„Недоносеният“ бял дроб – проследяване на развитието на дихателната система при деца и юноши

Брой № 2 (70) / април 2023, Пулмологични проблеми в педиатрията

Използвани съкращения:

 

БПД – бронхопулмонална дисплазия

ГС – гестационна седмица

ЯМР – ядрено-магнитен резонанс

ДДП – долни дихателни пътища

КС – кортикостероиди

 

Ключови думи: недоносеност, БПД, хронична респираторна заболеваемост

 

 

До момента липсват ефективни методи, които да предотвратят преждевременните раждания, поради което подобрената преживяемост на бебета, които са родени на биологичните граници на жизнеспособност, разчита на напредъка в перинаталните грижи през последните 50 години. В действителност постиженията на неонатологията са впечатляващи. Докато през 1995 година едва между 0 и 6% от родените в 22 гестационна седмица (ГС) преживяват неонаталния период, то през 2016 година този процент нараства до 35%1. Въпреки големите усилия за минимизиране на вредните, но често животоспасяващи постнатални интервенции (като кислородoтерапия, механична вентилация и кортикостероиди), Бронхопулмоналната дисплазия (БПД) остава най-честото усложнение на екстремното преждевременно раждане. БПД сега се определя като резултат от анормален възстановителен отговор, както на антенатално увреждане, така и на повтарящо се постнатално увреждане на развиващите се бели дробове. Следователно, развитието на белите дробове е значително нарушено, което води до персистиращо заболяване на дихателните пътища и белодробните съдове, което може да засегне белодробната функция и в по-късна възраст. Независимо от напредъкa в разбирането на патофизиологията на БПД, не са ясно определени интервенциите извън неонаталния период, които да сведат до минимум тези нарушения.

 

Невъзможно е да се разберат последиците на недоносеността за развитието на белодробната функция и как това води до дълготрайно заболяване, без да се познава нормалното вътреутробно развитие на белите дробове. Накратко, в ембрионалната фаза (0–6 седмици) белодробната пъпка започва да се диференцира от примитивното предстомашие и се появяват главните белодробни артерии. В псевдо-жлезистата фаза (7 –16 ГС) се залага пълният модел на разклоняване на дихателните пътища, заедно с преацинарните съдове. Каналикуларният стадий (16 – 26 ГС) се характеризира с подчертано капилярно разрастване, което образува рехава триизмерна мрежа в мезенхима. В резултат на намаляване на височината на кубоидния клетъчен слой се развива тънка въздушно-кръвна бариера, с диференциация на тип 1 и тип 2 пневмоцити и първата поява на сърфактант. Сакуларната фаза (26 – 36 ГС) е последвана от фаза на развитие на алвеоли (от 36 ГС). Доказано е, че тези традиционни анатомични етапи имат съответни модели на генна експресия2.

 

 

Недоносеност и развитие на белия дроб през детството

 

Постнатално, моделът на физиологичното развитие на дихателната система е охарактеризиран най-пълно чрез данните, събрани благодарение на глобалната белодробна инициатива3. FVC и FEV1 се увеличават през детството до достигане на плато на 20 – 25-годишна възраст. Междувременно съотношението (FEV1/FVC) намалява. Последва спад както на FEV1, така и на FVC в напреднала възраст (фиг. 1)4. Като общо правило се смята, че белодробната функция следва зададената крива през целия живот, въпреки че при някои обстоятелства има потенциал за наваксване (catch-up)5. Прагът за патологична обструкция на дихателните пътища може да настъпи преждевременно от всяка комбинация от: (1) обструкция на дихателните пътища при раждане, (2) невъзможност за постигане на нормален растеж на дихателните пътища в детството и (3) ускорено намаляване на белодробната функция6. Съвременни данни, получени чрез ЯМР, показват, че броят на алвеолите нараства през целия период на соматичен растеж, като след него се увеличава само обемът им7.

 

 

Фиг. 1. Траектория на белодробната функция по време на индивидуалния живот4

 

 

 

От представеното по-горе става ясно, че недоносеността повлиява съществено развитието на белия дроб, но благодарение на нейното лечение, въздействието ѝ се е променило с времето и вероятно ще се промени отново в бъдеще. С рутинната употреба на сърфактант и кортикостероидна профилактика на майката преди раждането, едновременно с по-щадящи форми на механична вентилация (употреба предимно на CPAP вентилация), БПД сега е характерна за родените преди 28 ГС и се представя с дисрегулация на белодробния растеж и намален брой големи алвеоли, а не с фиброзните процеси, наблюдавани в близкото минало.

 

Натрупаните данни предполагат, че преждевременно родените деца, независимо от това дали са се нуждаели от интензивни неонатални грижи, имат: (а) повишена респираторна заболеваемост; (б) поне частично обратима бронхиална обструкция, но без еозинофилно възпаление; и (в) абнормни образни изследвания на гръдния кош.

 

Проучвания от различни части на света еднопосочно показват, че честотата на респираторни инфекции на долни дихателни пътища (ДДП), налагащи хоспитализация, са сигнификантно по-високи при децата с БПД, особено през първите 5 години от живота, като продължителността на болничния престой също е двойна8. Честотата на детска астма на възраст 3 и 5 години при тези деца е поне три пъти по-висока, отколкото в общата популация9. Собствени изследвания показват повишен базов реактанс (комплаянс), което е белег за обструкция на малките дихателни пътища. Значимото намаление на резистанса при БДТ потвърждава диагнозата астма и насочва към започване/продъжаване на контролиращото лечение с инхалаторен кортикостероид (фиг. 2). Рентгенологични промени (уплътнени и разширени хилуси, усилен белодробен рисунък, нисък стоеж на диафрагмите), отразяващи хронични нарушения в архитектониката на белия дроб, се визуализират при рентгенографии, направени години след неонаталния период (фиг. 3).

 

 

 

Фиг. 2. Изследване на форсирана осцилометрия с бронходилататорен тест при дете на 4 години с БПД (собствен материал).

 

 

 

Фиг. 3. Рентгенография на бял дроб в хода на респираторна инфекция при дете на 4 години с БПД в неонаталния период (собствен материал)

 

 

 

 

Най-често използваният клиничен показател за дъл-госрочен респираторен риск е наличието на БПД, но персистираща белодробна заболеваемост е характерна и за недоносените, без БПД. Хроничната респираторна заболеваемост по-добре отразява нарушаването на растежа на белите дробове, което води до комбинацията от структурни увреждания на дихателните пътища, дефект в алвеоларизацията и съдовото развитие, с резултат нарушен газообмен.

 

Установената повишена респираторна заболеваемост при недоносените, която персистира и през юношеството и преминава във възрастните, показва необходимостта от ранни интервенции, които да повлияят на неблагоприятното развитие на белодробната функция. Европейската респираторна асоциация е разработила ръководство за дългосрочно лечение на деца с БПД, чиито основни насоки са представени по-долу10. Постулирани са седем основни въпроса и са потърсени техните отговори:

 

 

Въпрос 1: Необходимо ли е проследяване на белите дробове на децата с БПД с образна диагностика?

  • Работната група предлага белодробната образна диагностика да се използва за наблюдение на деца с БПД само в подгрупи, например деца с тежка БПД, тежки респираторни симптоми и/или повтарящи се хоспитализации поради респираторна заболеваемост (условна препоръка, основана на много ниска степен на сигурност на доказателствата).

 

 

Въпрос 2: Необходимо ли е проследяване на белодробната функция при деца с БПД и влияе ли то на клиничния ход на състоянието?

  •  Работната група предлага да се използва проследяването на белодробната функция за наблюдение на деца с БПД (условна препоръка въз основа на много ниска степен на сигурност на доказателствата).

 

 

Въпрос 3: При деца с БПД какви да са препоръките относно посещаването на детска градина?

  •  Работната група предлага да се дават индивидуални съвети на родителите относно посещаването на детска градина от децата (условна препоръка, основана на много ниска степен на сигурност на доказателствата).

 

 

Въпрос 4: При деца с БПД лечението с инхалаторни бронходилататори в сравнение с липсата на лечение с инхалаторни бронходилататори влияе ли върху важни и критични резултати?

  • Работната група предлага лечение с бронходилататори при деца с БПД само в подгрупи, например деца с тежка БПД, такива с астмоподобни симптоми, повтарящи се хоспитализации поради респираторна заболеваемост, непоносимост към физически упражнения или обратимост на белодробната функция (условна препоръка въз основа на много ниска степен на сигурност на доказателствата).

 

 

Въпрос 5: При деца с БПД дали лечението с инхалаторни или системни КС е по-ефективно от липсата му?

  •  Работната група предлага да не се прилага рутинно лечение с инхалаторни или системни кортикостероиди при деца с БПД (условна препоръка, основана на ниска степен на сигурност на доказателствата).
  • Ако лекуващият лекар прецени, че използването на инхалаторни/системни КС има допълнителна полза, например деца с тежка БПД, тежки респираторни симптоми, повтарящи се хоспитализации или еквивалентни на тях, и които не се контролират с редовна употреба на бронходилататори.
  • Ефектите от лечението с инхалаторни/системни КС трябва да бъдат внимателно проследени по време на пробен период, преди да се назначи дългосрочно.

 

 

Въпрос 6: При деца с БПД дали лечението с диуретици в сравнение с липсата на диуретици влияе на важни и критични резултати?

  •  За децата с БПД, които вече са получавали диуретици от интензивното неонатологично отделение, работната група предлага естествено отвикване чрез относително намаляване на дозата с увеличаване на теглото (условна препоръка, основана на много ниска степен на сигурност на доказателствата).
  •  Ако лекуващият лекар счита, че употребата на диуретици има допълнителна полза, ефектите от лечението с диуретици трябва да бъдат внимателно проследявани за определен период, преди да бъдат назначени за продължително време.

 

 

Въпрос 7: При деца с БПД влияе ли лечението с кислород спрямо това без кислород върху важни и критични резултати?

  • Работната група предлага при деца с БПД подаване на допълнителен кислород с минимална целева наситеност от 90 % (условна препоръка, основана на базата на много ниска степен на сигурност на доказателствата).
  • Както се вижда, всички препоръки се базират на много ниска сигурност на доказателствата и поставят по-скоро нови въпроси, отколкото решения за лекарите, проследяващи децата, родени недоносени.

 

Американското торакално дружество също има изработено ръководство за амбулаторна респираторна терапия на кърмачета, деца и юноши с респираторни заболявания след недоносеност(Post-Prematurity Respiratory Disease)11. Те използват термина Post-Prematurity Respiratory Disease (PPRD), за да обединят всички пациенти с респираторни заболявания в резултат на недоносеност, като включват и тези без БПД. Препоръките, които извеждат американските учени, до голяма степен припокриват европейските. При кърмачета, деца и юноши с респираторни заболявания след недоносеност (PPRD), които имат повтарящи се респираторни симптоми (като кашлица или хрипове), се изписва курс с инхалаторни кортикостероиди и/или инхалаторен бързодействащ бронходилататор, при стриктно наблюдение за оценка на клинично подобрение на симптомите. Авторите също подчертават, че изведените препоръки са условни, с много ниска степен на сигурност на доказателствата.

 

Авторите и на двете ръководства са критични и изтъкват спешната необходимост от бъдещи проучвания, които да изяснят кои подгрупи пациенти ще се възползват от целеви терапии за превенция и лечение на PPRD чрез персонализиран подход. В отговор на тези нужди, през 2020 година се създаде мрежа за сътрудничество в клиничните изследвания, чрез която да се съберат данни за ефекта на недоносеността върху белите дробове при деца и възрастни в световен мащаб и да се изведат, стандартизират и публикуват ефективни клинични практики12. Важността на успешната колаборация се подчертава и от факта, че и сега приблизително 15 милиона бебета (∼11%) се раждат преждевременно всяка година (преди 37 седмица на бременността), а процентът им нараства в световен мащаб.

 

 

Послания за клиничната практиката:

  1. Респираторни симптоми, структурни белодробни увреждания и белодробни функционални дефицити са чести при преждевременно родените.
  2. Хроничното белодробно заболяване на недоносеността може да прогресира през целия живот.
  3. Курсове с инхалаторни кортикостероиди и/или инхалаторни бързодействащи бронходилататори се изписват при децата с повтарящи се респираторни симптоми (кашлица, хрипове), повтарящи се хоспитализации, непоносимост към физически упражнения или обратимост на белодробната функция само при стриктно наблюдение за оценка на клинично подобрение на симптомите.

 

 

Литература:

 

  1. https://www.npeu.ox.ac.uk/assets/downloads/mbrrace-uk/reports/perinatal-surveillance-report-2020/MBRRACE-UK_Perinatal_Mortality_Surveillance_Report_2020_Lay_Summary.pdf
  2. Kho AT, Bhattacharya S, Tantisira KG, et al. Transcriptomic analysis of human lung development. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:54–63. doi:10.1164/rccm.200907-1063OC
  3. http://www.lungfunction.org/
  4. https://thorax.bmj.com/content/70/6/574
  5. Stern DA, Morgan WJ, Wright AL, et al. Poor air way function in early infancyand lungfunction by age 22 years: a non-selective longitudinal cohortstudy. Lancet 2007;370:758–64. doi:10.1016/S0140-6736(07)61379-8
  6. Bolton CE, Bush A, Hurst JR, et al. Lung consequences in adults born prematurely. Thorax. 2015 Jun;70(6):574-80. doi: 10.1136/thoraxjnl-2014-206590. Epub 2015 Mar 30. PMID: 25825005.
  7. Hyde DM, Blozis SA, Avdalovic MV, et al. Alveoli increase in number but not size from birth to adulthood in rhesusmonkeys. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;293:L570–9. doi:10.1152/ajplung.00467.2006
  8. Boyle EM, Poulsen G, Field DJ, et al. Effects of gestational age at birth on healthoutcomesat 3 and 5 years of age: populationbased cohortstudy. BMJ 2012;344:e896. doi:10.1136/bmj.e896
  9. Shin, J.E., Jang, H., Han, J.H. et al. Association between bronchopulmonary dysplasia and early respiratory morbidity in children with respiratory distresssyndrome: a case–controlstudy using nationwide data. SciRep 12, 7578 (2022).
  10. Duijts L, vanMeel ER, Moschino L, et al. European Respiratory Societyguideline on long-term management of children with bronchopulmonary dysplasia. Eur Respir J. 2020 Jan 2;55(1):1900788. doi: 10.1183/13993003.00788-2019. PMID: 31558663.
  11. Cristea AI, Ren CL, Amin R, et al. Outpatient Respiratory Management of Infants, Children, and Adolescents with Post-Prematurity Respiratory Disease: An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Dec 15;204(12):e115-e133. doi: 10.1164/rccm.202110-2269ST. PMID: 34908518; PMCID: PMC8865713.
  12. SimpsonJ, Hallberg J. The PELICAN (Prematurity‘s Effect on the Lungs In Children and Adults Network) ERS Clinical Research Collaboration: understanding the impact of pretermbirth on lung health throughout life. ERJ 2021, 57 (4) 2004387

 

Вашият коментар