and viral aetiology of community-acquired pneumonia in children in primary healthcare settings. Scand J Infect Dis 2000; 32: 399–402
  24. Hutchinson WL, Koenig W, Frohlich M, et al. Immunoradiometric assay of circulating C-reactive protein: age-related values in the adult general population. Clin Chem 2000; 46: 934–938
  25. Pönka A, Sarna S. Differential diagnosis of viral, mycoplasmal and bactaraemic pneumonias on admission to hospital. Eur J Respir Dis 1983; 4: 360–368
  26. Lehtomäki K. Clinical diagnosis of pneumococcal, adenoviral, mycoplasma and mixed pneumonias in young men. Eur Respir J 1988; 1: 324–329
  27. Chalmers JD, Singanayagam A, Hill AT. C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia. Am J Med 2008; 121: 219–25
  28. Seppa Y, Bloigu A, Honkanen PO, et al. Severity assessment of lower respiratory tract infection in elderly patients in primary care. Arch Intern Med 2001; 161:2709–2713
  1. Thiem et al. C-reactive protein, severity of pneumonia and mortality in elderly, hospitalised patients with community-acquired pneumonia. Age and Ageing 2009; 38: 693–697
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар