“Оverlap syndrome” – хронична обструктивна белодробна болест плюс обструктивна сънна апнея – две е повече от две

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) и обструктивната сънна апнея (ОСА) са сред най-честите болести. Голямото им социално значение се дължи на високата им смъртност, честотата на хоспитализациите, нарушеното качество на живот и загубата на трудоспособност. Присъствието при един пациент едновременно на ХОББ и на ОСА се дефинира като “overlap syndrome”(ОС). Медицинското и социално значение на този синдром се определя от развитието на тежка нощна хипоксемия и изразена сърдечно-съдова патология, които влошават прогнозата и изискват агресивно поведение.

Физиологичното понижаване на парциалното налягане на кислорода (РаО₂) по време на сън при здрави лица не довежда до сигнификантна десатурация. Това се дължи на платовидния характер на дисоциационната крива на хемоглобина в горната й част (Фиг. 1). Този характерен ход на кривата определя наличието на значителен артериален кислороден резерв, който предпазва здравите лица от сигнификантна нощна десатурация. Всяко снижаване на РаО₂ (хипоксия) намалява този резерв и е предпоставка за по-изразено и по-често възникване на десатурация .

Фиг. 1. Големина на десатурационната стъпка (1 → 2 и 3 → 4) при различни изходни стойности на РО₂ и понижаване на РО₂ с 2 кРа.

Сънят на пациентите с ХОББ е нарушен и те спят по-лошо в сравнение със здравите лица^1-3. Събужданията са много по-чести, немалка част от пациентите се оплакват от кашлица и затруднено дишане през нощта⁴. Сънят на болните с ХОББ нерядко се съпровожда от кошмари и нощна хипоксемия. Нощната хипоксемия е състояние на хипоксично (РаО₂-зависимо) понижаване на кислородната сатурация на хемоглобина в артериалната кръв (SаО₂) под 0.90 в продължение от 5 минути до 30% от времето за сън според различните автори^5,6. Важността на нощната хипоксемия за клиничната практика се дължи на факта, че десатурацията по време на сън при пациенти с ХОББ е неколкократно по-голяма, отколкото при физическо усилие. Научните съобщения показват, че по време на пика на нощната хипоксемия миокардът търпи промени, сходни с тези при максимално физическо натоварване⁷. Като основен механизъм на неапнеичната нощна хипоксемия при болни с ХОББ се приема алвеоларната хиповентилация, а като допълнителни механизми – нарушеното отношение вентилация/перфузия и намаляването на функционалния остатъчен капацитет. Нощната кислородна десатурация патогенетично е свързана както с развитието на полицитемия и белодробна хипертензия, така и с голямата честота на смъртните случаи по време на сън при болните с ХОББ^1-3,8. Освен описаната неапнеична нощна хипоксемия, при част от пациентите с ХОББ е налице и апнеична нощна хипоксемия, която е същинският “overlap syndrome”. Честотата на ОС в общата популация е около 1%, но статистическите данни зависят до голяма степен от дефинициите за ХОББ и ОСА, които се приемат⁹. Въпросните данни са на база определението за ХОББ по GOLD и за ОСА според Wisconsin Sleep Cohort Study^10,11. Ако се приеме по-либерална дефиниция за ОСА (напр. апнеично-хипопнеичен индекс >5, без задължително наличие на симптоматика), честотата на ОС достига до 4%¹².

Дефинирането на ОС като отделен синдром, а не просто едновременно наличие на 2 заболявания, се дължи на припокриването (overlap) между ОСА и ХОББ и взаимното потенциране на ефектите в няколко посоки:

• Взаимосвързани механизми за появата на едното заболяване при наличието на другото;
• Припокриване в основни патофизиологични механизми (хипоксия, възпаление, оксидативен стрес);
• Припокриване на клиничните усложнения от страна на сърдечно-съдовата система, които са основните причини за високия морбидитет и морталитет.

Честотата на ОСА сред пациентите с ХОББ е приблизително същата, както в общата популация¹². При пациентите с ХОББ са налице както фактори, потенциращи появата на ОСА, така и такива, предпазващи от нейната поява. Сред първите са ростралното преразпределение на течностите в легнало положение, тютюнопушенето и приемът на кортикостероиди (КС). Ростралното преразпределение на течностите е особено характерно за пациенти с cor pulmonale и води до повишена оточност в тъканите на горните дихателни пътища (ГДП). Тютюнопушенето води до хронично възпаление на ГДП, а приемът на КС е свързан с абдоминално затлъстяване¹².

От друга страна пациентите с ХОББ в напреднал стадий обичайно имат нисък индекс на телесна маса (ИТМ), което е протективен фактор за ОСА⁹. В допълнение, при пациентите с ХОББ е налице намалена продължителност на REM-съня, когато проявите на ОСА са най-изявени¹³. Това нарушение в структурата на съня има известен приспособителен характер при апнеична и неапнеична нощна хипоксемия при ХОББ, които са най-изразени именно в RЕМ-фазата¹². Намаленият респираторен сигнал и намалената чувствителност на дихателния център към CO₂ и O₂, и „изключването” на интеркосталната и допълнителната дихателна мускулатура по време на REM-съня, в комбинация с намалената диафрагмална подвижност при хиперинфлация, определят алвеоларната хиповентилация като водещ механизъм на неапнеичната нощна хипоксемия при болни с ХОББ¹². Това обяснява и данните за корелация между динамичната хиперинфлация (IC/TLC) и ефективността на съня, независима от апнеично-хипноичния индекс¹⁴. По време на сън е налице и леко понижение на функционалния остатъчен капацитет, което може допълнително да влоши несъответствието вентилация/перфузия при болните с ХОББ¹². Медикаменти като теофилин имат известен благоприятен ефект върху ОСА¹⁵.

Честотата на ХОББ сред пациентите с ОСА е около 10-20% и отговаря на честотата на заболяването в общата популация за дадената възрастова група¹². Не са известни данни за ефект на ОСА върху белодробната функция. Според проучването на Phillips et al, обаче, една нощ на сънна депривация при пациенти с ХОББ води до понижение средно с 6% на сутрешните стойности на FEV₁¹⁶.

Наличието на хипоксия е характерно и за ХОББ, и за ОСА. При напредналите форми ХОББ тя е хронична хипоксия, съпроводена при някои пациенти и с хиперкапния, които се засилват по време на сън. Това се дължи на отслабения респираторен сигнал и повишеното съпротивление в ГДП, които се наблюдават и при здрави хора, но при наличието на ХОББ водят до сигнификантни нощни десатурации. Този феномен е най-силно изразен при пациенти с дневна хипоксемия, тъй като те се намират на стръмната част от кислородната дисоциационна крива¹².

При пациентите с ОСА е налице интермитентна хипоксия с десатурации по време на апнеите и нормализиране на кислородните показатели след края на апнеята.

Двата вида хипоксия (при ХОББ и ОСА) водят до активирането на различни приспособителни и патофизиологични механизми. Хроничната хипоксия задвижва предимно пътищата на т. нар. хипоксия-индуцирани фактори (HIF), докато интермитентната хипоксия – механизмите, свързани с изключително важния транскрипционен фактор – NF-kB (17). Активация на HIF-1 пътищата има и при ОСА, особено при затлъстяване, но в по-малка степен. От друга страна фамилията на NF-kB е активна и при пациенти с ХОББ, особено в мускулите, което частично обяснява намалената телесна маса при тях, за разлика от ОСА¹⁸. Споменатите ефекти са по-силно изразени при пациентите с overlap syndrome, поради по-изразената хипоксия и комбинацията от посочените механизми.

Хипоксията води до повишена продукция на TNF-α и IL-8, както при пациенти с ХОББ, така и при ОСА¹⁹. Следователно, нивата на тези възпалителни маркери би трябвало да са особено високи при ОС, но такива проучвания липсват. И други възпалителни цитокини, като IL-6 и CRP са повишени при ХОББ. Има противоречиви данни за нивата на IL-6 при ОСА, докато повишаването на CRP се отдава на затлъстяването при тези пациенти, а не на основното заболяване¹².

Оксидативният стрес е налице при ХОББ и ОСА и е свързан с повишените нива на високореактивни кислородни радикали^20,21. При ХОББ те са продукт на интрапулмонални и системно-циркулиращи левкоцити, особено по време на екзацербации²⁰. При ОСА също е налице засилена продукция на кислородни радикали от циркулиращи левкоцити, както и липидна пероксидация. При тези пациенти интермитентната оксигенация след всяка апнея наподобява реперфузионна увреда и трябва да се има предвид²¹.

Въпреки наличието на системно възпаление и активирането на хипоксични механизми и при ХОББ, и при ОСА, липсват конкретни проучвания върху евентуалното взаимодействие на тези фактори при пациентите с ОС.

Хипоксията и системната възпалителна реакция играят водеща роля в патофизиологията на сърдечно-съдовите увреди при ОС (Фиг. 2). Липидната пероксидация, възпалителните цитокини (IL-1, Il-6, TNF-α и др.) и кислородните радикали са част от факторите, водещи до ендотелна дисфункция. Тютюнопушенето, което е основният етиологичен фактор при ХОББ, също допринася в това отношение. Тези процеси засилват експресията на различни адхезионни молекули по ендотелната повърхност и последващото прикрепяне на левкоцити. Преминалите субендотелно моноцити се превръщат в макрофаги, които фагоцитирайки окислените LDL частици, се трансформират в пенести клетки. Последните са функционално активни и отделят множество цитокини, които в крайна сметка водят до колагенизация и васкуларизация на плаката, правейки я нереверзибелна. Хипоксията играе важна роля във васкуларизацията на плаката, посредством HIF-1. Локалната възпалителна реакция също води до местна хипоксия, посредством увеличените метаболитни нужди.

Фиг. 2. Патогенетична верига между Overlap Syndrome и сърдечно-съдовите заболявания.

Сърдечно-съдовите усложнения са изключително чести при пациентите с ХОББ и са водеща причина за смърт при тях²². Налице е пряка връзка между понижаването на индекса на Тифно (FEV1/FVC%), сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост и ХОББ¹². Освен хипоксията, оксидативният стрес и системното възпаление, роля за сърдечно-съдовите усложнения при ХОББ имат повишената еластолитична активност и симпатиковата свръхактивация¹². Доказателства за последната при ХОББ намираме и ние с наличието на намален хронотропен индекс при тези пациенти²³. Освен ускорената атеросклероза, налице е независима от ИТМ, възрастта и тютюнопушенето връзка на ХОББ с хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН) и аритмиите¹².

Хипоксията, оксидативният стрес, системното възпаление, повишеният симпатиков и пониженият парасимпатиков тонус, инсулиновата резистентност и повтарящите се периоди на отрицателно интраторакално налягане по време на апнеите са патофизиологичните механизми на сърдечно-съдовата увреда при пациентите с ОСА. ОСА е независимо свързана с ИБС, ХСН, аритмии, артериална хипертензия и МСБ.¹² Данните от Уисконсинското проучване²⁴ показват повишена сърдечно-съдова смъртност и заболеваемост при ОСА, намаляваща с използването на CPAP.

Въз основа на общите и допълващи се патофизиологични механизми на сърдечно-съдова увреда при ХОББ и ОСА, може да се предполага най-малкото кумулативен ефект при пациентите с ОС. Налице са доказателства за по-изразена пулмонална хипертензия²⁵ и по-висока смъртност при пациенти с ОС в сравнение с пациенти с ХОББ²⁵. Налице е повишена честота на хоспитализации­те и повишен риск от смърт при пациентите с ОС, сравнени с тези с ХОББ, но без ОСА, поради повишена честота на екзацербациите²⁵. В проучването на Marin et al. терапията на ОСА при ОС със СРАР подобрява преживяемостта и намалява хоспитализациите до нива, сравними с тези при пациентите с ХОББ, но без ОСА²⁵. Подобни данни публикуват и Machado et al.²⁶.

Посочените данни за висок морбидитет и морталитет при ОС изискват активното търсене на „големите симптоми” на ОСА (апнеични паузи по време на сън, шумно хъркане, дневна сънливост) при всеки болен с ХОББ, особено ако е с наднормено тегло. Проследяването на дишането по време на сън или дори само на нощната сатурация може да се окаже диагностичният ключ към онези пациенти с ХОББ, при които се наблюдават полицитемия или cor pulmonale при относително лека обструкция на въздушния поток. Както отбелязват A. Chaouat и сътр., при дадени стойности на FEV₁ и FEV₁/VC%, РаО₂ е по-ниско, РаСО₂ е по-високо, а белодробната хипертония е по-честа при overlap синдрома, отколкото при типичната ХОББ.²⁷ Всеки болен е показан за полисомнография, ако при него се наблюдава cor pulmonale и полицитемия при РаО₂ > 60 mm Hg². Наличието на сутрешно главоболие след кислородолечение през нощта също изисква полисомнография².

Нашият опит показва, че оксихемоглобиновата дисо­циационна крива (ОДК) също може да се използва като прогностично средство за неапнечна нощна десатурация при болни с ХОББ²⁸. Намаляването на PaO₂  при ХОББ често се комбинира с хиперкапния и с ацидоза, както и със специфични промени в молекулата на хемоглобина (увеличаване на 2.3-DPG и P₅₀).  Оксихемоглобиновата дисоциационна крива се измества на дясно и кислородните показатели попадат в най-стръмната й част, което е предпоставка за значителна нощна десатурация (Фиг. 1). Поради тази причина т. нар. „capacitance coefficients”, които са мярка за наклона в различните части на ОДК са и средство за предвиждане на нощните десатурации²⁹.

Пациентите, чиято базална сатурация остава под 88% през по-голямата част от нощта или имат хронично белодробно сърце без необходимата функционална констелация за това, подлежат на кислородотерапия^{2, 30}. Американската торакална асоциация препоръчва увеличаване на кислородния поток през нощта с около 1 L/min над дневния, именно за да се преодолее  допълнителният ефект на нощната десатурация³⁰. Когато пациентите нямат ОСА, кислородната терапия през нощта коригира нощната хипоксемия, без да се стига до значимо покачване на РаСО₂. Засега само сигнификантната дневна хипоксемия (РаО₂<55 mm Hg, респ. 7.33 kPа) е категоричен критерий за продължителна нощна кислородотерапия при пациентите с ХОББ.  Кислородотерапия през нощта  подобрява оксигенацията на спящите белодробно бол­ни, въпреки че десатурацията не се ликвидира напълно.  Положителният резултат се изразява в по-слабо нараст­ване на налягането в a. pulmonalis и тенденцията към по-висока преживяемост на болните³.

В терапевтичен план съчетаването на ХОББ с ОСА усложнява лечението. Проучванията показват, че изолираната кислородотерапия при наличието и на обструктивна сънна апнея рядко премахва хипоксемията, като нерядко води до значителна СО₂ ретенция и сутрешно главоболие³¹. При overlap syndrome прилагането на назалното постоянно положително налягане в дихателните пътища (nCPAP) е средство на избор. При наличието на тежка обструкция на въздушния поток и необходимост от високи терапевтични налягания за преодоляване на апнеичните паузи е възможно терапията с nCPAP да доведе до значима хиперкапния. В тези случаи е особено подходящо използването на неинвазивна вентилация на две нива (BiPAP), която улеснява експириума и елиминирането на CO₂.

• Хипоксемията при болни с ХОББ се задълбочава по време на сън, особено по време на т.н. REM-фаза.
• Колкото по-тежки са нарушенията в белодробната механика и в газообмена, толкова по-голяма е вероятността за значителна нощна десатурация.
• Асоциирането на ХОББ  със синдрома на сънната апнея и хипопнея (наличието на overlap syndrome),  влошава прогнозата и изисква прилагането на постоянно положително налягане в дихателните пътища (CPAP или BiPAP), т.е. – агресивно поведение.
• Домашното лечение с  кислород е средство на избор при болните с дневна и нощна хипоксемия.

Литература:

1. Berry RB. Sleep-Related Breathing Disorders. In: Chest Medicine. Essentials of Pulmonary and Critical Care Medicine. Eds. RB George, RW Light, MA Matthay, RA Matthay. Williams&Wilkins, Baltimore, Third Edition, 1996, 247-270.
2. Douglas NJ.  Sleep. In: Chronic Obstructive Lung Disease. Eds. P Calverley, N Pride, Chapman&Hall, London, 1995, 293-308.
3. Fletcher EC. Chronic lung disease in the sleep apnea syndrome. Lung 1990, Suppl, 751-761.
4. Fleetham J, West P, Mezon B, et al. Sleep, arousals and oxygen desaturation in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Resp Dis, 1982, 126, 429-433.
5. Fletcher EC, Miller J, Divine GW, et al. Nocturnal oxyhemoglobin desaturation in COPD patients with arterial oxygen tensions above 60 mm Hg. Chest, 1987, 92, 604-608.
6. Levi-Valensi P, Weitzenblum, Rida Z, et al. Sleep-related desaturation and daytime pulmonary haemodynamics in COPD patients. Eur Resp J, 1992, 5, 301-307.
7. Shepard  JW, Schweitzer PK, Farget D, et al. Myocardial stress: exercise versus sleep in patients  with COPD. Chest, 1984, 86, 366-374.
8. McNicolas WT, Fitzgerald MX. Nocturnal deaths in patients with chronic bronchitis and emphysema. Brit Med J, 1984, 289, 878.
9. Sanders MH, Newman AB, Haggerty CL, Redline S, Lebowitz M, Samet J, O’Connor GT, Punjabi NM, Shahar E. Sleep and sleep-disordered breathing in adults with predominantly mild obstructive airway disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:7–14.
10. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010. Available from: http://www.goldcopd.org.
11. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328:1230–1235.
12. McNicholas W. Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Obstructive Sleep Apnea. Overlaps in Pathophysiology, Systemic Inflammation and Cardiovascular Disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:692–700.
13. Cormick W, Olson LG, Hensley MJ, Saunders NA. Nocturnal hypoxaemia and quality of sleep in patients with chronic obstructive lung disease. Thorax 1986;41:846–854.
14. Kwon JS, Wolfe LF, Lu BS, et al. Hyperinflation is associated with lower sleep efficiency in COPD with co-existent obstructive sleep apnea. COPD 2009; 6:441-445.
15. Mulloy E, McNicholas WT. Ventilation and gas exchange during sleep and exercise in severe COPD. Chest 1996;109:387–394.
16. Phillips BA, Cooper KR, Burke TV. The effect of sleep loss on breathing in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1987;91: 29–32.
17. Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation 2005;112:2660–2667.
18. Agusti A, Morla M, Sauleda J, Saus C, Busquets X. NF-kB activation and i-NOS upregulation in skeletal muscle of patients with COPD and low body weight. Thorax 2004;59:483–487.
19. Lee R and McNicholas W. Obstructive sleep apnea in chronic obstructive pulmonary disease patients. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2011; 17(2):79-83.
20. MacNee W. Oxidants/antioxidants and COPD. Chest 2000;117:303S–317S.
21. Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndrome: an oxidative stress disorder. Sleep Med Rev 2003;7:35–51.
22. Barnes P and Celli B. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. ERJ 2009;33(5): 1165-1185.
23. Terziyski K, Marinov B, Aliman O, Kostianev S. Oxygen uptake efficiency slope and chronotropic incompetence in chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease. Folia Med, 2009, 51(4), 18-24.
24. Young T, Finn L, Peppard PE, Szklo-Coxe M, Austin D, Javier Nieto F, Stubbs R, Hla KM. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin Sleep Cohort. Sleep 2008;31:1071–1078.
25. Marin JM, Soriano JB, Carrizo SJ, Boldova A, Celli BR. Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(3):325-31.
26. Machado MC, Vollmer WM, Togeiro SM et al. CPAP and survival in moderate-to-severe obstructive sleep apnoea syndrome and hypoxaemic COPD. Eur Respir J. 2010;35(1):132-7.
27. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, et al. Association of chronic obstructive pulmonary disease and sleep apnea syndrome. Am J Resp Crit Care Med, 1995, 151, 82-86.
28. Kostianev S, Marinov B, Iluchev D. Is the More (Intricate) the Better? Chest, 2006, 130, 1275-1276.
29. Kostianev S, Iluchev D, Ivanova M. New parameters for evaluation of oxygen transport on the dissociation curve of human blood. Folia Med, 1994, 36(1), 5-12.
30. ATS Statement. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Resp Crit Care Med, 1995, 152, Suppl, S78-S121.

31. Goldstein RS, Rachmaran V, Bowes G, et al. Effect of supllemental nocturnal oxygen on gas exchange in patients with severe obstructive lung disease. N Engl J Med, 1984, 310, 425-429.