Адипобиология и адипофармакология

Първи международен симпозиум по адипобиология и адипофармакология

20 октомври 2007, Варн

Ключови думи:

Адипозна (мастна) тъкан – съединителна тъкан, съставена от адипоцити, стромални клетки и имунни клетки (макрофаги, мастоцити, лимфоцити – броят им се увеличава при обезитас и свързани с обезитас болести).

Адипокини – сигнални протеини, секретирани ендо-, пара- и/или автокринно от клетки на адипозната тъкан.

Адипобиология – клетъчна и молекулна биология на адипозната тъкан при здраве и болести.

Адипофармакология – фармакология на адипозната тъкан.

Сърдечнометаболитни болести – атеросклероза, хипертония, обезитас, захарен диабет тип 2 и метаболитен синдром.

През 2003 г. бе публикуван научен обзор, озаглавен „Adipobiology of disease: adipokines and adipokine-targeted pharmacology” (Current Pharmaceutical Design 2003; 9: 1023-1031). Той бе последван от статии в Progress in Brain Research 2004, 146: 279-289;  Letters in Drug Design and Discovery 2006, 3: 503-505; Current Pharmaceutical Design 2007, 13: 2176-2179. Така в началото на XXI век се роди нов клон на клетъчната и молекулна биология – адипобиология, съответно – адипофармакология. Авторите на тази концепция са от Сектор по клетъчна биология, Медицински университет – Варна, и Институт по невробиология и молекулна медицина, Национален съвет по наука, Рим, Италия. Българо-италианските публикации в тези научни области датират от 2000 г. и намират добър научен отзвук – цитирани са повече от 100 пъти в международни списания.

Първият международен симпозиум по адипобиология и ади­пофармакология бе проведен във Варна, 20 октомври 2007 г. Организиран е от Българско дружество по клетъчна биология и Център по нутригеномика на Медицински университет – Варна. Изнесени бяха 12 лекции от международно известни учени – Paul Trayhurn и Philip McTernan (Англия), Luigi Aloe и Marco Fiore (Италия), Vladmila Bojanic, Vladimir Jakovljevic и Gorana Rancic (Сърбия), Jerzy Beltowski (Полша), Пепа Атанасова (Пловдив), Станислав Янев (София), Антон Тончев и Георги Чалдъков (Варна).

Адипозна тъкан. Адипозната тъкан при човек е разпределена в две големи по размер депа (висцерално и подкожно) и множество малки депа, разположени около вътрешни органи – сърце, кръвоносни съдове, лимфни възли, яйчници, очи, панкреас, млечни жлези, черен дроб, миокард и скелетни мускули. Това разпределение се отнася за бялата мастна тъкан. Кафявата мастна тъкан е локализирана около бъбреци, адренални жлези, аорта и в медиастинум.

Адипозна тъкан (лептин и други адипокини), стомах (грелин, обестатин, лептин, гастрин), черва (инкретини) и мозък, специално хипоталамуса (анорексинергични и орексинергични неврони), са комплекс, съставящ важна интерактивна система (gut-adipose-brain axis), която контролира апетита, хомеостазата на глюкозата и енергията и количеството на мастната тъкан в организма.

Адипозната тъкан като ендокринен и паракринен орган. Откриването през 1994 г. на лептин (цитокин, секретиран  предимно от адипоцити) се превърна в пусков механизъм за интензивни изследвания на ендокринната функция на адипозната тъкан (адипоендокринология). Тези изследвания промениха парадигмата за тази тъкан: от предимно контролираща липидния и енергийния метаболизъм адипозната тъкан се превърна в най-големия за човешкото тяло ендокринен и паракринен орган. Той играе важна роля за процесите на възпаление, имунитет и за патогенезата на сърдечнометаболитните болести.

Обезитас (затлъстяване) е хронично възпалително (low-grade inflammatory) заболяване с тежки последици върху въглехидратния и липидния метаболизъм и свързаните с тях болести. Именно при обезитас адипозната тъкан е активно функциониращ секреторен орган. Това означава, че клетки на тази тъкан синтезират и освобождават ендо- и паракринно шест групи биологично активни субстанции (Табл. 1):

• проинфламаторни адипокини – TNF-, IL-6, IL-18, химиокини и hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)¹;
• метаботрофни (антивъзпалителни, антиатерогенни, антидиабетогенни и антиобезигенни) адипокини²;
• протромботични и ангиогенни фактори;
• вазорелаксиращи фактори – adipocyte-derived relaxing factor (ADRF)^{3, 4} и азотен окис (nitric oxide – NO; съдовите мускулни клетки получават релаксиращи сигнали, както от периадвентициалната адипозна тъкан (tunica adiposа), така и от ендотела чрез endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide (EDRF/NO);
• стероидни хормони, свободни кислородни радикали, монобутирил, простагландини;
• свободни мастни киселини като източници на енергия и като сигнални молекули, медииращи ефектите си чрез рецептори (G-protein coupled receptor), локализирани в различни органи, включително в мозъка.

Таблица 1. Биологично активни субстанции, освобождавани от адипозната тъкан.

Съкращения: FIZZ – Found in Inflammatory Zone; MCP-1 (CCL2) – Monocyte Chemoattractant Protein-1 (Cysteine-Cysteine modif chemokine Ligand 2); RANTES – Regulated on Activated Normal T-cell Expressed and Secreted; IP-10 – Interferon--inducible Protein-10; SDF-1 – Stromal cell-Derived Factor-1; NGF – Nerve Growth Factor; BDNF – Brain-Derived Neurotrophic Factor; CNTF – Ciliary Neurotrophic Factor; BMP-2 – Bone Morphogenetic Protein-2; LIF – Leukemia Inhibitory Factor; FGF, Fibroblast Growth Factor; TGF-, Transforming Growth Factor-beta; MCSF, Macrophage Colony-Stimulating Factor; HB-EGF, Heparin-Binding EGF-like Growth Factor; IGF, Insulin-like Growth factor.

Адипофармакология: надежди за нова терапия. Фар­ма­ко­ло­гични проучвания, базирани на знания за адипобиологията, могат да разкрият нови терапевтични подходи при сърдечнометаболитни и други болести, свързани с обезитас:

• химически вещества или храни, стимулиращи секрецията на адипонектин, NGF, BDNF и други метаботрофни фактори и/или агонисти на техните рецептори^5-7;
• химически вещества или храни, потискащи секрецията на проинфламаторни адипокини и/или антагонисти на техни рецептори;
• инхибитори на синтезата на естрадиол (ароматазни инхибитори в адипофибробластите на млечна жлеза при рак на гърда);
• фармакологично манипулиране на адипоцитни мембранни протеини – глюкозни транспортьори (GLUT-1,-3,-5), водни канали (аквапорин-7), GPR40 и други рецептори;
• създаване на индивидуална терапия на базата на адипофармакогеномика.

Послания от симпозиума. Могат да се резюмират в шест насоки:

• адипозната тъкана е ендокринен и паракринен орган, секретиращ адипокини, стероидни хормони и други биологично активни молекули; те медиират различни клетъчни процеси – апетит, енергийна хомеостаза, възпаление, имунитет, пролиферация, апоптоза, липиден и въглехидратен метаболизъм, хемостаза, ангиогенеза, остеогенеза, репродукция;
• адипокините, съответно адипозната дисфункция, участват в патогенезата на сърдечнометаболитни и други болести (Табл. 2);
• някои адипокини имат метаботрофни ефекти^{2, 5-7};
• захарен диабет тип 2 и хиперхолестеролемия са рискови фактори за болестта на Алцхаймер – обсъжда се възможността тази болест да е захарен диабет тип 3^{8, 9};
• адипокини, секретирани паракринно от tunica adiposа на кръвоносните съдове и от епикардната адипозна тъкан, участват в патогенезата на атеросклероза, артериална хипертония и други сърдечносъдови болести (виж Табл. 1); наред с другите вазоактивни медиатори адипозната тъкан синтезира всички молекули на ренин-ангиотензиновата система, т.е. тя е като един юкстагломерулен апарат, локализиран в стената на артериите;
• ехографията и MRI са образни методи, използвани са за изследване на разпределението и количеството на адипозната тъкан в човешкото тяло и за дефивирането на различни фенотипове на Homo obesus, например TOFI (Thin Outside, Fat Inside) и други.

Таблица 2. Болести, свързани с дисфункция на адипозната тъкан*.

Ролята на ендотелната дисфункция е често изследван патогенетичен феномен при сърдечнометаболитни болести. На симпозиума бе обсъждана адипозната дисфункция, съответно ролята на tunica adiposа – също така и нейното съхраняване (т. нар. non-touch harvesting technique) при коронарни байпас операции¹⁰.

Литература

1. Tayhun P, Wang B, Wood IS. Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of tissue function in obesity? Br J Nutr 2008; 96: 1-9

2. Töre F, Tonchev AB, Fiore M, Tuncel N, Atanassova P, Aloe L, et al. From adipose tissue protein secretion to adipopharmacology of disease. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem 2007; 7: 149-155

3. Gollasch M, Dubrovska G. Paracrine role for periadventitial adipose tissue in the regulation of arterial tone. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 647-653

4. Fesüs G, Dubrovska G, Gorzelniak K, Kluge R, Huang Y, Luft FC, et al. Adiponectin is a novel humoral vasodilator. Cardiovasc Res 2007; 75: 719-727

5. Tsao D, Thomsen HK, Chaou J, Stratton J, Hagen M, Loo C, et al. TrkB agonists ameliorate obesity and associated metabolic conditions in mice. Endocrinology 2008; 149: 1038-1048

6. Liu QS, Wang QJ, Du GH, Zhu SY, Gao M, Zhang L, et al. Recombinant human ciliary neurotrophic factor reduces weight partly by regulating nuclear respiratory factor 1 and mitochondrial transcription factor A. Eur J Pharmacol 2007; 563: 77-82

7. Febbraio MA. Gp130 receptor ligands as potential therapeutic targets for obesity. J Clin Invest 2007; 117: 841-849

8. Bissels GJ, Staekonborg S, Brunner E, Brayne C, Sheltens P. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol 2006; 5: 64-74

9. Stephen R. Manning. Diabetes and dementia: a common link or coincidental coexistence? Biomed Rev 2007; 18: 53-56

10. Dashwood MR, Dooley A, Shi-Wen X, Abraham DJ, Souza DS. Does periadventitial fat-derived nitric oxide play a role in improved saphenous vein graft patency in patients undergoing coronary artery bypass surgery? J Vasc Res 2007; 44: 175-181